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不明原因发热FeverofUnknownOrigin FUO 北京大学首钢医院呼吸科 发热对人类威胁大 人类三大敌人 发热 洪荒及战争 发热为三敌之首 SirWilliamOsler 1896 发热的定义 人体正常体温范围平均体温37 0 波动范围36 2 37 5 早晨6点最低 午后4 6点最高 发热的定义口温高于37 3 肛温高于37 6 或一日体温变动超过1 2 发热的发病机制 发热分类及原因 急性发热 热程 2周 绝大多数为感染性 病毒是主要病原体 长期低热 持续 4周 体温37 5 38 4 原因不明发热 1961年Petersdorf等提出 1 不同时间测定超过38 3 2 时间 3周 3 1周系统检查未明原因 FUO传统病因分类 FUO病因构成 发热待查 最能考验医生的智慧和功底需要 扎实的基础理论 多学科协作精神 灵活的临床处置 丰富的临床经验 过人的胆识 认真敬业的工作态度 不明原因发热的诊断思路 了解患者一般状况仔细采集病史反复详细体检有效的辅助检查不失时机的诊断性治疗 不明原因发热的诊断思路 根据年龄 14岁以上成年人 感染首位 但肿瘤发病明显增高 老年人 结核 尤其是隐匿性结核发生率高 RA GCA PMR ANCA相关性血管炎 肿瘤 MDS AA 淋巴瘤 实体瘤 不明原因发热的诊断思路 根据年龄 老年人 青少年肿瘤不同 老年人实体瘤发生率增加肠道肿瘤 淋巴瘤 肺肿瘤 青少年血液肿瘤发生率高尤其诊断JIA应多加小心 不明原因发热的诊断思路 根据病程 近期发热 感染可能性大长病程 时间越长 感染和肿瘤可能越小 不明原因发热的诊断思路 根据诱发因素 不明原因发热的诊断思路 根据一般状况 一般状况好 成人still病 血管炎 恶性程度较低的肿瘤 不明原因发热的诊断思路 有无寒战 寒战 最常见于细菌感染和疟疾 注意与输液反应鉴别罕有寒战 结核病 伤寒 立克次体病 病毒感染 风湿热 不明原因发热的诊断思路 了解患者的一般状况仔细采集病史 寻找易忽略表现反复详细体检有效的辅助检查不失时机的诊断性治疗 有的放矢 和 重复 的原则 有的放矢 原则 问病史和查体时 带有目的性希望发现什么 有什么线索可帮助明确诊断 有的放矢 原则举例 菌血症 局部感染灶 询问 寻找定位线索 如牙龈红肿 溢脓 皮肤疖肿 心脏杂音 肺部呼吸音改变及罗音 腹部压痛等 反复一过性畏寒 寒战 继之高热 重复 原则 入院初问病史查体不可避免遗漏医生遗漏病人遗忘 忽视甚至隐瞒疾病发展有自身规律 有些症状体征逐步显现出来 完整病史包括内容 病例 有局灶感染 腹腔感染可能性大 未发现病灶 病人顽固呃逆 且随体位变动而加剧 膈肌刺激 右膈下脓肿 重肝患者 每日午后高热 伴菌血症表现 血象明显升高 两次B超检查 复查B超 病史体检太重要了 美国著名内科学家Tiemcy教授 遇到诊断不明的困难病例 对诊断帮助最大 处在第一位的是病史和体检 其次是病史和体检 再其次还是病史和体检 发热的病史线索 不明原因发热的实验室检查 怀疑感染时 常规检查反复多次血或体液或骨髓等培养 细菌 结核 真菌 厌氧菌 快速判断 同时涂片革兰氏染色PPD实验 设对照 TB SPOT G试验和GM实验血特异性病毒或细菌抗体 动态观察抗结核抗体 病毒抗体 艾滋病等 抗原 