单基因遗传病和多基因遗传病PPT课件.ppt

1 单基因遗传病和多基因遗传病 2 基因性状 3 基因突变 单基因病 多基因病 单个基因 多个基因 血友病 糖尿病 4 是指受一对主基因影响而引起的疾病 符合孟德尔式遗传规律 所以称为孟德尔式遗传病 单基因遗传病monogenicdisease 5 孟德尔式遗传 6 1 虹膜颜色 2 能卷舌 7 等位基因 表型和基因型 可观察到的性状称为表型 控制这个性状的基因 如Aa 称为基因型 等位基因 同源染色体中相同位置上 基因座位 的两个基因 显性基因 能在杂合体 Aa 中表现出性状的基因A 隐性基因 在杂合体 Aa 中不表现出性状的基因a 8 亨廷顿氏舞蹈病 9 系谱分析 10 DNA测序 老妇人的HD基因发生突变其儿子的HD基因与正常人相同 11 系谱 表明一个家族中某种疾病分布情况的图解 系谱分析 对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析 推断基因的性质和该性状传递的概率 先证者 索引病例 家系中前来就诊或发现的第一个患病 或具有所研究的性状 个体 12 常 性染色体遗传病 显 隐性遗传病 13 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 X连锁隐性遗传 Y连锁遗传 常 性显 隐 Y L XR XD AR AD X连锁显性遗传 14 一 常染色体显性遗传病 AD 显性致病基因 A 位于1 22号常染色体 正常 aa患者 Aa AA 15 AD例1 Huntington舞蹈病 Huntington schorea 症状 30 45岁缓慢发病 舞蹈样不自主运动 智能障碍 痴呆 病理 大脑基底神经节变性 尾状核 豆状核变小 16 病因 定位于4p16的HD基因5 端发生 CAG n突变 正常n 35 异常n 40 n 36 39 17 遗传与性别无关 患者双亲中必有一个患者 疾病可连续传递 2 系谱特点 连续 平均 18 3 子代发病风险 19 疾病中文名称 疾病英文名称 染色体定位 家族性高胆固醇血症 Familyhypercholesterolemia 19p13 2 先天性软骨发育不全 Osterogenesisimperfecta typeI 17q21 31 q22 成年多囊肾病 Polycystickidneydisease adult 16p13 3 p13 12 结节性脑硬化 Tuberoussclerosis 16p13 3 9q34 神经纤维瘤病 Neurofibromatosis typeI 17q11 2 其它常见AD遗传病 短指 趾 症 Brachydactyly 2q31 2 20 二 常染色体隐性遗传病 AR 隐性致病基因 a 位于1 22号常染色体 正常 AA携带者 Aa患者 aa 21 AR例 白化病 Albinism 症状 皮肤呈白色或淡粉红色 毛发银白色或淡黄色 虹膜无色素 病理 患者体内缺乏酪氨酸酶 不能合成黑色素 22 定位于11q14 q21的酪氨酸酶基因突变 已发现该基因突变方式多达100多种 其中大部分为错义突变 也包括移码突变 缺失突变等 病因 23 2 系谱特点 疾病的发生与性别无关 系谱无连续传递 常散发 患者双亲是携带者 近亲结婚发病率高 散发 平均 近亲婚配 24 子代表型 正常 AA 患者 aa 概率 携带者 Aa 百分比 3 子代发病风险 25 疾病中文名称 疾病英文名称 染色体定位 镰状细胞贫血 Sicklecellanemia 11p15 5 地中海贫血 thalassemias 11p15 5 苯丙酮尿症 phenylkrtomuria 12q24 1 半乳糖血症 galactosemia 9p13 肝豆状核变性 Wilsondisease 13q14 3 q21 1 其它常见AR遗传病 早老症 