退修稿-β-内酰胺类抗菌药物皮肤过敏实验探讨.doc

-内酰胺类抗菌药物皮肤过敏试验探讨胡文俊，汪德芳（云南省曲靖市马龙县人民医院，云南.马龙 655100）摘要 目的：提示临床依据法定标准确定-内酰胺类抗菌药物皮试的品种范围和方法才是科学合理的依法执业行为。方法：根据近年国内有关文献报道、药学资料记载及多年的用药经验，对-内酰胺类抗菌药物的皮试问题进行探讨。结果：迄今为止，没有确凿证据表明使用除青霉素类以外的其它-内酰胺类抗菌药物一定要做皮试，其皮试的结果是否如青霉素皮试结果那样具有合理选择药物的指导意义，也有待进一步研究。结论：盲目扩大-内酰胺类抗菌药物皮试的品种范围并不会给患者用药带来安全，反而给临床增添麻烦，让患者承担不必要的费用和痛苦。关键词 -内酰胺类抗菌药物；皮试；探讨-Lactam Antibiotics of the Skin Allergy Test HU Wenjun, WANG Defang (Malong County,Yunnan Province, Peopls Hospital of Qujing City, Yunnan. Malong 655100, China)ABSTRACT OBJECTIVE：To determine the legal standard clinical evidence suggest -lactam antibiotics scope and variety of skin test method is scientific and rational practice of law. METHODS：According to recent reports of domestic related literature, pharmacy records and years of drug information experience, to -lactam antibiotics skin test issues were discus-sed. RESULTS：To date, no conclusive evidence that the use of other than the addition of penicil- lin -lactam antibiotics skin test must be done, the skin test results, such as penicillin skin test is a reasonable choice as guidance for drugs, but also needs further study. CONCLUSION：The blind expansion of -lactam antibiotics skin test does not give patients the range of varieties to bring drug safety, but add to the clinical problems, to enable patients to bear the unnecessary costs and suffering.KEY WORDS -lactam antibiotics; Skin test; Discussion药物皮试的目的是为了克服其潜在的过敏反应可能给机体造成的损害而采取的一种主动防范措施，特别是青霉素皮试给合理选择药物提供了科学有效的依据。近年来，随着-内酰胺类抗菌药物的发展和大量使用，很多医院为了用药的安全性，规定使用所有-内酰胺类抗菌药物之前都要皮试。这种盲目扩大-内酰胺类抗菌药物皮试品种范围的做法是否合理？头孢类抗菌药物的皮试结果是否如青霉素皮试结果那样具有合理选择药物的指导意义？确定-内酰胺类抗菌药物皮试的法定依据是什么？本文就以上问题进行分析和讨论。1 -内酰胺类抗菌药物简介 -内酰胺类抗菌药物是指分子中含有四个原子组成的-内酰胺环的抗菌药，包括青霉素类、头孢类以及非典型-内酰胺类。其中，非典型-内酰胺类主要有碳青霉烯类、青霉烯类、氧青霉烷类和单环-内酰胺类。此外，-内酰胺酶抑制剂由于分子结构中大多含有-内酰胺环，往往也列为-内酰胺类。-内酰胺类抗菌药物属杀菌剂，疗效肯定，抗菌谱各有差异，不良反应轻微，品种繁多，使用方便，是目前临床上最常用的抗菌药物，但过敏反应发生率高，为皮试的主要对象。各类药物或品种之间的过敏反应发生率、严重程度以及交叉过敏情况不尽相同，皮试的要求也存在争议。其中，除青霉素外，其他-内酰胺类抗菌药物是否一定要皮试，目前并无法定依据和标准。