神经干细胞治疗帕金森病的.ppt

神经干细胞治疗帕金森病的研究与前景 指导老师 吴岩讨论成员 吕翠兰伏红霞刘新凤游荷花 帕金森病 Parkinson sdisease PD 是一种缓慢发生的选择性中脑黑质多巴胺 dopamine DA 能神经元丧失和纹状体DA含量明显减少的老年神经系统退行性疾病 1 临床表现为静止性震颤 肌僵直 动作减少及平衡障碍等一系列神经系统症状 1817年 英国医生JamesParkinson报告了第1例PD 如今 PD已成为危害中 老年人健康的位居第二的神经变性病 neu2rodegenerativedisease ND 2 3 尽管PD也可见于30岁左右的年轻人 但多发于成年特别是老年人 其中40岁以上的成年人患病率大约为0 1 0 2 而65岁以上的老人更高 其患病率达1 2 4 随着人口老龄化 PD的发病率必将进一步上升 PD的治疗主要有药物治疗 外科治疗 细胞移植 基因治疗等 传统的药物治疗包括多巴胺替代治疗 抗胆碱能制剂 单胺氧化酶抑制剂 金刚烷胺及多巴胺受体激动剂等 这些药物只能暂时减轻或缓解症状 而不能阻止PD的进程 长期应用疗效下降 还会出现开 关现象 剂末现象及运动障碍等 5 外科治疗以苍白球和丘脑的毁损为主要方法 由于手术创伤大 使用局限 并非为一种理想的治疗手段 另外 深部电刺激治疗帕金森病有较好的疗效 尤其是对丘脑底核的刺激要优于对苍白球的刺激 但是其 2 6 远期效果不确切 且费用昂贵 由于帕金森病主要是由黑质多巴胺神经元变性导致纹状体内多巴胺水平下降所致 因此在黑质 纹状体系统内移植能够分泌多巴胺的细胞 恢复多巴胺的神经环路 即成为一种针对病因的理想治疗方法 帕金森病的治疗现状 2 NSCs具有两个显著的生物特性 一是具有高度的自我更新能力 能够重复进行有丝分裂 产生大量子代细胞 二是在一定条件下可以分化成神经细胞和神经胶质细胞 包括星形胶质细胞和少质胶质细胞 有人认为 7 其增殖方式有两种 对称分裂 symmetriccelldivision 形成两个相同的子干细胞 非对称分裂 asymmetricccelldivision 即干细胞分裂后的两个子细胞一个为干细胞 而另一个为祖细胞 祖细胞在外界刺激因子的作用下可以向多个细胞系的终末期分化 神经干细胞的另一个特点是当移植入中枢神经系统后不具有免疫排斥反应 脑和脊髓由于血脑屏障的存在使之成为免疫系统中较为特殊的器官 神经干细胞的生物学特性 3 来源于神经组织 目前从哺乳动物胚胎期大部分脑区 成年期的脑室下区 海马回的颗粒下层 脊髓等部位均成功分离出神经干细胞来源于胚胎干细胞 embryonicstemcells ESCs 胚胎生殖细胞 embryonicgermcells EGCs 等细胞的定向诱导分化而来 8 但因伦理道德 潜在的致瘤性 组织相容性等问题使其应用受到一的限制 来源于血液系统的骨髓间质干细胞 bonemarrowmesenchymalstemcells MSCs 9 成年多能祖细胞 multipotentadultprogenitorcells MAPCs 10 及脐血细胞 umbilicalcordblood 11 来源于永生化细胞系C17 2细胞系 12 MHP36细胞系 13 NT2细胞系 14 一些干细胞系因来源于肿瘤组织或转导了原癌基因 其治疗疾病的安全性值得怀疑 体核细胞转移技术获得神经干细胞 15 将体细胞核植入去核的卵母细胞浆中 再程序化后形成治疗性克隆 让其发育到一定阶段后在相应部位获得神经干细胞 可重建组织相容性 神经干细胞的来源 4 直接移植自首例人胎脑NSCs移植治疗帕金森症 Parkinsonpsdisease PD 在瑞典获得成功以来 全球已有约360例患者在17个中心接受了该类手术 回访显示 用胎脑移植治疗PD确有一定效果 17 但每名患者至少需5 10个流产胚胎 从而面临来源有限和道德法律限制等多方面问题 采用神经元替代治疗帕金森氏病病人来自于干细胞的实验室生长细胞可能是作为移植物质的最好的潜在的选择资源 这种试验室生长细胞要在生长因子和细胞培养环境合适的条件下 使未分化细胞在培养盘中变成为多巴胺神经元 然后移植他们进入受体脑组织内完成生长和分化 另一种是移植半分化的细胞进入受损脑组织并且依靠脑内的环境信号去引导他们变成所需类型的移植细胞 研究确定 原始的人类胚胎细胞和鼠胚胎干细胞能够变成全功能的多巴胺干细胞 但他们仍然不知道 神经干细胞研究在PD中的应用现状 5 是否成人神经干细胞有着同样的潜能 有研究者报道 经过鼠多潜能胚胎干细胞培养移植进入的神经元具有所有的多巴胺神经元的特征 所生成的多巴胺前体能够抑制帕金森病鼠模型的症状 启动脑部自己的干细胞作为一种修复的方法帕金森病的研究者们也在寻找内源途径来激发已经存在于病人脑内的修复方法来修复那些其他方法所不能修复的损害 他们使用胚胎或成人的干细胞资源去诱发身体自身的修复机能 此外 研究者们还试图发现有效的药物治疗来帮助病人身的干细胞和修复工作更加有效 干细胞在成年灵长类脑中出现在两个区域 一个在脑室下区域 另一个是海马的齿状回 当脑损伤时 这两个区域的干细胞增殖并向着受损区域移动 