肿瘤化疗药物概述4.pptx

癌症化疗药物概述 南京紫霄科技有限公司2012 10 10 癌症化疗药物概述 1 化疗抗癌作用机制2 化疗药物分类3 化疗药物使用原则4 肿瘤的耐药5 药物不良反应及防范6 化疗相关基因检测 化疗抗癌作用机制 化疗药物治疗癌症的目的在于阻止癌细胞的增殖 侵润 转移 直至最终杀灭癌组织 绝大部分化疗药物对正常细胞也有毒性 尤其是对代谢旺盛的细胞 如骨髓细胞 黏膜细胞 所以 选择有效药物 就是选择明显抑制或控制肿瘤细胞的生长 而对宿主毒性最小的药物 目前的靶向药物 其形式是小分子抑制剂或特异性抗体 目标是癌细胞内或其微环境的特定靶点 对癌细胞的生长 侵润 转移有着重要作用 进行更有效的特异性选择性控制肿瘤生长 是未来系统性抗癌药物的主流 化疗抗癌作用机制 药物作用的几个重点方向 1 生物大分子的合成与功能 2 胞质结构和信号转导 3 细胞膜和相关膜表面受体的合成 表达和功能 4 癌细胞的生长环境 化疗抗癌作用机制 目前大部分化疗药物和分子靶向药物的主要作用 是影响大分子 DNA RNA 蛋白质 合成及功能 理想模型是 1 每次化疗杀灭的癌细胞数量大于再增殖的数量 2 假设所有肿瘤细胞对药物敏感性相同 药物进入肿瘤的难易程度和细胞敏感性不受部位和局部因素的影响 如血供和纤维化影响 3 化疗过程中敏感度不变 其实这三个假设都不成立 所以 很多病例化疗初期敏感 后期效果下降 化疗抗癌作用机制 肿瘤细胞在对数生长期时 化疗效果最佳 尤其是抗代谢药物 在肿瘤细胞数量增加后 对正常调控因子完全或部分丧失反应 对药物抗拒也会增加 体积较大时 血供和氧合能力下降 从而导致敏感度下降 如果在手术或放疗 减少肿瘤负荷以后 残留肿瘤细胞更多处于对数期 化疗敏感度会上升 这一点在乳腺癌 大肠癌 肾母细胞瘤 卵巢癌 非小细胞肺癌 头颈部肿瘤和骨肉瘤上 可以得到验证 细胞生长周期 细胞周期 cellcycle 是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程 分为间期与分裂期两个阶段 间期又分为三期 即DNA合成前期 G1期 DNA合成期 S期 与DNA合成后期 G2期 G1期 S期 G2期 M期分裂间期是物质准备和积累阶段 完成染色质中的DNA复制和相关蛋白质的合成 G0期 暂时离开细胞周期 停止细胞分裂 去执行一定生物学功能的细胞所处的时期 分裂期则是细胞增殖的实施过程 而分裂期通常分作分裂前期 Prophase 前中期 Prometaphase 中期 Metaphase 后期 Anaphase 和末期 Telophase 5个阶段 在此期间进行细胞物质的平均分配并形成两个新的细胞 化疗抗癌作用机制 细胞周期时相和细胞周期特异性 1 对于细胞周期特定时相作用最强的称为时相特异性药物 如G1期的门冬酰胺酶 氢化可的松 G1 S期 抗代谢药Cladribine 默克克拉屈滨 S期的抗代谢类药物阿糖胞苷 氟尿嘧啶 吉西他滨 嘧啶衍生物 甲氨蝶呤 叶酸类似物 硫鸟嘌呤 氟达拉滨 嘌呤类似物 拓扑替康 拓扑异构酶抑制剂 羟基脲 替代尿素 G2期的博来霉素 依托泊苷 拓扑异构酶II抑制剂 紫杉醇 微管聚合稳定剂 M期的长春碱 长春新碱 长春地辛 长春瑞滨 有丝分裂抑制剂 Ixabepilone 施贵宝伊沙匹隆 与微管蛋白 tubulin结合的有丝分裂抑制剂 化疗抗癌作用机制 时相特异性药物的适应证 1 单次杀灭细胞能力有限 增加剂量不能杀灭更多的细胞 2 延长给药时间或多次重复给药可以增加细胞生灭效应 维持血液中甚至细胞中的药物浓度 3 设法募集更多敏感时相细胞 提高杀灭效果 化疗抗癌作用机制 细胞周期特异性药物 只要细胞处于活化周期 