CRPC诊疗进展.ppt

CRPC的药物治疗新进展 CastrationResistantProstateCancer 1 目录 1 2 3 7 药物治疗进展 机制 定义 3 7 2 AIPC HRPC CRPC演变原因 AIPC 雄激素非依赖性前列腺癌 病人接受一线药物和手术去势治疗后 出现PSA增高 HRPC 激素抵抗型前列腺癌 病人对任何内分泌治疗都失效 CRPC 去势抵抗性前列腺癌 近几年发现 即使进入激素抵抗阶段 通过采用新的内分泌治疗药物 亦有效 以前 我们只关注降低血液循环中血清睾酮的雄性激素水平 但前列腺癌肿瘤细胞仍然能分泌雄性激素 从而促进肿瘤细胞的生长 因此 阻断这一雄性激素分泌途径 就能达到内分泌治疗的目的 3 CRPC定义 血清睾酮达去势水平 2ng ml 氟他胺抗雄撤退治疗至少4周或比卡鲁胺抗雄撤退治疗至少6周 在持续内分泌序贯治疗的情况下 PSA仍出现进展 4 CRPC 睾丸外来源的雄激素生物合成 内分泌来源 内分泌来源 自分泌 胞内分泌来源 雄激素剥夺治疗 X 前列腺肿瘤组织 雄激素的生物合成发生在睾丸 肾上腺以及前列腺肿瘤体内部 去势治疗降低前列腺组织中70 75 睾酮水平80 90 DHT水平 5 CRPC治疗策略 6 对于激素敏感性晚期前列腺癌 不管是骨转移还是内脏转移的患者 去势内分泌治疗 ADT 都是其标准治疗 但预后并不理想 2004年FDA批准多西他赛用于CRPC的化疗 取得了一定的疗效 但治疗手段单一以及多西他赛失败后缺乏有效的后续治疗手段 一直是CRPC患者治疗上面临的困难 7 Advancedprostatecancer inthe2000s 局部治疗 PSA复发 ADT 转移性去势抵抗前列腺癌 去势抵抗 M0 转移性激素敏感前列腺癌 多西他赛 唑来磷酸盐 ADT 8 1 2 3 4 5 6 7 靶向治疗 同位素治疗 免疫治疗 内分泌治疗 4 3 5 6 7 4 4 4 化学治疗 9 3 4 5 6 7 内分泌治疗新药成 主力军 6 7 4 4 4 10 醋酸阿比特龙 abiraterone 一种强效的口服的雄激素抑制剂 通过抑制雄激素合成中的关键酶 CYP17而降低血及前列腺癌组织中的睾酮水平 可以使CRPC患者体内的睾酮水平 去势水平 进一步下降至不可检测的水平 11 2010年发布的一项 期临床研究 COU AA 301 阿比特龙联合泼尼松的PSA进展时间和总生存时间分别为8 5和15 8个月 显著优于安慰剂组的6 6和11 2个月 且耐受性良好 首次揭示了二线内分泌治疗可延长CRPC患者总生存的价值 FDA快速批准了阿比特龙作为CRPC在多西他赛化疗失败后的二线治疗 12 COU AA 302研究 CRPC患者的一线治疗 治疗组与对照组PSA进展时间分别为11 1和5 6个月 无进展生存时间分别为16 5和18 3个月 P 0 001 安慰剂组中位生存时间27 2个月 阿比特龙组尚未达到 P 0 01 2012年美国FDA批准阿比特龙用于未经化疗的CRPC的一线治疗 2013年NCCN前列腺癌指南中推荐阿比特龙可用于CRPC的一线或作为多西他赛失败后的二线内分泌治疗 13 恩杂鲁胺 enzalutamide MDV3100 一种新型强效的雄激素受体阻滞剂 阻断雄激素与受体结合 抑制雄激素受体核转位及抑制雄激素受体的共刺激因子来阻断雄激素受体的信号通路 一项名为AFFIRM的 期临床试验 入组多西他赛失败的CRPC患者 结果 恩杂鲁胺组的OS 18 4个月vs13 6个月 P 0 001 PSA进展时间 8 3个月vs3 0个月 P 0 001 PSA缓解率 54 vs2 P 0 001 和ORR 29 vs4 P 0 001 显著优于安慰剂组 2012年8月美国FDA批准其用于治疗多西他赛失败的CRPC治疗 14 2014年发表在新英格兰医学杂志上的一项名为PREVAIL的 期临床试验 结果 12个月时的恩杂鲁胺治疗组的PFS的几率 65 vs14 P 0 001 估计总生存 32 4个月vs30 2个月 P 0 001 优于安慰剂组 2014年NCCN前列腺癌指南中推荐恩杂鲁胺可用于CRPC的一线或作为多西他赛失败后的二线内分泌治疗 15 3 4 5 6 7 免疫治疗首获成功 6 7 4 4 4 16 前列腺癌疫苗 SipuIeucel T 将提取的前列腺癌患者自身的抗原呈递细胞 APC 与前列腺特异抗原 前列腺酸性磷酸酶 PAP 和粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 组成的融合蛋白 PA2024 在体外共同培养 再经过浓缩提炼而成 IMPACT研究 sipuleucel