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第四章抗恶性肿瘤药 梅艳芳子宫癌陈晓旭乳腺癌 恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病 多发病 目前对于恶性肿瘤主要采取手术 化疗 放疗及基因治疗等方法进行综合治疗 药物治疗在肿瘤的综合治疗中有重要的地位 第一节概述 细胞增殖周期及药物作用环节细胞增殖周期 指细胞从一次分裂结束到下次细胞分裂完成这段时间 增殖期细胞 对药物敏感性高 静止期细胞 G0期 为肿瘤复发的根源 无增殖能力细胞 增殖期细胞此期细胞代谢活跃 增值迅速 是肿瘤不断增大的根源 此类细胞对多数抗恶性肿瘤药敏感性高 分期 G1期 DNA合成前期 S期 DNA合成期 G2期 DNA合成后期 M期 有丝分裂期 生长比率 GF 指增殖期细胞群在肿瘤全部细胞群的比例 增长迅速的肿瘤 GF较大 对抗恶性肿瘤药敏感 反之则不敏感 细胞增殖周期及药物作用环节 G0 无增殖力细胞 M G2 S G1 死亡 抗代谢药 长春新碱秋水仙碱 多种烷化剂 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤药的分类周期非特异性药物 如烷化剂 抗肿瘤抗生素等周期特异性药物主要作用于S期的药物 如甲氨蝶呤 巯嘌呤 氟尿嘧啶主要作用于M期的药物 如长春新碱 高三尖杉酯碱 按作用机制分类 1 影响核酸合成的药物2 直接破坏DNA并阻止其复制的药物3 嵌入DNA干扰核酸合成的药物4 影响蛋白质合成的药物5 影响激素功能的药物 抗恶性肿瘤药的不良反应选择性低 可损害增值旺盛的正常组织细胞骨髓抑制 长春新碱 顺铂 博来霉素 激素除外 最严重胃肠道反应肝脏损害肾脏损害 需大量饮水口腔黏膜损害及脱发 最常见其他 抑制免疫诱发感染 肺纤维化 无精子 不孕症 致畸 致癌等 第二节常用的抗恶性肿瘤药 甲氨蝶呤Methotrexate MTX 为抗叶酸药 临床主要用于治疗儿童急性白血病 与糖皮质激素 长春新碱和巯嘌呤合用 对绒毛膜上皮癌也有较好疗效 小剂量可用于一些非癌性疾病 如银屑病 类风关等 一 影响核酸生物合成的药物 注意 1 口腔溃疡是本药毒性的首发体征 2 大剂量应用需配合亚叶酸钙 3 用药前一日及给药后1 2日需水化 碱化 4 本品需避光保存 不良反应多 有效治疗量和中毒量接近 除严重的骨髓抑制 消化道 口腔溃疡外 大量应用可致肝肾损害 妊娠早期用药可致畸胎 孕妇禁用 氟尿嘧啶Fluorouracrl 5 FU 为抗嘧啶药 主要用于食管癌 胃癌 结肠癌等消化道肿瘤和乳腺癌 常见不良反应有胃肠道反应 骨髓抑制 脱发等 局部刺激性大 长期全身给药可见 手足综合征 巯嘌呤Mercaptopurine 6 MP 为抗嘌呤药 主要用于治疗急性白血病 对儿童急性淋巴细胞性白血病疗效较好 常用于缓解期的维持治疗 大剂量可治疗绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 主要不良反应是骨髓抑制和胃肠道反应 儿童比成人少 一般出现慢 一旦白细胞急剧下降 应立即停药 阿糖胞苷Cytarabine Ara C 为DNA多聚酶抑制剂 有抗肿瘤 免疫抑制作用 对于成人急性粒细胞白血病特别有效 也可用于消化道肿瘤以及眼部带状疱疹 疱疹性角膜炎 常静脉用药 主要不良反应是骨髓抑制和胃肠道反应 可对多种药有增效作用 不与5 Fu并用 羟基脲Hydroxycarbamide HU 为核苷酸还原酶抑制药 主要用于慢性粒细胞白血病 对马利兰无效者或发生急性变者 可选用本药 也用于黑色素瘤及细胞的同步化 主要不良反应是骨髓抑制 二 破坏DNA并阻止其复制的药物 一 烷化剂又称烃化剂 属周期非特异性药物 对生长发育愈快的组织作用愈强 毒性较大 长期应用可致癌如急性白血病 另一种长期毒性反应是不育 烷化剂又称烃化剂 属周期非特异性药物 对生长发育愈快的组织作用愈强 毒性较大 环磷酰胺CTX广谱 恶性淋巴瘤疗效好 对急淋 多发性骨髓瘤 卵巢癌 宫颈癌有一定疗效 不良反应 骨髓抑制 脱发 出血 化学 性膀胱炎 性腺抑制 多饮水及碱化尿液可减轻毒性 白消安对粒细胞选择性高 用于慢粒疗效好 对真红 骨髓纤维化有一定疗效 不良反应 骨髓抑制 肺纤维化 慢粒急性变时应停用 3 塞替派局部刺激性小 抗癌谱广 主要用于腔内给药治疗癌性渗出物 局部灌注治疗浅表膀胱癌 对卵巢癌 乳腺癌 