中药新药研究选题ppt课件.ppt

1 第二章中药新药研究选题 2 主要内容 1 中药新药的选题原则2 中药新药的选方途径3 复方组方的研究设计4 中药创新药物的研发 3 第一节中药新药的选题原则 4 选择科研课题 即确定科研的主攻方向和具体目标 是科学研究的起点与关键 对中药新药的选题来说 必须坚持需要性 可行性 科学性 创造性 效益性的选题原则 5 一 需要性不论研究课题是什么 都不能离开最基本的原则 需要 科学一旦为社会所需要 科学的发展才有动力 就科学技术是第一生产力而言 科研选题不能离开社会的需要 否则 难以权衡其价值 也得不到社会和民众的支持 6 对中药新药的研究开发来说 在一个相当长的时期内 研究的重点是放在对治疗常见病 多发病有较好疗效的传统制剂的改进和提高工作上 7 我国未来重大新药创制的十大重点领域 恶性肿瘤 心脑血管疾病 神经退行性疾病 糖尿病 精神性疾病 自身免疫性疾病 耐药性病原菌感染 肺结核 病毒感染性疾病 其他严重危害人民健康的多发病和常见病 8 随着人民生活水平的提高和世界人口普遍老龄化的趋势 在大力发展特效治疗药物的基础上 也应注意研究开发中药滋养保健品 以适应一些病后虚损 老年衰弱患者的需要 9 中医治病的优势和特色 魏文王之问扁鹊耶 曰 子昆弟三人其孰最善为医 扁鹊曰 长兄最善 中兄次之 扁鹊最为下 魏文侯曰 可得闻邪 扁鹊曰 长兄于病视神 未有形而除之 故名不出于家 中兄治病 其在毫毛 故名不出于闾 若扁鹊者 镵血脉 投毒药 副肌肤 闲而名出闻于诸侯 10 2015年中药重点研究方向 中药经典名方开发 原复方 原工艺 原适应症 治疗心脑血管 妇儿科等中医优势病种创新中药 符合中药特点的安全性评价技术 符合中药特点的制剂核心技术及产品开发 中药大品种上市再评价 11 二 可行性坚持选题的可行性原则 即考虑完成课题的条件 选题时分析课题的价值 难易程度 预期达到课题目标所必须具备的客观条件 要从研究方案 课题的组织领导 研究人员的年龄 结构 素质 水平 专业组成 研究试验必需的仪器和设备 拟报批投产工厂的技术设备条件 研究经费 主客观条件的相互结合与联系等方面进行综合评估 12 对中药新药的研发来说 科研人员必须有较坚实的中医中药知识 同时具有一定的现代科学知识和技能 只有将中医中药传统理论 经验与现代科学知识 技术结合起来 才有可能研制出具有时代特点的中药新药 在新开课题一般要进行课题论证 这样可以避免造成人和财物的浪费 13 三 科学性科学研究本身就具有科学性 科学性的核心是实事求是 违背事实和客观规律就没有科学研究的意义 中药新药研究选题的科学性指处方来源是否可靠 是否符合中医药理论 药源是否充足 市场是否急需 国内外对此种疾病的治疗情况等等 都必须进行广泛深入的调查和课题检索 在反复分析研究的基础上 很慎重地确定科研课题 避免简单仿制 移植 低水平的重复 14 四 创造性 课题是否具有竞争性是关系到出成果 出人才的关键问题 拟开展的新药研究是不是一种创造性的工作 是否具有自己的特色 这都是关系到新药的竞争力问题 因此 选题时对新制剂的处方设计 剂型 制备工艺 质量控制 基础实验以及临床观察等方面 都要在继承中医药传统理论和经验的基础上 结合现代科学技术加以考虑 否则就没有竞争力 15 在中医药理论的指导下 接受现代药理 成分和制剂等方面的研究成果 使中药新药具有时代特点 这是中药新药研究开发的正确途径 在继承前人的理论观点 思维方法和研究的基础上进行的 但又是前人没有问津或没有解决的问题 16 五 效益性 效益主要包括科学效益 社会效益和经济效益 科学效益 就是选题对本学科从学术上 科学价值上的推动作用 