嗜异性凝集试验 不明原因发热的实验室检查 常规检查 血常规 尿常规血生化 包括肝酶 胆红素和乳酸脱氢酶血沉和CRP PCT胸片以上要重复检查 不明原因发热的实验室检查 中性粒细胞减少 中性粒细胞减少 发热 最常为菌血症感染急性发作期后 7天后 真菌感染超过细菌感染 不明原因发热的实验室检查 嗜酸粒细胞计数 轻度增多 可见于猩红热 何杰金病 结节性多动脉炎及药物热等明显增多 常见于寄生虫病或过敏性疾病缺失 提示伤寒或副伤寒 不明原因发热的实验室检查 单核细胞增多 EB病毒巨细胞病毒艾滋病病毒 病毒感染有时因抗体产生延迟而不能及时诊断 不明原因发热的实验室检查 血沉 263例ESR 100mm h不明原因发热者 58 恶性肿瘤 大多数淋巴瘤 骨髓瘤或转移性结肠癌或乳腺癌 25 感染如心内膜炎或炎性疾病如RA或巨细胞动脉炎 不明原因发热的实验室检查 S Sciascia AutoimmunityReviews12 2012 不明原因发热的实验室检查 C 反应蛋白 不明原因发热的实验室检查 降钙素原 早期诊断 区别细菌与非细菌感染灵敏性和特异性高 常2 6h内升高与病情发展正相关 对脓毒症和脓毒性休克的诊断特异性明显高于CRP和白细胞等 特异性高达100 判断疗效和预后 下降表明炎性降低及感染灶清除 不明原因发热的实验室检查 降钙素原 降钙素原在风湿病中的应用价值 SLE意义重大 无感染时 无论病情稳定与否 不高 合并感染时升高 感染控制后下降对其他风湿病合并感染价值不大 RA 血管炎 AOSD病情活动亦可升高 感染的判断 降钙素原明显增高 细菌或真菌轻度增高 支原体感染 结核感染不高 病毒感染 结核感染C 反应蛋白明显增高 细菌或真菌 结核感染轻度增高 支原体感染不增高 病毒感染 不明原因发热的实验室检查 涂片革兰氏染色 革兰阴性杆菌 铜绿假单胞菌 白喉杆菌 炭疽杆菌 破伤风杆菌等革兰阳性球菌 链球菌 肺炎球菌 葡萄球菌等革兰阴性杆菌 百日咳杆菌 大肠杆菌 伤寒杆菌 痢疾杆菌等革兰阴性球菌 脑膜炎双球菌 淋病双球菌等 定量 干扰素体外释放试验 TB SPOT 用抗原 PPD 早期分泌抗原靶6kDa蛋白或38kDa抗原 刺激全血或外周血单核细胞24h后 用ELISA测定IFN 水平比痰涂片 DNA和结核抗体灵敏和特异敏感性90 特异性高达98 血培养标本采集要求 用抗生素前 寒战期多次采血采血量 8ml 兼顾厌氧菌及L 型细菌已用抗生素者 可停药48 72h后采同时药敏试验感染性心内膜炎者采动脉血培养提高检出率 骨髓培养阳性率往往高于血培养 布氏杆菌伤寒 全病程均可获较高阳性率 发病1周内即达90 血培养发病1周内达90 但3 4周后仅30 40 血GM试验 早期诊断曲霉菌ELISA测血敏感性67 100 特异性81 98 受感染部位 释出GM量 抗真菌药和抗菌药物及食物影响GM试验 测曲霉属真菌细胞壁半乳甘露糖抗原 血G试验 诊断除隐球菌和接合菌外所有深部真菌感染尤其是念珠菌和曲霉菌 曲霉菌阳性预测值59 阴性预测值97 定性辅助诊断 应同时行其他确证试验和真菌鉴定G试验 测细胞壁成分1 3 D葡聚糖抗原 鉴定支原体感染的血清学 血冷凝集试验 IgM型 滴度升至1 32以上或连续两次4倍以上增高有意义 第一周末出现 第3 4周达高峰 ELISA测外膜蛋白抗原 特异性强 简单 快速基因诊断 PCR特异性好 89 3 