药物就能够起作用 如烷化剂 苯丙酸氮芥 环磷酸铵 美法仑 白消安 磺酸盐类烷化剂 达卡巴嗪 顺铂 卡铂 金属盐 放线菌素D 柔红霉素 多柔比星 伊达比星 去甲氧基柔红霉素 其效价强度说柔红霉素的8倍 阿霉素的4倍 细胞周期非特异性药物 氮芥类 卡莫司汀 洛莫司汀 亚硝基脲类 化疗药物分类 按照药物结构和来源分类 1 烷化剂 化学结构中含有活泼的烷化基团 与生物大分子的不饱和基团发生烷化反应 杀死肿瘤细胞 如环磷酸胺 亚硝脲类 2 抗代谢药 化学结构与代谢物类似 竞争性抑制细胞增殖 如氟尿嘧啶 阿糖胞苷 甲氨蝶呤 巰嘌呤 3 抗肿瘤抗生素 如放线菌素D 蒽环类 博来霉素 丝裂霉素和柔红霉素等 4 植物碱类 如长春碱 三尖杉植物碱 紫杉醇 鬼臼毒素 抑制有丝分裂 5 激素类 影响体内激素水平 抑制肿瘤增殖 如甲羟孕酮 他莫昔芬 6 杂类 铂类 化疗药物使用原则 1 选择单药最适用给药方案 发挥最大疗效 如阿糖胞苷一般是每次2g 连用三天 2 序贯疗法 根据细胞增殖动力学规律 对于生长比例较低的肿瘤 先用周期非特异性药物 大量杀灭癌细胞 待G0期细胞进入增殖周期后 再用周期特异性药物 3 联合用药 考虑到药物作用的靶部位和不同肿瘤细胞的动力学特征 选择作用于不同时期 机制不同 毒性尽可能不重复的药物 对不同靶部位同时作用 以起到增效的效果 同时防止耐药克隆的形成 化疗药物使用原则 联合化疗原则 1 尽量选择选择者毒性在性质上和时间上不同的药物 防止毒性的叠加 如需合用 需要评估预料中和预料外的毒性 如联合使用甲曲妥珠单抗 赫塞汀 和多柔比星会增加心脏毒性 2 对于已有的双药方案 加用其他药物时需要格外慎重 因为有可能出现不能耐受的毒性反应 导致严重并发症 有可能由于剂量的调整 导致抗癌效果下降 肿瘤的耐药 1 肿瘤的耐药是指对某一特定药物 某一特定肿瘤和某一特定宿主所表现出的综合特征 该药物无法有效控制肿瘤 2 肿瘤对药物产生耐药是肿瘤和药物的相互选择过程 3 这些现象是肿瘤细胞在进化过程中 复杂的遗传学特征和癌细胞改变的结果 其耐药有自然发生的 也有获得性的 4 化疗耐药包括三种基本类型 细胞动力学原因 生化原因 药理学原因 肿瘤的耐药 克服细胞动力学导致耐药的方法有 通过手术或化疗 减轻肿瘤负荷 采用作用于G0细胞的联合化疗 合理安排给药时间 加强时相性细胞的杀灭 生化因素导致耐药 包括肿瘤组织不能转化药物为活性物质 肿瘤的微环境存在一些规避药物的底物 导致药物摄入减少 细胞内靶水平和结构改变 DNA损伤修复等 这些都是与若干基因的表达水平相关 也就是我们做个体化化疗方案的理论基础 多药耐药 是指肿瘤不仅对相同类型的药物耐药 还对其他种类的药物交叉耐药 通常是由于药物外排增加导致 常常反映为一些转运蛋白过度表达 在不同的肿瘤中 有着不同的蛋白和表达水平 辅助以钙通道阻滞剂 环孢素类 抗心律失常药物 有些已经获得好的疗效 肿瘤的耐药 药理学原因导致的耐药包括以下两种 药物吸收不良或不稳定 排泄 分解增加以及药物的相互作用 导致血药浓度偏低 从而导致肿瘤耐药 这其实是个体遗传背景和生理状况所致药物利用度差异 需要根据患者遗传差异进行调整 这些通过检测个体的药理学差异而定 还有一类是由于 药物不能运送到肿瘤细胞 如中枢神经系统 其药物需要具有脂溶性和低分子量的特征 需要选择合适的剂型和药物 药物不良反应及防范 1 药物外渗 许多药物对组织产生化学刺激 引起化学性炎症 如红肿 形成水疱 静脉炎 甚至坏死 溃疡 发疱剂为氮芥 放线菌素D 丝裂霉素 蒽环类 长春碱类 刺激剂常见是卡莫司汀 依托泊苷 替尼泊苷 达卡巴嗪等 2 预防及处理 静脉注射尽量选择近心侧静脉穿刺 避免手背及关节附近 