科学效益是社会效益和经济效益的基础和保证 一般多以经济效益作为指标来评价成果的价值性 如果科研成果达不到提高经济效益的目的 工厂或使用部门就不愿推广应用 而无人推广应用的应用性研究成果对于国民经济的发展是毫无益处的 因此 研制的中药新药只有制药厂所采用 转化为直接的生产力 才会带来可见的 现实的经济效益 即 实在经济效益 17 因此 中药新药的研究 应以社会效益和经济效益作为衡量和验证选题正确的尺度和标准 片面地强调经济效益 而忽视社会效益是不对的 因此 积极采用新技术 新辅料 新工艺 新剂型是十分重要的 此外 选题过程中还必须将人力 物力和时间等合理运用 考虑经济技术的合理性 如果远离客观条件允许的范围 生产工艺复杂 投资额大 耗能高 效益低的新药 则该新药也难以推广使用 18 第二节中药新药的选方途径 19 1 优选中药传统古方 研究 开发出服用简便 疗效好的新药我国古代方剂甚多 有的疗效并不显著 而有些方剂确实有效 引用古代医籍中处方原方 药味剂量不变 或对其略为加减 这类古方虽为经典处方 其主治功能不一定很明确 可运用现代药理 化学方法进行拆方研究 结合当今使用的经验 确定其主治功能 通过改进给药剂型 完善质量标准 增加适应症等 研制出疗效更好的 古为今用 的新药 20 2 从中医药文献中发掘新药我国保存有历代中医药文献及中医药期刊 可为新药研究开发提供有价值的线索或方剂 可以就某个选题组织人力系统收集 整理古代与现代有关医药文献 按辩证论治系统分析 研究其中基础较好的中药秘方和验方 从中有可能开发出临床疗效好 安全的新药 21 3 由民间单方 验方 祖传秘方中开发新药民间流传的秘方 验方中 有些疗效的确不错 但应对处方来源进行考证与审核 凡来源可靠 组方合理 有临床基础 能用中医理论完全阐述组方的 可作为选方依据 有的民间验方 祖传秘方对疾病治疗效果好 但毒副作用也大 甚至危及生命 需要通过拆方研究 反复实验分析 保留原药效成分 除去有毒 有害作用成分 以确保用药安全 22 4 采用现代先进科技方法筛选与发现新药快速 灵敏 微量测定方法与化学分离 结构测定等高技术 新方法的应用 特别是电子计算机在新药筛选 辅助药物设计中的应用 加快了发现药物有效活性物质的机率 可提高有效药物的筛选率 缩短研究开发新药的时间 减少投入费用 23 5 开发升级换代新药对疗效较好 但剂型落后或工艺不合理 服用剂量大的中成药粗制剂或单味中药制剂 可采用现代科学技术方法 除去无效物质 开发出剂量小 疗效好的新药 24 6 由科技成果获奖项目处方开发新药医药卫生获奖成果中 研究水平高 地区性公认的疗效显著 可从中选择市场需求量大 开发前景好的成果处方 研究并改进原有生产工艺或剂型 开发出用药剂量小 疗效好的新药 25 7 由医院研制长期使用有效中药制剂 协定处方 中开发新药医院长期使用的医院制剂 有的疗效不错 特点是 临床基础好 功能主治与适应症明确 针对某一特定病症的 可从中选择疗效确凿的方剂作为新制剂研制的基础 26 第三节复方组方的研究设计 27 传统的中药方剂是千百年来我国医药工作者在长期医疗实践中总结出来的经典之作 随着社会的发展和人类文明的进步 疾病谱也发生了变化 现代中药药理及有效成分的研究给我们提供了对中药更深层次的了解 我们可以应用中药的现代知识 结合传统的中医理论 针对治疗目标 设计一定的中药复方 应用系统思维方法 结合数学优选方法 对组方进行优化研究 找出新的有效方剂 28 1 组方的一般原则 方剂的组成 是根据病情的需要 在辩证立法的基础上 按照一定的组织原则 选择切合病症的药物组合而成 这种组方原则 称之为 君 臣 佐 使 除此外 