敏感性高 80 6 快速 肺泡灌洗液比咽拭子和痰阳性率高 不明原因发热的实验室检查 嗜异性凝集实验 传染性单核细胞增多症 儿童和青年多 效价1 64以上或上升4倍以上 阳性率达80 90 鉴定巨细胞病毒感染的血清学 CMV pp65抗原 相对 金标准 半定量法 间接免疫荧光测外周血阳性巨细胞 细胞核呈黄绿色荧光 判断激活程度 对感染有预测作用的 三低三高 白细胞低 中性粒细胞低免疫球蛋白及白蛋白低血CD4细胞 100 mm3血LDH增高CRP增高超过10倍以上血清降钙素原增高 三低 三高 CD4细胞 100 mm3易发生机会性感染 500 mm3则很少发生机会性感染 不明原因发热的实验室检查 怀疑肿瘤时 肿瘤标记物腹部CT 发现可能的肿瘤或淋巴结等亲肿瘤扫描PET 正电子发射断层成像病理活检 不明原因发热的实验室检查 肿瘤标记物分类 胚胎性抗原 如甲胎蛋白 癌胚抗原 异位激素 降钙素酶和同工酶 如LDH 淋巴瘤的中位数高于斯蒂尔病 NSE 前列腺酸性磷酸酶 PAP 血浆蛋白 如 巨球蛋白肿瘤抗原 如CA19 9 CA125癌基因和抑癌基因蛋白产物 如c myc ras p53 Rb微量元素 如砷 铜 铁 硒 锌 不明原因发热的实验室检查 肿瘤标记物 比影像学早3 6个月 肿瘤体积1cm3才被螺旋CT和MRI发现 体内肿瘤细胞数已达109个以上结合临床 细胞学和病理学 甲胎蛋白除肝癌外 还有31 52 急性肝炎 15 58 慢性肝炎及11 47 肝硬化者也大幅上升多测几种 提高敏感性 如CEA CA199诊断胰腺癌 组织多肽抗原 TPA CEA CA153监测乳腺癌 不明原因发热的实验室检查 肿瘤标记物 绒毛膜促性腺激素 绒毛膜癌甲胎蛋白 无临床症状小肝癌降钙素 家族性甲状腺髓样癌前列腺酸性磷酸酶 前列腺癌腺癌 CEA 神经元特异性烯醇化酶 类癌 CEA 神经元特异性烯醇化酶 不明原因发热的实验室检查 肿瘤标记物 CEA 检测胃 肠 肝和胰等肿瘤 作为胃肠道肿瘤转移标志CA125 对浆液性癌有相对特异性 主要用于浆液性卵巢癌 上皮性卵巢癌及子宫颈癌诊断CA199 胃肠癌相关抗原 用于胰腺癌 胆囊癌 结肠癌 胃癌和肝癌等消化道肿瘤诊断 尤其是晚期胰腺癌 不明原因发热的实验室检查 肿瘤标记物 CA153 诊断乳腺癌和术后随访CA724 诊断胃癌和消化道肿瘤CA242 诊断肺腺癌和大细胞肺癌Cyfra21 1 诊断非小细胞和小细胞肺癌PSA前列腺特异性抗原 诊断前列腺癌NSE神经特异烯醇化酶 小细胞肺癌特异标记物LDH乳酸脱氢酶 恶性淋巴瘤 白血病 肝癌等恶性肿瘤 不明原因发热的实验室检查 怀疑结缔组织病 ANA CTD筛选试验RF RA等ANCA 系统性小血管炎Ig和补体 体液免疫情况T细胞亚群 细胞免疫情况铁蛋白 成人斯蒂尔病 嗜血细胞综合征肌酶 皮肌炎 多肌炎 感染与嗜血细胞综合征鉴别很重要 与感染相比 HLH特点是 IFN 75pg ml和IL 10 60pg ml诊断HLH的敏感性为98 9 特异性为93 血浆可溶性CD163 嗜血细胞脱落 和sCD25水平增高 血象 NK细胞活性和纤维蛋白原降低 不明原因发热的实验室检查 血清铁蛋白 降低 缺铁性贫血 反映储存铁 轻微高 活动期狼疮 RA和感染明显高 活动期斯蒂尔病 库普弗细胞增多 产生增多 铁蛋白受体数量下降致清除下降 嗜血细胞综合征 活化的巨噬细胞分泌铁蛋白 