progeria 1q21 26 三 X连锁隐性遗传病 XR 隐性致病基因 b 位于X染色体上 正常 XBXBXBY携带者 XBXb患者 XbXbXbY 27 XR例1 红绿色盲 Red greenblindness 28 病因 致病基因定位于Xq28 症状 不能辨别红 绿色 29 2 系谱特点 系谱中男性患者远多于女性 儿子发病 母亲是携带者 近亲婚配会增加发病率 并不是连续传递 散发 男多 母传子 近亲婚配 30 3 子代发病风险 31 疾病中文名称 疾病英文名称 染色体定位 色盲 colorblindness Xq28 睾丸女性化 Testicularfeminizationsyndrome Xq11 q12 眼白化病 Albinismocular typeI Xp22 3 G 6 PD缺乏症 Glucose 6 phosphatedehydrogenase Xp21 1 其他常见的XR遗传病 甲型血友病HemophiliaAXq28 32 四 X连锁显性遗传病 XD 显性致病基因 B 位于X染色体 正常 XbXbXbY患者 XBXbXBXBXBY 33 XD例 抗维生素D佝偻病 Rickets 症状 患儿于1岁左右发病 出现 O 形腿 病理 患儿肾小管 肠道对磷 钙吸收不良而影响骨质钙化 形成佝偻病 进行性骨骼发育畸形 多发性骨折 骨痛 34 病因 致病基因PHEX定位于Xp22 编码749个氨基酸 缺失和单个碱基置换是导致疾病发生的主要原因 35 2 系谱特点 女性患者比男性患者多 男性患者的女儿全部患病 儿子全部正常 连续传递 女性患者则儿子 女儿中均有该病的患者 连续 女多 父传女 36 3 子代发病风险 37 其它常见XD遗传病 38 五 Y连锁性遗传病 致病基因 R 位于Y染色体上 正常 XXXY患者 XYR 39 Y连锁遗传例 40 患者均为男性 2 系谱特点 父传子 子传孙 连续 限男遗传 41 3 子代发病风险 42 影响显性性状遗传的四种因素 43 表现度 外显率 显性基因 杂合状态Aa 在群体中得以表现的百分率 杂合子 Aa 在不同遗传背景和环境因素下其性状表现程度 44 1 不完全显性 杂合体的表型介于纯合体显性和纯合体隐性之间 例 柴茉莉 Mirabilisjalapa 花色 AA Aa 45 2 共显性 杂合体中等位基因 Aa 的两个性状都表达出来 46 3 不规则显性 带显性基因的杂合体不表现症状 或表现度不同 47 4 延迟显性 带显性致病基因的杂合体达到一定年龄以后才发病 48 多基因遗传病 受两对或两对以上的等位基因影响而引起的疾病 称为多基因遗传病 同时也受到环境因素的影响 所以又称为多因子疾病 polygenicdisorder 49 影响多基因遗传的因素 1 遗传因素 2 环境因素 50 多基因遗传病的疾病种类 1 先天畸形唇裂 腭裂 无脑儿 2 常见病高血压 糖尿病 哮喘 精分症 冠心病 消化性溃疡 3 肿瘤胃癌 肝癌 乳腺癌 51 多基因遗传病的特点 3 多基因遗传病的研究 4 52 单基因性状特点质量性状在群体中不连续分布 多基因性状特点数量性状在群体中连续分布近似正态分布 53 数量性状 质量性状 也称单基因遗传性状 性状在群体中的变异分布不连续 也称多基因遗传性状 性状在群体中的变异分布是连续的 54 数量遗传的多基因假说 瑞典学者Nilsson Ehle 1909 55 1 数量性状遗传取决于两对或两对以上的等位基因 2 每对等位基因作用是微小的 称为微效基因 4 数量性状的遗传还受环境因素的影响 3 微效基因的作用可以累加 称为累加效应 数量遗传的多基因假说 56 控制数量性状的多基因特点 1 等显性 co dominant 2 微效基因 minorgene 3 累加效应 additiveeffect 4 主基因 majorgene BRCA1BRCA2 57 1 