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无菌药品生产过程中杂菌污染因素与控制 摘要：本文讨论了无菌药品生产过程中杂菌污染的因素及其解决措施，主要涉及洁净区的环境控制、人为因素对无菌药品生产的影响以及其它辅助系统的无菌控制。通过对以上问题的分析提出解决了上述问题的若干建议。 首先在环境控制方面要做好洁净区的环境清洁消毒并且要做好洁净区消毒后的环境保持工作。其次在人员方面针对不同岗位人员做好本岗位标准操作规程、药品生产质量管理规范及微生物知识的培训。使其了解自己在无菌药品生产过程中无菌控制的重要性。第三要做好除菌过滤系统以及制水、空气过滤等辅助系统的日常维护避免因系统故障而使无菌药品在生产过程中染菌。关键词：无菌；洁净区；环境控制；人员控制；引 言无菌是指完全没有活的微生物存在。无菌药品直接注入血液或肌肉中，如果被微生物或它们的代谢产物（如细菌内毒素）污染，将严重地威胁患者地健康，甚至危及生命。这就要求无菌药品生产企业能保证出厂地无菌产品绝对可靠。尤其对于抗生素类无菌注射粉末的生产来说尤为重要，由于大部分抗生素类原料药无法最终灭菌，因此原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。无菌产品的无菌保证取决于多种因素：如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。在合理的生产工艺流程前提下必须严格控制无菌生产环境，此外人员的无菌操作技术也是不可或缺的。本文以头孢类原料药生产车间为例简单分析了无菌药品生产过程中杂菌污染因素与控制措施。一、环境的影响与控制（一）洁净区消毒影响因素：1、洁净区熏蒸消毒用甲醛量不足，消毒不彻底。 2、洁净区甲醛熏蒸消毒时间不足，消毒不彻底。 3、洁净区甲醛通入时间过长，导致甲醛因通风时间长而散失，熏蒸用甲醛浓度不足。 4、甲醛消毒时地面有积水，降低甲醛对地面的消毒效果。5、控制洁净区的温、湿度影响甲醛消毒效果；洁净区内清场消毒不彻底影响消毒效果。解决措施：1、根据洁净区空间体积（包括风管体积）计算甲醛用量并验证。消毒时严格按规定量称量使用（明确甲醛的含量）（可以参考指南上用36以上浓度的甲醛溶液10毫升每立方米） 2、经验证确定熏蒸时间（原定统一8小时以上）。消毒时严格按规定时间开关空调风机。如有变频控制，可设定停机时间和开机时间进行自动控制。 3、验证甲醛的蒸发时间。消毒时严格按规定时间通甲醛，不能过长。 4、房间清洁完毕应将积水清除，保持规定的温、湿度。5、控制洁净区湿度在65以上、温度在2040摄氏度的条件下消毒效果最好，消毒前的清洁也是非常重要的基础条件，清洁彻底，减轻了消毒负荷。（二）洁净区环境控制影响因素：1、房间压差不能满足药品生产质量管理规范（GMP）要求，房间压差低于规定值或负压，造成洁净区污染。 2、房间空气洁净度不符合规定，造成洁净区空间污染，沉降菌检测不合格，尘埃粒子数超标。 3、房间不密封，易造成外界污染物进入洁净区引起污染。 4、空调风机意外停机造成洁净区污染。 5、加湿器或加热系统失控造成温度升高，防火阀易熔片断裂，风阀自动关闭，送风自动停止造成洁净区污染。 6、洁净区外排风倒灌污染，地漏没有水封时的反气，造成洁净区污染。 7、洁净区顶棚脱落物污染。 8、洁净区卫生清洁不及时或不彻底，未按规定定时用消毒剂擦拭。 9、层流罩覆盖范围不能满足要求，操作面距层流罩送风面距离远，起不到保护作用。 10、更换品种时净化时间不足，交接班时打扫洁净区卫生不彻底，净化时间少存在污染；洁净区空间对药品污染。11、洁净区地面积水易引起细菌繁殖；湿度过大，不符合要求。 12、进入无菌原料时包装清洁不彻底，传递过程不规范；地漏水封污染。 