组方时还特别强调 理 法 方 药 的一致性 组方时还须注意配伍的 七情合和 即指相须 相使 相畏 相杀 相恶 相反和单行等药物配伍的七种情况 29 君 臣 佐 使 的用药之法 君 臣 佐 使 即从多元用药的角度 论述药在药方中的地位及配伍后的性效变化规律 1 君 臣 佐 使 的含义 君 指君药 君药是针对主病或主证起主要治疗作用的药物 臣 指臣药 臣药是辅助君药加强治疗主病或主证的药物 佐 为佐药 佐药一般是辅佐君药和臣药的药物 使 为 使药 使药可调和诸药的药性 起引经或调和作用 30 实例 桂枝汤的方解 伤寒论 中的第一方桂枝汤由桂枝 芍药 生姜 大枣和甘草组成 主治感冒发烧 桂枝就是君药 感冒发烧是因为受了寒邪 所以要用桂枝去驱寒 白芍是臣药 白芍可固里 固住了根本 才可把邪气往外赶 生姜和大枣是佐药 生姜帮桂枝驱表寒 大枣帮甘草滋肝血 甘草为使药 它气味甘平 甘主脾 五脏六腑都收纳脾气 脏腑的本气为正气 外来寒热为邪气 正气旺则邪气自退 所以甘草主治五脏六腑寒热邪气 脾胃是后天之本 桂枝散了表 白芍固了里 同时还需要用甘草来固住脾胃 如果没能固住脾胃 表寒会很容易入里 遵循 君臣佐使 开方子 使不同药物的使用分主次 相互制约又相互补充协调 形成一股强大的药力 去攻克疾病的堡垒 31 理 法 方 药是中医学关于诊断与治疗操作规范的四大要素 1 理 为因天之序 中医里 强调要因循身体这个 天 的运转规律 违背这个规律 就会生病 顺应它才能健康长寿 2 法 为明辨是非 法 是约束和规定选方用药的基本原则 3 方 为方法正确 中医开药叫 开方子 因为中药讲究配伍 讲究药性的整体效应 而不是某种成分的单打独斗 西医对应的是病症的 症 病的表象 而中医对应的是 证 病的内因 中医真正的方子针对的是人的气化功能 是对 证 下药 而不是对 症 下药 4 药 为选择最佳 药 指对方剂中药物 君 臣 佐 使 的配伍及其剂量的最佳选择 用药就在于找到最合适搭配的药物和用量 去医治身体因某种偏性导致的阴阳失调 32 配伍的 七情合和 即指相须 相使 相畏 相杀 相恶 相反和单行等药物配伍的七种情况 单行 主用单一药物 发挥其特效如独参汤 相须 功效类同的两种药物合用 可显著增加疗效 如石膏 知母配伍 清热泻火力增强 大黄 芒硝合用 泻下通便作用增大 相使 功效上有所关联的两种药物 分别主辅同用 能提高主药疗效 如黄芪配茯苓 补气利水效果显著 大黄配黄芩 清热泻火的功效大为提高 相畏 一种药物能抑制另一种药物的毒性或烈性 或相互减低原有药性 如半夏 天南星分别与生姜 白矾炮制 相杀 与相畏是同一配伍关系的两种提法 是指两种对立的药物而言 如防风解砒霜毒 绿豆解巴豆毒等 相恶 一种药物能抑制另一种药物的性能 甚至消失其药效 如生姜恶黄芩 人参恶莱菔子 相反 两种药物同用 产生明显副作用或毒性 如乌头反半夏 33 2 组方方法 一 紧扣病症和治法遣药 方 因证而设 法 是针对病症提出的治疗措施 二者同为组方遣药的依据和前提 组方时先辩清其病症 定准治法 然后在按君臣佐使的组方原则进行遣药 否则 若辩证不清 立法不明 组方与君臣佐使相差甚远 便难以组出良好的方剂 二 根据证治需要和药效 考虑用药多少病有轻重 方有大小 百药有强弱 峻缓和有毒无毒 因此 在一个处方中 君臣佐使 是否俱全及各宜多少 均应根据证候及治法的需要 有无毒副作用 是否须制约等情况灵活决定 三 结合主证 药物性能确定剂量君臣佐使各药剂量的大小 对方剂功效影响较大 功效主治都相应地发生较大的差异 因此对于方中各药的用量应与客观病情 药性峻缓 质地轻重等结合起来考虑 34 3 组方途径 创制新方的途径主要有以下几方面 