2 确定-内酰胺类抗菌药物皮试品种范围和方法的法定依据 处方管理办法明确规定：药品用法用量应当按照药品说明书规定的常规用法用量使用1，充分肯定了药品说明书是药品使用参考中最重要、最具法律效力的文书。有的人不能理解最具法律效力的用药依据不是药理学教科书，也不是权威人士编辑的药学参考书，而是药品说明书。其实道理很简单，教科书或其他药学参考书，最快每五年修订一版，这样的速度有时就不能及时反馈现代药学信息的发展变化。比如，以前的药理学教科书及药学典籍等并未注明头孢曲松钠不能与含钙制剂合用，因为还不知道头孢曲松钠与钙剂合用可能增加药品不良反应，甚至致死。当人们发现这一不合理用药现象时，药品说明书的修订就显得尤为及时有效2。3 青霉素皮试的指导意义 3.1 青霉素过敏反应的发生比例与危害 青霉素毒性虽低，但过敏反应常见，在各种药物中居首位3。约有0.7%10%的患者对青霉素过敏，占药物过敏反应患者的74%。血清病型反应亦为常见，发生率为1%7%。过敏性休克的发生率为0.004%0.015%，不及时抢救，病死率高 4。3.2 使用青霉素类抗菌药物须做青霉素皮试 使用青霉素类抗菌药物须做青霉素皮试，这是药品说明书所赋予的法定依据。不过，目前更多的人则认为使用不同品种的青霉素或青霉素类抗菌药物应分别以拟用品种的原药进行皮试。事实上，青霉素类抗菌药物之间存在交叉过敏反应，所有青霉素类抗菌药物的说明书都明确提示其禁忌症之一：“有青霉素类药物过敏史或青霉素皮肤试验阳性患者禁用”。并未规定使用不同品种的青霉素类抗菌药物应分别以拟用品种的原药进行皮试。因此，使用任何品种的青霉素类抗菌药物须做青霉素皮试，阳性者禁用，才是规范操作的依法执业行为。4 头孢类抗菌药物皮试问题的争议4.1 国内现状与争议众所周知，过敏性药物是否需要皮试，关键取决于其皮试的符合率。如果假阳性或假阴性高，皮试符合率低，皮试结果就失去了其指导意义。根据近年文献与资料显示，头孢类抗菌药物的皮试符合率30%,而青霉素的皮试符合率可达70%5。尽管如此，仍有很多支持使用头孢类抗菌药物须先行皮试的观点6，并就皮试液的配制及皮试方法进行了探讨7，有医疗机构还对部分头孢类抗菌药物的皮试结果进行了研究，得出无假阳性和假阴性的结论8。此外，国家基本药物处方集（2009年版）作为指导和规范基层医务人员合理使用基本药物治疗基层常见病、多发病的参考书，其对头孢类抗菌药物的皮试要求尚存在与法定说明书及常规理论相悖或不符的规定。例如，对头孢唑林钠、头孢氨苄在使用前做了须皮试的规定，对头孢呋辛钠、头孢曲松钠等却没有要求皮试的描述9。这让基层医务人员无所适从。而过敏反应确实危害着患者的健康，甚至生命。那么，到底要不要做?怎么做？皮试液如何配制和保存?可以保存多久?患者再次用药间隔多久需要重做或不必再做?换了批号怎么办?等等这些问题仍然值得探讨，不像青霉素皮试那样明确，有循证依据。4.2 国外资料参考 头孢类抗菌药物的皮试问题在世界范围内仍然存在争议或不统一。目前美国和大部分欧洲国家不主张头孢类抗菌药物用前皮试，而日本及北欧一些国家却规定其应该皮试5。例如美国药典（第22版）明确指出使用头孢类抗菌药物不必皮试，但建议青霉素过敏性休克患者不再选用头孢类抗菌药物6。这与我国药典临床用药须知的规定相吻合3。5 -内酰胺类抗菌药物过敏反应的发生机理与影响因素5.1 -内酰胺类抗菌药物过敏反应的发生机理已经证实，青霉素的过敏反应是其中所含的一些杂质引起的，引起过敏反应的基本物质有两种，一是外源性的，在青霉素的生产过程中由于青霉素裂解生成一些青霉噻唑酸，与蛋白质结合形成抗原而致敏。内源性过敏源是一些高聚物，为贮存过程中-内酰胺开环后自身聚合而成，聚合程度越高，过敏反应越强10。此外，青霉素类在临床使用中常发生交叉过敏反应，是因为青霉素中过敏原的主要抗原决定族是青霉噻唑基（图4-1）4，由于不同侧链的青霉素都能形成相同结构的抗原决定族-青霉噻唑基，因此青霉素类抗菌药物之间能发生强烈的交叉过敏反应。通过以上分析，不难理解香港联邦公司生产的安必仙胶囊（氨苄西林）没有用前皮试的规定，而国内同类产品却一律都规定用前皮试。因为生产安必仙所执行的药品标准并不是中华人民共和国药典，其生产工艺和行业标准高于国内水平，纯品中的致敏杂质得到有效控制。如此看来，通过提高生产工艺，科学贮存药品，克服或减少青霉素类抗菌药物的过敏反应是可以做到的。与青霉素相比，头孢类抗菌药物的过敏反应发生率低，这与头孢类的-内酰胺环较青霉素稳定有关。头孢类也极少发生交叉过敏反应，原因在于其抗原决定族与青霉素不同，头孢类以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为母核，含有R1、R2两个活性取代基，其中R1 侧链是主要抗原决定族（图4-2）4，当水解或氨解时，分子结构会发生较大变化，不能形成一个稳定的以7-ACA为核心的头孢噻嗪，缺乏共同的抗原决定族。