13、自净、紫外灯消毒时间不足。 14、洁净区换气次数不符合GMP要求，高效送风流速过小或过大。解决措施：1、检查送风高效过滤器是否堵塞，检测风速计算风量看是否达到原检测风量的70以上，如达不到应予以更换。检查风阀是否有位移及关闭现象，调整风阀开启度，以调整风压。 2、检测高效空气过滤器是否破损泄漏，如有应予以修补或更换。检查高效空气过滤器安装是否符合要求，如有泄漏应封堵或重新检查安装。 3、仔细检查所有洁净区房间特别是彩钢板与地面等接触点及通往一般区的管道等地方，用密封胶封堵。 4、加强设备维护保养，监控到位，及时防范。但电网停电不可预测。应有应急预案，及时采取必要措施，尽量减少损失。 5、加强设备维护保养，监控到位，及时防范，应有紧急预案，及时采取必要措施，尽量减少损失。 6、在外排风管上加止回阀及高效过滤器，防止因外排风控制不当造成房间失压引起污染；检查地漏，及时加足水，保证不往回返气减少污染。 7、在洁净区内生产操作时，禁止在顶棚上走动或震动。 8、定期清洁，按规定消毒。 9、调整层流罩或减少操作面，缩短层流保护距离。 10、要留出足够的净化时间净化；无菌药品暴露或与药品接触的容器具敞口暴露时应高于地面至少75cm并在百级净化保护下。11、及时清理禁止地面积水过夜，应保持干燥。 12、严格按规程使用，每天进行清洁消毒处理；生产期间严禁打开地漏内盖。 13、洁净区生产中每天应留出24小时的自净化时间，以确保清洁状态。 14、增加送风量，检查高效过滤器是否堵塞造成风量下降并及时更换，送风口设计量不够应予以增加；检测送风流量，如果超过0.8m/s，应减小流速，但不能低于0.35m/s。二、人为因素（一）更衣程序不符合要求影响因素：1、进入洁净区的人员有GMP所限制的疾病，带菌进入洁净区。 2、在洁净区操作时有外伤。 3、在洁净区操作时应及时或按时对手进行消毒。 4、进入洁净区更衣未按规定程序进行，常见现象：不穿无菌内衣、不更换无菌鞋、穿无菌外衣前手未消毒、穿无菌外衣后接触以更拖鞋。无菌拖鞋消毒不彻底或未消毒。无菌衣穿戴不规范等。 5、人员进出洁净区频繁。 6、人员进出洁净区时，缓冲间门对开。解决措施：1、定期体检，禁止带病进入洁净区。 2、有外伤者禁止进入洁净区，在工作中引起外伤时应及时退出洁净区。 3、严格执行有关规程，可对操作人员的手进行抽查菌检。 4、严格按规定执行，加强监督检查。 5、洁净区操作人员尽量避免频繁出入。 6、严格控制，有条件的情况下尽量加装自锁装置。（二）无菌衣污染影响因素：1、无菌衣多次脱穿使用多次。 2、无菌衣、无菌洁净抹布灭菌效果差或未达到灭菌效果。 3、口罩破损或戴口罩不严密，有液体飞溅出污染。 4、无菌衣破损起不到隔离保护作用。 5、无菌衣灭菌后存放时间过长或受到污染，无菌衣使用时上下身脱离造成污染。 6、无菌衣蒸汽灭菌时，灭菌蒸汽带水严重，未达到饱和状态，无菌衣灭菌后湿包，未达到灭菌效果；无菌衣传递过程不符合要求或传递的消毒程序不符合要求。解决措施：1、严格按照无菌衣管理使用，最好只用一次。 2、定期对灭菌柜进行验证，对灭菌后的无菌衣进行菌检抽查。 3、及时更换口罩，加强监督检查。 4、及时更换或缝补。 5、灭菌后的无菌衣应在48小时内使用，存放在专用容器内，使用状态标志，避免混放。存放超过48小时时，应重新灭菌使用；加强无菌衣的使用管理及时检查。 6、采取汽水分离措施，保证进入灭菌柜的蒸汽为饱和蒸汽，并适当延长真空干燥时间；无菌衣应使用较密闭的容器或包装按照物料传递的程序清洁消毒后进入洁净区。（三）人员操作影响因素：1、直接用手接触药品或直接接触药品的包材裸手操作，混粉时手握无菌铝桶倒粉或装粉。 2、无菌手套不清洁或未消毒灭菌；无菌手套易出汗造成污染。 3、在药品暴露时人员在药品的上风侧。 4、物品传递进入洁净区未按规定消毒灭菌。 