一 成方的沿用从古今医籍中选择有效的成方 或选用名老中医 民间医生的经验方 医院的协定处方 或科研成果方作为新产品处方的开发 原方药味 剂量不变 或稍有加减 若某些古方功效 主治不十分明确 可结合现代临床使用经验 进一步确定其功效主治范围 这类处方经长期实践 治疗效果好 组方理论性强 具有较好的临床基础 开发成功机率较高 如选用古方小柴胡汤用于治疗感冒 胆囊炎 肝炎的研究开发 选用逍遥散对于胃肠功能紊乱 慢性胃炎 月经不调的开发 35 二 成方的变化1 药味加减变化 药味加减 是一个处方在主证 主药不变的情况下 随着次要症状 兼证的变化增减药味 以适应新的需要 亦称随证加减 一般可分为原方加味 原方减味等变化 2 药物配伍的变化 药物配伍的变化 是指方剂在主药不变 而配伍药物改变 有时可直接影响该方的主要作用 3 药量增减变化 药量增减变化 是指组成方剂药物不变 只改变药物的分量 从而引起方中各药配伍关系的变化 以适应新的要求 此变化可分为 加重药量 增强效力 改变药量 改变主治两个方面 4 剂型更换变化 药味相同 剂型不同 在运用上也有区别 一般症状较轻或缓者 不能急于求效者 则多以汤剂改作丸 片剂 取丸 片剂作用慢而力缓和 且便于贮藏 携带 把一些有效方剂制成针剂则便于急救 使药效发挥迅速 可提高治疗效果和使用范围 36 三 结合现代医学研究成果组方根据临床科研课题研究成果组方 或根据方药功效的分析研究 拆方研究或经药物筛选后组方 例如有经拆方试验后 将古方逍遥散精简 制成甘柴1号新方 用于治肝病转氨酶增高 疗效比逍遥散更加明显 四 拟定新处方根据临床或新产品开发的需要 由名老中医或有经验的临床科研人员 根据中医药理论和实际经验 选定药味 确定其功能主治和适应证候 这类处方的特点是理论性强 且有一定的临床实践经验借鉴 不足是尚未取得第一手临床资料 其安全性 有效性需要进一步考察 37 4 组方最优研究 中药复方的设计是初步拟定一个较好的复方 带有主观的愿望 客观上这些中药能否达到良好的协同作用还需要通过实践检验 中药中的化学成分复杂 可变因素很多 配伍中可能存在化学变化 人们主观上是难预见的 各味药之间的协同关系 需要有不同的排列与组合在同一病理模型上测定 才能得出最佳协同关系 所设计的复方药味越多 排列组合数就越大 这样就增大了实验的难度 采用正交设计或均匀设计可解决这一困难 通过试验 找到最优组方后 还需要选择一两种疗效较好的中西药与所得最优组方进行疗效比较 以确定新验方的应用前景 从理论上讲 新的组方应该优于现在中药复方 因为它来源于众多方剂 但其实际药效还需通过临床研究 38 第四节中药创新药物的研发 39 1 中药创新药物的定义 创新药物在国际上一般是指新的化学实体或者生物制品中新的物质 中药是我国的特色 对于中药创新药物的定义至今没有定论 但国家科技部 发改委在创新药物项目评审中基本上有一个概念 主要是指有效成分新药和有效部位新药 SFDA药品审评中心在新药审评中也有一个创新药物概念 也是指一类新药和五类新药 40 2 中药创新药物选题的原则 突出中医药特点 优势原则 辩证施治 调节阴阳 是中医药理论的精髓 1 需要原则 2 立足创新原则 3 可行性原则 41 作为创新药物必须立足于 新 字 中药创新药物的创新可以从三方面实现 新物质 包括新化合物和新有效部位 新药用 一个已知化合物或已知提取物 发现其药用价值 将其开发成为新药 是非常有价值的 如大黄酸 抗糖尿病肾病 小檗碱 黄连素 降低血中胆固醇和甘油三酯 治疗糖尿病 砒霜 发现其可以治疗白血病 曾引起国际上的轰动 42 名优中成药的二次开发 对名优中成药进行深入研究 