或深静脉插管 如果出现外渗 停止输注 皮下注射生理盐水稀释 或以解毒剂注射 药物不良反应及防范 1 胃肠反应 常表现为恶心 呕吐 腹泻 便秘及黏膜炎 2 呕吐 顺铂 达卡巴嗪 放线菌素D 环磷酰胺 卡铂 多柔比星 阿糖胞苷等可能引起较严重呕吐 可以用5 HT受体拮抗剂昂丹司琼类药物 加以地塞米松 或甲氧氯普胺 胃复安 加地塞米松 此类药物对乳腺癌病人禁忌 3 腹泻与便秘 抗代谢药伊立替康 氟尿嘧啶 阿糖胞苷 放线菌素D 甲氨蝶呤等常引起腹泻 脱水 长春碱类常见便秘 严重者可以导致麻痹性肠梗阻 使用颠茄类 复方樟脑酊对症治疗 4 黏膜炎 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 放线菌素D等可能导致口腔炎 舌炎 食管炎 黏膜及胃肠道溃疡 适当掌握剂量与时间 可使用利多卡因15ml进食前含漱 加服维生素 药物不良反应及防范 1 骨髓抑制 化疗最常见的重要限制性毒副反应 最先表现为白细胞下降 粒细胞生存期最短为6 8h 血小板下降出现较晚 红细胞下降一般不明显 2 氨芥类 鬼臼毒素类 蒽环类 甲氨蝶呤 阿糖胞苷 亚硝脲类 卡铂等骨髓抑制较重 长春新碱 博来霉素 门冬酰胺酶 顺铂较轻 大多数病人骨髓抑制出现快 恢复也快 白细胞最低值出现在1 2W以后 约2 3W恢复 亚硝脲类 丝裂霉素 丙卡巴肼 白消安抑制慢 恢复也慢 3 通常白细胞 3 5x109 血小板 80 0 x109 不宜使用此类药物 避免出现骨髓功能障碍 并需要加强抗感染和防止出血 药物不良反应及防范 1 肝脏毒性 抗癌药物及其代谢物 可引起肝细胞损伤 变性甚至坏死 胆汁淤积等 多见于已有活动性肝炎者 表现为一过性血清谷丙转氨酶升高 谷草转氨酶升高 或血清胆红素升高 2 大剂量甲氨蝶呤 门冬酰胺酶 阿糖胞苷 环磷酰胺 多柔比星 依托泊苷等 易引起肝损伤 长期服用甲氨蝶呤 可引起肝纤维化 肝硬化 大剂量放疗 化疗 可能引起肝静脉闭塞 3 全面了解患者肝病史 评估肝功能 正确选择药物及剂量 结合保肝药物如葡萄糖 维生素 联苯双酯等 药物不良反应及防范 1 心脏毒性 主要急性表现为窦性心动过速 心律失常 传导阻滞 ST段下降 T波低平 停药以后一般可逆 迟发的心脏毒性 用药后9 280D 中位数34 63D 表现为充血性心力衰竭 心肌纤维溶解 多柔比星的累计总剂量与心力衰竭有关 2 蒽环类如多柔比星 柔红霉素 表柔比星 大剂量环磷酰胺都有心脏毒性 3 全面评估患者心脏功能 加强心电图 尽早发现心脏损伤 正确掌握控制用药总累积量 及时进行抗心律失常治疗 药物不良反应及防范 1 肺毒性 常呈隐匿 缓慢发展 可有咳嗽 呼吸短促 小水泡音 晚期可出现不可逆肺纤维化 2 博来霉素 甲氨蝶呤可能发生急性肺毒性反应 发热 咳嗽 呼吸困难 肺弥漫性侵润 博来霉素肺毒性与总剂量有关 总量不能超过300mg 甲氨蝶呤与用药频率有关 建议间歇用药 环磷酰胺 丝裂霉素也会导致肺毒性 3 注意控制总剂量 密切观察呼吸道症状 使用泼尼松等皮质激素治疗 药物不良反应及防范 1 肾及膀胱毒性 轻度损伤临床上表现为无症状血清肌酐升高 或轻度蛋白尿 镜下血尿 严重者出现尿少 无尿 肾衰竭 尿毒症 2 顺铂的主要限制性毒性是肾毒性 主要损伤肾小管 甲氨蝶呤在酸性环境下 沉淀于肾小管 引起肾功能障碍 异环磷酸胺代谢产生4 羟基代谢物 主要是丙烯醛 损伤尿路上皮 尤其是膀胱黏膜上皮 3 全面评估肾功能 顺铂单次剂量超过40mg m2及大剂量甲氨蝶呤 需要充分水化 加以甘露醇及呋塞米利尿 使用环磷酰胺类 碱化尿道 加以泌尿道保护剂 注意药物间相互作用 头孢类 水杨酸类 磺胺类会降低肾脏排泄 而加强肾毒性 药物