总之，-内酰胺类抗菌药物是否发生过敏反应，与其纯度及-内酰胺环稳定性直接关联，是否发生交叉过敏反应，则取决于其是否存在相同或相似的抗原决定族。例如，单环-内酰胺类氨曲南与青霉素、头孢菌素等其他 -内酰胺类抗菌药物交叉过敏反应的发生率极低，只有头孢他啶因与其有相同的侧链存在交叉过敏，禁忌症仅为对本品过敏或对头孢他啶过敏者11。图4-1 青霉素类抗原决定族 图4-2 头孢类抗原决定族Fig 4-1 Epitopes Penicillin Fig 4-2 Epitopes Cephalosporins5.2 影响头孢类抗菌药物过敏反应的其他因素 前已述及，头孢类抗菌药物的皮试问题在世界上内尚存在争议，而争议来源于引发头孢类抗菌药物过敏反应半抗原的主要决定簇与次要决定簇尚不明确，目前认为可能有头孢噻唑酰基、次要决定簇和产品中的杂质等5。事实证明，相对于青霉素，头孢类抗菌药物因皮试符合率太低，其皮试价值尚待进一步研究和考证。6 结论 综上所述，药品说明书是药品使用参考中最重要、最具法律效力的文书，当其他用药参考书与说明书相悖或不符时，应当遵循药品说明书。根据国内目前的法定标准3和临床资料，使用青霉素类抗菌药物只需做青霉素皮试即可，而使用头孢类抗菌药物是否皮试，应根据药品说明书的要求进行。若说明书明确规定用前须皮试，则必须遵循。头孢类抗菌药物皮试液的配制，以拟用药的原药配制较为科学5，皮试液浓度和注射量，则应遵循国内目前普遍推荐的方案（浓度为300500gml1；注射量为0.1ml）进行。若药品说明书没有要求皮试的，则不必皮试。另外，由于青霉素皮试仍然存在少数假阴性或假阳性的情况，所以选择药物时应综合用药史、过敏史及疾病情况后决定，不应过分依赖皮试结果。事实上，关于青霉素类用前须皮试而其他抗菌药物却不必皮试的问题，早在2003年从事抗菌药物研究的专家就此问题已作过书面答疑12，而各医疗机构及其医务人员为何各执己见？确实值得反思。毋庸置疑，临床上不应盲目扩大抗菌药物皮试的品种范围，以免造成药物浪费、给患者增加痛苦和经济损失，且毫无价值，甚至妨碍治疗。在临床工作中，经头孢类抗菌药物皮试阴性者进行治疗仍发生过敏反应甚至过敏性休克的病例时有发生13,14，这些例证难道还不能引起大家的高度关注吗？而口服青霉素类抗菌药物也须皮试，临床医生却不予重视，总认为口服比注射安全，甚至产生口服不会发生过敏性休克的错误观念。另外，必须指出，目前并无证据表明新生儿可以不皮试而直接使用青霉素。恰恰相反，临床药物治疗学明确指出：尽管新生儿免疫系统尚未发育成熟，再加上初次接触药物，药物变态反应发生率虽然低，但药物变态反应的首次发生通常多在幼儿及儿童，且反应严重，应该引起重视，尤其是应用青霉素或链霉素时均应皮试15。7 讨论面对事实，尊重科学，依法执业，才是保障医疗安全，维护患者利益的根本举措。为尽量避免或减少药物因过敏给患者造成的损害，针对-内酰胺类抗菌药物的理化性质及药理学特点，笔者认为做好以下几项具体工作,才是真正保障医疗安全的务实行为：卫生主管部门应尽快组织有关专家充分论证头孢类抗菌药物是否皮试，如需皮试，应尽快制定皮试操作规范,统一标准,统一实施；药品生产企业应努力提高产品质量，有效控制致敏杂质的产生；药品经营企业和使用单位必须严格按照药典规定的存贮条件储存、运输和养护药品，以免药物因贮存不当产生致敏物质；临床医生用药前必须详细询问患者是否有青霉素类、头孢类或其他药物过敏史,根据具体情况分别对待；护理人员应加强用药监护，包括皮试期间的密切观察，注射给药后的留观时间应不少于30min,特别是首次用药后应严密观察，并做好发生过敏性休克的急救准备；药学人员在交待患者用药时须详细告知可能发生过敏反应的注意事项，让患者提高警惕，遇有情况及时处理和救治。最后，必须强调，皮试本身并不安全，临床上已有头孢类抗菌药物皮试发生过敏性休克并致死的报道16。所以，不要为了一个 “结果不可靠的皮试”去违背诊疗规范，而冒生命危险。参考文献：1 中华人民共和国卫生部. 处方管理办法S.中华人民共和国卫生部令第53 号.2007.2.14.2 国家食品药品监督管理局. 关于修订头孢曲松钠说明书中警示语和注意事项的通知S.国食药监注 200788号.2007.2.153 国家药典委员会. 临床用药须知.生化药和生物制品卷S. 2005年版:457 515.4 仉文升，李安良主编.药物化学M.第2版.北京：高等教育出版社，2005:4464515 中国实用乡村医