假设三对不连锁的等位基因决定身材发育 Aa Bb Cc2 每一对基因的表现行为符合分离律 三对基因之间的组合符合自由组合律 3 假设标号ABC基因使身材偏高 而abc基因使身材偏矮 例 身高与多基因遗传 58 59 影响身高发育的环境因素 如营养好坏 是否进行体育锻炼等 遗传因素和环境因素二者组合 使数量性状的表现型分布接近于正态分布曲线 60 两个极端变异的个体 纯种 杂交后 子1代都是中间类型 AABBCCXaabbcc 两个中间类型的子1代个体杂交后 子2代大部分也是中间类型 但是 其变异范围比子1代要更为广泛 AaBbCcXAaBbCc 在一个随机杂交的群体中 变异的范围广泛 但是大多数个体近于中间类型 极端变异的个体很少 多基因遗传特点 61 1特定疾病或畸形的患者亲属发病率明显增高 家族倾向 并与亲属级别成正比 患者亲属发病率 群体发病率患者同胞 双亲 子女具有相同发病风险随亲属级别降低 发病风险迅速降低 多基因病遗传因素证据 2 62 唇裂 腭裂患者 63 亲属受累亲属百分数同群体相比亲属的发病率 一级4 1 40同胞级0 7 8姑和叔级0 3 3堂 表兄妹 64 单卵双生子异卵双生子 一致性 性状 唇裂 腭裂40 4 幽门狭窄22 2 精神分裂症46 14 胰岛素依赖性糖尿病30 6 2双生子研究 单卵双生子发病的一致性明显高于异卵双生子 65 多基因遗传病的特点 3 易患性 由遗传素质和环境因素共同作用决定个体得多基因遗传病的风险 易感性 由遗传素质决定个体得多基因遗传病的风险 阈值 由易患性所导致的多基因遗传病的最低发病限度 66 易患性 发病阈值 67 正态分布1 均数2 标准差3 面积与均数 标准差的关系 68 群体易患性估计 利用正态分布平均值 与标准差 之间已知的固定关系求出阈值与易患性平均值之间的距离 以标准差为度量单位 的大小 阈值与易患性平均值距离越近 说明该群体易患性水平越高 发病率亦高 相反 阈值与易患性平均值距离越远 说明该群体易患性水平越低 发病率亦低 与 关系图解 易患性平均值与阈值图解 69 遗传度 heritability 又称遗传率 指遗传因素在多基因性状或疾病的形成中所起作用的大小 一般用百分率 表示 100 完全由遗传因素决定0 完全由环境决定 遗传度 又称遗传率 指遗传因素在多基因性状或疾病的形成中所起作用的大小 一般用百分率 表示 70 高血压遗传度为62 糖尿病遗传度 1型 75 糖尿病遗传度 2型 35 哮喘病遗传度80 精神分裂症遗传度80 冠心病遗传度65 唇裂 腭裂遗传度76 71 1 包括一些常见病和常见的先天畸形 每种病的发病率均高于0 1 多基因遗传病的遗传特点 72 2多基因病有家族聚集倾向 患者亲属的发病率高于群体发病率 但无明显的遗传方式 一级亲属二级亲属三级亲属 73 3随家属级别的降低 患者亲属发病风险迅速降低 74 5发病率有种族或民族的差异 表明不同种族的基因库是不同的 4近亲婚配时 子女患病风险也增高 但不如AR那样显著 75 多基因遗传病复发风险估计 1多基因病发病风险与遗传度密切相关 当多基因病的群体发病率为0 1 1 遗传率为70 80 时 用Edward公式 f p 估计患者一级亲属发病风险f 患者一级亲属发病率P 一般群体发病率 例 唇裂 腭裂的发病率为0 17 遗传率为76 患者一级亲属的发病率为 f 0 0017 4 76 2一个家庭中患病人数越多 发病风险越高 3患病严重程度越重 发病风险越高 4随着群体发病率降低 患病亲属发病风险增高 群体发病率低 提示疾病阈值高 77 5某种多基因病的患病率存在有性别差异时 表明不同性别的发病阈值是不同的 发病率低的性别患者阈值高 带有很多的易感基因 其子女发病风险也较高 尤其是发病率高的性别 例 女性发病率低 则女性患者的儿子发病率高 78 探讨 揭示多基因疾病的发病机制 易感基因在疾病发生中的作用 7