T治疗组与安慰剂组中位生存期分别为25 8个月与21 7个月 生存期延长了4 1个月 P 0 017 患者的死亡危险相对下降了22 2010年4月美国FDA批准了将Sipuleucel T用于治疗CRPC 而且推荐在化疗之前应用 是第一个肿瘤治疗性疫苗 17 PROSTVAC 以痘病毒作为载体 含有前列腺癌特异性抗原的编码序列和3种共刺激因子 分别为B7 1 ICAM 1和LFA 3 能够提高机体特异性抗前列腺癌免疫反应 期临床研究的结果显示 PROSTVAC对CRPC具有高度的抗肿瘤活性 虽然对PSA的缓解率和PFS与安慰剂比较无明显差异 但生存期延长了8 5个月 25 1个月对16 6个月 P 0 0061 目前已经启动了一项国际多中心随机 期研究 以评价PROSTVAC单用或联合GM CSF治疗转移性去势抵抗前列腺癌的治疗价值 18 伊匹单抗 ipilimumab 今年公布了CTLA 4单抗伊匹单抗 ipilimumab 治疗CRPC的CA184 043研究 结果显示 与对照组相比 ipilimumab治疗组的PFS期获得延长 4 0个月对3 1个月 P 0 0001 研究的主要终点OS期在两组中分别为11 2个月与10 0个月 虽然结果有利于ipilimumab 但是并未获得显著性差异 P 0 053 HR 0 85 ipilimumab治疗未接受多西他赛化疗的转移性CRPC的 期临床研究尚在进行中 19 PD 1 PD L1抗体 仅有少量的 期临床研究 仍期待相关的进一步临床研究的结果 20 3 4 5 6 7 同位素治疗骨转移患者初见成效 6 7 4 4 4 21 放射性核素223镭 是一种半衰期为11 4天的核素 释放的 粒子可导致DNA的损伤 镭与钙离子具有类似的骨骼沉积特点 2008年的一项 期临床试验ALSYMPCA结果显示 氯化镭 223的中位生存期时间为14 9个月 而安慰剂组为11 3个月 接受氯化镭 223组的死亡风险减少30 FDA于2013年5月批准氯化镭 223治疗无内脏转移的骨转移性CRPC 是首个能延长CRPC伴骨转移OS的核素制剂 22 地诺单抗 是抑制RANKL的人源化单克隆抗体 具有高选择性 能抑制破骨细胞的形成 功能及存活 从而抑制破骨细胞介导的骨破坏 在延迟或阻止首次骨相关事件发生的时间上 比唑来膦酸显示出明显优势 首次发生骨相关事件的中位时间分别20 7个月与17 1个月 P 0 0002 NCCN指南中地诺单抗与唑来膦酸均被推荐用于CRPC伴有骨转移的治疗 23 3 4 5 6 7 靶向治疗曙光显现 6 7 4 4 4 24 卡博替尼 cabozantinib 是针对MET和VEGFR 2的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂 期临床试验的结果 显示出对CRPC高度的抗肿瘤活性 引起了广泛的关注 2012 6开展了 期临床研究 COMET 1 2014年9月初步结果公布 虽然PFS达到了统计学差异 中位PFS分别为5 5个月与2 8个月 P 0 0001 HR 0 50 但中位OS分别为11 0个月与9 8个月 P 0 212 HR 0 9 未达到统计学显著性差异 因此 卡博替尼应用于晚期前列腺癌的治疗是失败的命运 25 Tasquinimod 他喹莫德 是一种口服的免疫调节剂 具有抗血管生成和抑制肿瘤转移的作用 期结果 与安慰剂相比 PFS延长了4 3个月 7 6个月与3 3个月 P 0 0042 OS延长了3个月 34 2个月与30 2个月 期研究正在进行之中 结果拭目以待 26 3 4 5 6 7 化疗领域新进展 6 7 4 4 4 27 多西他赛2周治疗新方案 就化疗药物而言 多西他赛仍是首选 多西他赛3周方案虽OS显著获益 但老年患者毒性较重 一项 期研究对比了3周方案 75mg m2 和2周方案 50mg m2 结果表明 2周方案与3周方案 TTF时间分别为5 6个月和4 9个月 P 0 014 2周方案疗效优于3周方案 不良事件上2周方案显著低于3周方案 耐受性更好 因此推荐CRPC患者采用多西他赛2周方案 50mg m2 28 卡巴他赛 Cabazitaxel 新一代半合成的紫杉烷类药物一项三期研究 TROPIC 结果显示 卡巴他赛组对比米托蒽醌组PSA缓解率 39 2 17 8 中位PFS 2 8个月 1 4月 中位OS 15 1个月 12 7个月 卡巴他赛治疗组死亡风险降低30 对多西他赛化疗失败的CRPC有效 其疗效优于米托蒽醌 于2010年6月获得美国FDA的批准用于多西他赛后疾病进展的mCRPC患者 29 目前mCRPC治疗汇总 30 Advancedprostatecancer 2012 2013