5、传递窗使用时窗门对开。 6、洁净区操作人员多，操作移动幅度过大，动作不规范；不按照岗位标准操作规程来操作；个人卫生问题。解决措施: 1、直接接触药品时应戴无菌手套，无菌手套也要及时按照规定时间消毒。 2、进厂后质检处应检查无菌，合格后使用，车间在使用前应该取样做菌检，无菌手套内可衬用无菌衣布料做的衬套，解决不透气易出汗的问题。 3、操作时应避开上风侧，在下风侧操作，应该让每个操作人员了解明白洁净区的气流方向及注意事项。 4、应根据物品特性采用适当的方式进行消毒灭菌。 5、传递窗应具备连锁功能，使用时严格按规定使用。 6、严格限制工作人员数量，规范操作动作，减少人员移动保持个人卫生，对违反工艺卫生管理标准的员工可以给予处罚。（四）检修污染影响因素：1、设备检修污染。 2、检修人员进出洁净区及操作不规范。 3、洁净区检修用工具、配件的消毒处理不彻底。解决措施：1、应尽量在停产或停止生产的间隙进行检修，检修完毕做好清洁，并由操作人员进行消毒灭菌处理。 2、应加强维修人员的洁净区操作知识培训及无菌知识培训。 3、应根据工具零件的材质选择合适的灭菌方式进行消毒灭菌。（五）取样或称样污染影响因素：1、成品取样时手未消毒处理。 2、取样或称样时手接触胶塞等内包材等内包材接触药品的内包材内面污染，取样时没有在百级保护下进行3取样用品在存放中或使用中污染解决措施：1、取样前应对手消毒或戴无菌手套 2、应用专用镊子取胶塞禁止用手直接接触胶塞内面。改进设施保证药品取样在百级保护下进行3应存放在专用的洁净容器内。（六）消毒剂使用影响因素：1、配制消毒剂用水污染。 2、消毒剂未在无菌室内过滤除菌。 3、消毒剂配制后使用时间长造成污染。 4、长期使用一种消毒剂而引起细菌耐药性，降低消毒效果。解决措施：1、使用注射用水配制。 2、消毒剂中可能存有能够生存的微生物，必须通过0.22微米的过滤器在洁净区内除菌过滤消除污染。 3、配制后的消毒剂应在48小时内使用，超出时间的应及时更换。 4、定期轮换使用各种消毒剂，防止细菌产生耐药性。三、设备污染影响因素：1、设备罩壳不密闭；洁净区离心机排水管道没水封返气。 2、设备漏油。 3、不易移动或固定设备的底部清洁不到位；设备清洁后应作菌落检查4、洁净区内设备降温或加热水泄漏；管路消毒不彻底或有死角。解决措施：1、检查密闭。 2、检查处理。 3、定期进行处理清洁。4、每次使用时检查，如出现泄漏应立即维修并对所污染区域进行消毒处理，管路消毒时杜绝死角的存在。四、包材污染影响因素：1、接触药品的内包装容器清洁灭菌效果差。 2、灭菌温度失控。 3、灭菌柜排风或排湿系统排风回灌。 4、已灭菌的包材存放中污染或时间过长或不再百级保护下存放。解决措施：1、定期对灭菌柜进行验证，其温度的均一性、热风的洁净度、温度探头的准确度、灭菌时包材的装填等条件都是影响灭菌的因素之一。 2、对温度控制系统进行定期校验。 3、严格按照操作规程操作，最后将灭菌柜内的鼓风和排风设置成连锁，防止误操作。 4、已灭菌的包材应在百级保护下存放，使用时避免暴露在百级保护以外。禁止用手直接接触包材的接触药品面，要在存储有效期内使用。五、除菌过滤系统影响因素：1、除菌过滤滤芯装配不当漏料。 2、滤芯密封圈破损或缺失漏料。 3、滤芯经多次使用消毒后变形造成折叠滤芯两端密封面开裂漏料，除菌过滤器不耐溶媒。 4、滤芯插口经多次使用和消毒后收缩，与滤器插口接触不严密。 5、过滤器及滤芯未消毒或消毒效果差。 6、过滤器消毒时排污阀及排气阀未适当打开而存在死角。 7、过滤器达不到除菌效果。 8、222型滤芯装配中压盘未压紧或压的太紧。 9、过滤器使用完毕未及时清理，造成过滤器内积存的细菌大量繁殖，给后续清洁增加难度。 10、滤芯在使用中未作气泡点测试检查或试验后不符合要求。 11、滤芯材质选用不当，影响除菌效果。 