研究表明 转移生长因子 TGF 注射进入事先经过制作帕金森病动物模型毒物注射的鼠脑内 该鼠可能不会出现帕金森病的症状 神经干细胞研究在PD中的应用现状 5 神经干细胞移植后神经是否存在有免疫反应 神经干细胞移植是否有产生肿瘤的可能 神经干细胞脑内移植的最佳时机是什么 虽然神经干细胞在取得一定进展 但大多是在动物实验上 应用于临床还需一段时间 目前 神经干细胞的增殖 分化及定向 远距离迁移的调控机制还不清楚移植用细胞类型是选择神经干细胞还是定向诱导后的成熟细胞或介于两者之间的祖细胞 还没有系统的比较研究 神经干细胞的建系及神经干细胞作为转基因载体治疗神经系统疾病的疗效和安全性等问题均有待解决 但用干细胞治疗疾病已不再只是设想 科学家认为 干细胞及其衍生物组织器官的临床应用 是人类在21世纪的最大科技成果之一 神经干细胞的发现对人类健康的意义是积极的 对中枢神经系统的损伤及病变部位实行干细胞替代或转基因治疗是新发展起来并极有前景的神经病学治疗策略 随着对神经干细胞特性 分化 移植等方面研究的日益深入 神经干细胞在神经疾病治疗方面将有广阔的前景 必将产生一种全新的治疗技术 是对传统医疗手段和医疗观念的一场革命 相信通过研究的深入 神经干细胞在治疗神经系统疾病方面将发挥巨大的作用 展望 7 参考文献 2 BealMF ExperimentalmodelofParkinson sdisease J NatureRevNeurosci 2001 2 325 334 3 SiderowfA SternM UpdateonParkinsondisease J AnnInterMed 2003 138 8 651 658 BjrklundA LindvallO Parkinsondiseasegenetherapymovestowardtheclinic J NatureMed 2000 6 1207 1208 5 GaoJ ZhangHJ ThecharacteristicsofAnti Parkinsondrugs J ChinJClinRehabil 2002 6 14 212 6 Bronte StewartH Parkinson sdisease Surgicaloptions J CurrTreatOptionsNeurol 2003 5 2 131 147 7 DietrichJ NobleM MayerPM etal CharacterizationofA2B5 glialprecursorcells J Glia 2002 40 1 65270 8 王正国 关于干细胞研究的思考 J 中国临床康复 2003 7 2 177 9 周政 阴金波 宋业纯 TH基因修饰的神经干细胞脑内移植对帕金森病模型动物的旋转行为及神经生化的影响 J 中国临床康复 2004 8 25 5399 5401 10 KalyaniAJ PiperD MujtabaT etal Spinalcordneuronalprecur2sorsgeneratemultipleneuronalphenotypesinculture J JNeurosci 1998 18 7856 7868 11 QianX ShenQ GoderieSK etal TimingofCNSgeneration Aprogrammedsequenceofneuronandglialcellproductionfromisolat2edmurinecorticalstemcells J Neuron 2001 30 65 78 12 李凌松 路艳艳 神经干细胞以及帕金森病的细胞治疗 J 北京大学学报 医学版 2002 34 5 499 505 13 徐浩文 朱蔚文 叶钦勇 等 过表达Nurrl基因的骨髓间充质干细胞的诱导及移植治疗帕金森病的研究 J 中国临床解剖学杂志 2005 23 3 259 263 14 WeiDL ConneelyOM ZouLL etal SelectiveagenesisofmesencephalicdopaminergicneuronsinNurrl deficientmice J ExperimentalNeurology 1999 159 451 458 15 ZaoDL PotterED LiptonJW etal Differentiationofmesencephalicprogenitorcellsintodopaminergicneuronsbycy2tokines J ExpermentalNeurology 1998 149 411 423 16 KimJH AuerbacchJM Rodriguez GomezJA etal Dopamineneuronderivedfromembryonicstemcellsfunctioninananimalmod2elofParkinson sdisease J Nature 2002 418 50 56 17 LuLL ChunlLZ YuJL etal TherapeuticbenefitofTH engi2neeredmesenchym