阐明其有效部位 将其研制成为新的有效部位复方制剂 从而降低服用剂量 提高疗效 建立有效的质量标准 对中成药来说 也是很好的创新 43 可行性原则 在创新药物研发时必须注意生产工艺和质量标准的可行性 因为 其一生 产工艺和质量标准将伴随着药品的终生 一个无法工业化或高成本的生产工艺将使新药无法投产 一个难以重现的质量标准将无法控制药品的质量 其二 有效成分新药要求有效成分的含量达到提取物的90 以上 有效部位的新药要求有效部位含量达到提取物的50 以上 在选择药材时就必须考虑是否能够纯化到相应的含量 是否能够测出这些成分的含量 44 近年来随着人类对自身认识的不断深入以及化学药产生的越来越多的药源性疾病 药物学家们越来越认识到单靶点药物存在的疗效和不良反应问题 研发多成分 多靶点作用的药物是国际上新药研发的必然趋势 具有多成分 多靶点作用的中药已成为创新药物研发的重要方向 45 目前国际上大型制药集团都将研究目标瞄准中药和天然药物 近十年来发达国家在我国大量申请的中药提取物特别是名优中成药的有效部位专利可见一斑 因此 我们必须抓住机遇 加强中药创新药物的发现与研发 有效地保护我国的知识产权 46 3 新药发现的过程 47 4 中药创新药物发现的新方法 新技术 基于细胞 靶酶 亲和色谱 分子烙印技术 生物芯片等的高通量筛选技术 多维液相色谱 高通量筛选 LC MS NMR联用技术 LC MS DS HLPC HTS联合技术 等 48 5 中药创新药物发现的新领域 新途径 大部分传统中药是我们的祖先在寻找食物的过程中发现的 因此有 医食同源 或 药食同源 之说 从 中国药典 收载的常用中药可以看出 大部分中药为草本植物 少数为灌木 极少数为乔木 近百年的中药活性成分研究 从这些草本植物中发现了不少具有临床应用价值的化合物 如麻黄碱 小檗碱 青蒿素等 为现代药物的发展做出了巨大贡献 发现新的结构类型 新的活性化合物的难度越来越大 49 今后创新药物发现的新途径和新领域 50 5 1乔木类植物 高大乔木在传统中药中很少使用 较常用的仅黄柏 杜仲 厚朴 肉桂等10多种中药 因此其活性成分研究以前开展得很少 近二十年的研究表明 高大乔木中除了含有一些常见结构类型的植物化学成分外 尚含有一些结构类型较新颖 生理活性较强的成分 发现活性成分的机率较高 如紫杉醇 三尖杉酯碱 喜树碱 番荔枝内酯等都来源于高大的乔木 我国有着丰富的乔木资源 特别是热带 亚热带地区的乔木种类非常丰富 这些乔木大部分未进行过活性成分的研究 为新药发现提供了一个很大的空间 51 如 紫杉肽为聚二肽与紫杉醇结合物 II期临床试验结果表明 与紫杉醇相比 紫杉肽临床疗效不劣于紫杉醇 严重不良反应发生率明显降低 特别是脱发现象极少发生 紫杉肽可以完全溶解于葡萄糖溶液 直接滴注给药 不需要进行抗过敏给药处理 具有明显长效优势 相对于紫杉醇 紫杉肽在保证疗效的前提下 有效提高了乳腺癌患者的生存质量 目前正在进行III期临床试验 52 5 2海洋生物 海洋面积约占地球表面积的71 海洋生物资源非常丰富 但由于受样品采集 提取 分离和结构鉴定等技术的限制 对海洋生物进行有组织的研究和开发开展得较晚 六十年代以来 随着科学技术的发展 新的分离技术和分析仪器的采用 使海洋生物的研究成为可能 近二十年来的研究表明 海洋生物中所含化学成分结构新颖 复杂 常具有很强的生物活性 具有很好的新药开发前景 53 5 3低等生物和植物共生菌 低等生物同样存在着样品采集和分类鉴定的困难 因此对其活性成分研究也很少 但大部分低等生物具有很强的生物活性 特别是一些真菌类 很小的剂量就能够产生很强的生理作用 对低等生物进行研究 发现活性