12、过滤器在使用时超压运行或过滤压力波动大。 13、过滤器后的管道及无菌液储罐在消毒后无保护引起污染。 14、过滤器滤芯对蒸汽灭菌的耐受性。解决措施：1、安装时检查并重新装配。 2、安装前检查更换。 3、通过气泡点测试检查。 4、安装前检查，通过气泡点测试检查。 5、按工艺要求消毒处理，消毒时及时排净冷凝水，消毒后过滤器内不得有冷凝水存留。 6、消毒时适当打开排污阀及时排除过滤器内的冷凝水以避免影响消毒效果，适当打开排气阀排气以便消毒彻底，避免存在消毒死角。 7、过滤器存水不易排净，造成细菌在存水中大量繁殖。过多的过滤器只会增加清洁消毒的难度，过滤器数量满足工艺要求即可。 8、未压紧易泄漏，压的太紧易引起滤芯变形而泄漏。应装配适当。 9、使用完毕应立即反冲清洁处理，再按清洁规程清洁消毒处理。 10、每根滤芯再初次使用时要先作气泡点测试并记录原始气泡点压力，作为今后测试的判断依据。每次使用前后均须作气泡点测试，以观察气泡点压力变化，使用前测试如出现压力下降明显，应立即更换滤芯，使用后测试气泡点压力下降明显则更换滤芯后将滤液重新过滤。 11、气体终端过滤宜选用疏水型聚四氟乙烯滤芯。 12、当过滤压力超过额定压力时已对滤芯造成伤害影响除菌，压力波动大易使滤芯受到冲击造成伤害。过滤除菌时应保证过滤器前端压力并符合工艺要求压力。 13、过滤器后管道及储罐设置在洁净区内，如在洁净区外应对灭菌后的管道，过滤器及储罐等进行压缩空气或氮气保压以防止外界污染。 14、对于终端过滤器应选用能够耐受蒸汽高温的滤芯，否则高温引起过滤器滤芯变形，其支撑骨架及密封胶圈在高温下变软，影响除菌效果。未防止蒸汽灭菌时升温速度慢而使灭菌时间延长，可在过滤器前后分别通入蒸汽进行灭菌以缩短升温时间，减少对滤芯的破坏。但应注意过滤器前的蒸汽压力应大于过滤器后的压力，防止反压差对过滤器造成伤害。六、设备灭菌及灭菌设备影响因素：1、设备灭菌时有死角。 2、设备灭菌时蒸汽冷凝水不能及时排放。 3、设备灭菌时夹套内存在的冷热介质未放出。 4、灭菌后的设备受到污染。 5、设备灭菌方式不适当达不到灭菌效果。 6、无菌设备的排空管回气污染。 7、设备的灭菌周期不符合要求，更换品种时灭菌柜温度不均匀。解决措施：1、设备灭菌时应打开所有连接管道和排气口阀门并保留一定开度以达到灭菌完全。 2、由于冷凝水的存在使灭菌温度达不到，降低灭菌效果。在灭菌使应及时将冷凝水排出不得存留。 3、当夹套中存有冷热介质时可吸收大量热量，导致设备内部灭菌温度升不上去而达不到灭菌效果，如灭菌时只观察灭菌蒸汽压力而忽视灭菌温度会造成灭菌不彻底。 4、灭菌后的设备应有避免污染的措施，灭菌后的设备在开盖时应有百级保护或充气正压保护。 5、容器类设备应尽量采用蒸汽灭菌，能够拆卸的设备部件及容器具宜采用干热灭菌，不能采用干热灭菌的，可采用消毒剂浸泡或其它合适的消毒灭菌方式。 6、无菌设备排空管应安装疏水性空气除菌过滤器，以防止回气污染。 7、直接接触无菌药品的设备应每批清洁灭菌一次，灭菌后的设备应在3天内使用，否则应重新清洁灭菌使用。七、真空干燥污染影响因素：1、真空干燥器清洁灭菌不彻底。 2、真空系统故障突然停机或其它原因的真空突然下降易引起空气回灌污染干燥的物料。 3、干燥器放空污染。 4、干燥器漏真空污染。 5、干燥器易漏点不在洁净区内，一旦发生泄漏抽入外界空气极易引起污染。 6、放料球阀灭菌不彻底存在死角。解决措施：1、应尽量采用蒸汽灭菌方式也可采用消毒剂擦拭或淋洗及气体熏蒸等方式，但须验证。 2、应在真空管道上加装合适的止回装置或除菌过滤装置加以保护。 3、放空管的清洁消毒应有适当有效的方法，放空空气过滤器的完整性监测非常重要，应在每次使用前后进行气泡点测试。 4、使用前应作气密性检查，确认无漏气后方可投入使用。 5、尽量将易漏点安装设置在洁净区内。 6、灭菌