恶性血液病和部分实体瘤 铁蛋白合成增加 细胞破坏增加及肌酐清除减少 严重肝损害 铁蛋白释放到血浆铁蛋白 100000ng ml诊断HPS的敏感性90 特异性96 不明原因发热的特殊检查 核素扫描 非特异检查 不能确诊 但扫描部位广适于初步检查阴性 想了解全身情况145例不明原因发热者 29 核素扫描有助诊断 而超声和CT仅6 和14 亲肿瘤显像 核素标记甲氧基异丁基异腈 99Tcm MIBI 和亚甲基二膦酸盐 99Tcm MDP 等对活力肿瘤细胞有亲和性JPediatr 2012 160 6 984 990 et HematologyAmSocHematolEducProgram 2009 127 131 脑脓肿的正侧位核素扫描 不明原因发热的特殊检查 PET CT 正电子发射断层成像 速度快 实时性强 图像对比度和空间分辨力高 达3 5mm 特别适于生理功能诊断 测出癌症及心脏病 神经疾病等诊断淋巴瘤敏感性和特异性分别为94 和100 不明原因发热的特殊检查 动态PET 脱氧葡萄糖 PDG 在炎症和肿瘤部位聚集寻找富集部位 有很高敏感度和特异性 不明原因发热的特殊检查 重视活检 肝 肉芽肿性肝炎或其他肉芽肿病如肉瘤病淋巴结 诊断肿瘤 淋巴瘤等 或感染 猫爪热等 但腹股沟淋巴结特异性差 一般不活检受累组织 诊断血管炎粟粒性结核行骨髓 肺或肝活检 淋巴结活检 用激素前活检直径 小于1cm常无意义 1cm 2cm可观察 大于2cm意义大颈 颌下 腋下 滑车淋巴结活检意义大不建议穿刺 不要弄碎 挤压淋巴结有时需多次 多部位活检 不明原因发热的实验性治疗 病因难查时 按可能性较大病因行诊断性治疗 获得疗效而诊断特效治疗反应 否定意义比肯定意义大应选特异性强 疗效好及安全性大的药 剂量充足并完成整个过程 不明原因发热的实验性治疗 结核的诊断性治疗 抗痨3周 无效可排除结核疟疾的诊断性治疗 使用氯喹 不明原因发热的实验性治疗 激素试验治疗不替代活检 治疗前应排除感染抗生素或激素实验性治疗极少能确诊 隐性脓肿用抗生素可抑制发展 但不能治愈 常需引流 利福平治疗结核 但也抑制葡萄球菌性骨髓炎或消除引起心内膜炎的脆性菌群但报道 一组FUO患者中 56 8 是通过抗生素实验性治疗确诊的 不明原因发热的实验性治疗 选抗菌药时 应选对所怀疑致病菌有特效药 兼顾厌氧菌 金葡菌 表葡菌等G 球菌 万古霉素 绿脓杆菌 阿米卡星 头孢他啶 亚胺培南等 支原体 衣原体和立克次体 红霉素 阿奇霉素 四环素 土拉伦斯菌 兔热病 链霉素 庆大霉素 厌氧菌 甲硝唑 替硝唑 经验性免疫治疗的步骤 NSAID 羟氯喹 中成药 清开灵等 强的松10 15mg bid或tid甲强龙40mgivgtt 81 的狼疮活动性发热用强的松100mg d可恢复正常如用甲强龙80mg d仍发热不利于免疫性发热诊断或同时合并有感染可能 试用激素时注意 反对滥用激素用激素后严密观察 如果用3 7天左右虽不发热 但一般情况变差 虚汗增多 需重新评估有无感染 3 7天后重新发热 要考虑感染或淋巴瘤等 不明原因发热治疗时的注意事项 诊断考虑的顺序原则切忌无目的应用抗菌素和滥用激素首选物理降温慎用退热剂 不明原因发热诊断中的顺序原则 典型表现的常见病典型表现的少见病不典型表现的常见病不典型表现的少见病 不明原因发热治疗时的注意事项 不急于退热 发热 40 不伴其他严重病应紧