肺癌和血液系统肿瘤等也有效 不良反应 骨髓抑制 消化道反应 但较轻 4 顺铂抗癌谱广 主要用于生殖和泌尿系统的恶性肿瘤 不良反应主要是胃肠道反应 听力损害和肾损害 二 破坏DNA的抗生素 博来霉素Bleomycin临床主要用于各种鳞状上皮癌的治疗 不良反应较轻 肺毒性是本药的最严重的不良反应 几无骨髓抑制作用 除消化道反应外还可产生 发热反应 皮肤反应 过敏反应 丝裂霉素Mitomycinc MMC 丝裂霉素对多种实体瘤有效 特别是消化道癌 为目前各国常用的药物之一 也用于慢性粒细胞白血病 恶性淋巴瘤等 主要不良反应是骨髓抑制和消化道反应 偶见心脏的毒性 局部刺激性大 忌漏血管外 不宜用葡萄糖溶液稀释静滴 三 嵌入DNA 干扰核酸合成的药物放线菌素DDactinomycin 抗癌谱较窄 对霍奇金病 绒毛上皮癌和肾母细胞瘤有较好疗效 可引起骨髓抑制 恶心 呕吐 口腔炎等 局部刺激较强 勿漏出血管外 阿霉素Doxorubicin ADM 即多柔比星 属周期非特异性药物 抗癌谱广 疗效高 对急性白血病 淋巴瘤 乳腺癌及多种实体瘤有效 对免疫功能也有抑制作用 常见的不良反应有脱发 骨髓抑制 胃肠反应等 心脏毒性是其特殊反应 开始用药1 2天尿液会呈红色 可不必惊慌 柔红霉素Daunorubicin DNR 与阿霉素作用相似 临床主要用于治疗急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病 不良反应主要是骨髓抑制 心脏的毒性和消化道反应 最严重是心脏毒性 四 影响蛋白质合成的药物 长春碱类 作用于M期长春碱VLB 用于霍奇金病 恶性淋巴瘤 绒癌 急性白血病不良反应主要抑制骨髓 消化道反应 脱发长春新碱VCR 用于小儿急淋不良反应 对外周神经损害较重 可引起肢端麻木 肌无力等 消化道反应 脱发 高三尖杉脂碱Homoharringtonine 主要用于急性粒细胞白血病及单核细胞白血病的治疗 主要不良反应有胃肠反应 骨髓抑制和心脏的毒性 临床上应做静脉缓慢滴注给药 不做静脉推注和肌注 心脏病患者慎用 门冬酰胺酶Asparaginase 主要用于急性淋巴细胞白血病 单用缓解期短 易产生耐药 多与其他药物合用 不良反应偶见过敏性休克 用药前应做皮试 也可出现胃肠道反应 出血和神经症状 五 影响激素功能的药物肾上腺皮质激素 糖皮质激素对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤有较好的短期疗效 对其他恶性肿瘤无效 但与其他抗癌药少量短期合用 可减少血液系统并发症以及癌肿引起的发热等毒血症表现 需要注意的是可能因抑制机体免疫功能而促进肿瘤的扩展 雄激素可抑制垂体分泌促卵泡激素 减少雌激素的生成 还可对抗催乳素对肿瘤的促进作用 主要用于晚期乳腺癌 雌激素临床上常用的是己烯雌酚 可减少雄激素的分泌 临床主要用于前列腺癌和绝经 年以上乳腺癌的治疗 绝经前的乳腺癌患者禁用雌激素类药物 他莫昔芬为人工合成的抗雌激素药 能与雌激素竞争雌激素受体 抑制乳癌生成 适用于晚期 复发 不能手术的乳腺癌 特别是绝经期的高龄患者 也用于宫体癌 乳腺小叶增生等 不良反应轻 第三节抗肿瘤药物的应用原则及用药护理 一 抗肿瘤药物的应用原则1 大剂量的间歇疗法 采用机体所能耐受的最大剂量 间歇给药 优点是 1 大剂量一次给药所杀灭的癌细胞数远比分次用药所杀灭的和为多 2 间歇给药 可诱导G 期细胞进入增殖期 减少肿瘤复发的机会 3 有利于造血 免疫功能的恢复 2 序贯疗法即按一定顺序 先后使用几种不同的药物进行治疗 1 对增殖较慢的实体瘤 一般先用周期非特异性药物 杀灭增殖期细胞 驱动G 期细胞进入增殖周期 进而用周期特异性药物 予以杀灭 2 对增殖较快的肿瘤 先用周期特异性药物杀灭增殖周期内某一时期的肿瘤细胞 再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞 3 同步化疗法 先用作用于S期或M期的药物 使肿瘤细胞大量积聚于某一期 使细胞增殖同步化 然后再选用对某一期有特效的药物进行治疗 3 联合疗法根据药物的作用机制和毒性 选择联合用药方案 1 不同作用机制的抗肿瘤药合用可提高疗效 2 作用于细胞增殖周期中不同时期的药物联合应用 可分别杀灭各期肿瘤细胞 提高疗效 3 主要毒性不同的药物联合用药 即可提高疗效 又可降低毒性 4 根据抗癌谱 合理选药不同的肿瘤对不同的药物敏感性不同 根据这一特点 对不同肿瘤选用不同的药物 如 消化