晚期肝细胞癌的系统治疗及其进展ppt课件.pptx

晚期肝细胞癌的系统治疗及其进展南京八一医院全军肿瘤中心秦叔逵 南京八一医院全军肿瘤中心秦叔逵二0一六年 肝细胞癌的流行病学概述肝癌系统治疗的主要策略基础肝病管理分子靶向治疗系统 全身 化疗当前研究热点和发展方向 提纲 全球肿瘤患者发病情况 2015年2月3日 WHO发布 全球肿瘤报告2014 WorldHealthOrganization Worldcancerreport2014 预计未来20年 新发肿瘤病例会增加70 有近一半出现在亚洲 其中大部分在中国 中国新增肿瘤病例高居全球第一位 全球肿瘤患者死亡情况 WorldHealthOrganization Worldcancerreport2014 2015年2月3日 WHO发布 全球肿瘤报告2014 中国是HCC的高发国家 GLOBOCAN2012 IARC 全球每年新发HCC 中国占到55 全球因HCC死亡的患者中 也有50 发生在中国 中国的HCC具有许多特殊性 明显地与欧美不同 东亚和非洲为高发区尤其是中国 日本 韩国 东亚男性的发病率达到31 9 10万 女性达到了10 2 10万北欧和大洋洲是发病较低的地区北欧等地发病率地区仅为4 6 10万 女性1 9 10万美洲和西欧为发病率居中的地区 中国HCC发病率和死亡率高 2015年我国发病率最高的五种癌症 年龄标化新发病例数 万 2015年我国死亡率最高的五种癌症 年龄标化死亡例数 万 JieHe etal CACancerJClin 2016Jan25 FaraziPA DePinhoRA NatRevCancer 2006 6 674 687 慢性肝病 肝硬化 HCC的病理学特征 肝细胞癌 萎缩性结节 增生性结节 HBV HCV酒精 脂肪性肝病黄曲霉毒素藻类毒素等 HCC病因学和风险因素 HCC风险因素 年龄 HBVandHCVcarriers 男性 2 1 8 1男 女发病比例 4 基因综合征eg HH 肥胖 糖尿病 黄曲霉毒素 酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病 蓝绿藻类毒素 HCV感染 HBV感染 环境因素 人种 亚洲 地区因素 宿主因素 NordenstedtHetal DigLiverDis 2010 42 Suppl3 S206 S214 El SeragHB NEnglJMed 2011 365 12 1118 1127 BuchSCetal HepatolInt 2008 2 1 95 101 ParkJW etal LiverInt 2015 HCC病因学特征的地域差异 HBV感染是中国HCC的主要病因 BestPractice29 919 28 9 不同地区HCC的BCLC分期构成比不同 ParkJWetal Globalpatternsofhepatocellularcarcinomamanagementfromdiagnosistodeath theBRIDGEStudy Authormanuscript December2 2014 N 1 588 N 2 261 平均发病年龄62岁 平均发病年龄65岁 平均发病年龄69岁 平均发病年龄52岁 N 433 N 6501 0 A Early B Intermediate C Advanced D End Stage ParkJW etal LiverInt 2015 中国HCC患者的肿瘤特征 全球性BRIDGE回顾性队列研究 BRIDGE研究是一项纳入全球14个国家 地区42家中心的大型回顾性队列研究 通过回顾2005 2012年的18031例HCC患者的诊治数据 观察 分析z真实世界中HCC的疾病分布和诊治现状 其中 可以看到中国大陆患者具有显著的特征 包括发病年龄小 HBV感染多和BCLC分期晚等 HCC患者的整体预后很差 BosettiC etal BestPractice ResearchClinicalGastroenterology28 2014 753e770 肝癌的5年生存率最低 Int J Cancer 2015 肝细胞癌的流行病学概述肝癌系统治疗的主要策略基础肝病管理分子靶向治疗系统 全身 化疗当前研究热点和发展方向 提纲 HCC的主要治疗方法和选择 70 80 中 晚期HCC 20 30 手术切除 肝移植和局部消融 系统治疗 化疗 靶向药物和免疫治疗等 TACE 术后复发或转移 临床治愈 60 80 10 30 肝病科消化内科 HCC诊疗的MDT模式 晚期HCC的综合治疗 局部消融RFA 微波PEIHIFU 纳米刀 Nanoknife 肝动脉介入HAI TACEDC Berd SIRT Y90系统治疗基础肝病管理 保肝抗病毒等 分子靶向治疗 SOR 系统化疗 OXA 生物免疫疗法其他治疗 中医药等 肝硬化 肝细胞癌 肝炎 15 20 在5年内发展至肝硬化 肝硬化者的HCC年发病率约为3 6 80 的肝癌患者伴发肝炎 肝硬化 中国HCC患者通常具有基础肝病 基础肝病导致HCC患者耐受性较差 1 实用肝脏病杂志 2014 3 237 240 2 FinalanalysisofGIDEON JClinOncol31 2013 suppl abstr4126 HCC的特殊性 两类不同性质的疾病并在 互相影响 恶性循环进行诊断 治疗和临床研究时 必须全面考虑基础肝病的治疗 肿瘤医师往往只注重肿瘤 而忽视基础肝病必须积极地进行抗病毒治疗 保肝 利胆同时要防治有关的并发症和支持对症治疗 必须高度重视基础肝病 HBV感染与肝癌的关系 YangHI etal NEnglJMed 2002Jul18 347 3 168 74 11 893人 中国台湾 RR 9 6 RR 60 2 病毒性肝炎 HBV 是我国HCC的主要病因 抗病毒治疗能够控制肝炎活动 防止进一步肝损害和肝衰竭的发生 抗病毒治疗能改善患者的肝功能和全身情况 确保抗肿瘤治疗的顺利进行 抗病毒治疗有助于抑制肿瘤的进展 减少复发和改善预后 延长生存 遵循指南选择用药 规范化全程管理 HBV相关性HCC 国际国内慢性乙肝临床指南的更新 2001 2005 2007 2004 2006 2008 2003 中国指南 AASLD Keeffe治疗流程 APASL Keeffe治疗流程 Keeffe治疗流程 AASLD EASL APASL AASLD 2000 APASL NIH 2009 EASL 2010 中国指南 AASLD EASL 2012 NICE 2013 APASL Keeffe治疗流程 2015年10月25日 中国肝炎防治基金会 中华医学会肝病学分会和感染病学分会 共同在京发布 简化了抗HBV病毒治疗适应证 在2010版乙肝指南中 关于乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗指征 需要通过评估是肝硬化代偿期还是失代偿期 ALT水平 HBVDNA水平以及HBeAg状态多项指标 来决定是否开始抗病毒治疗 在2015年版乙肝指南中 简化治疗指征 明确规定 只要存在肝硬化的客观依据时 无论其ALT和HBeAg情况如何 均建议积极抗病毒治疗 中国慢性乙型肝炎防治指南 HBsAg HBVDNA 连续3次每次间隔 3个月 HBVDNA 否 是 肝硬化1 立即启动抗病毒治疗 HBeAg 患者 HBVDNA 20000IU mL HBeAg 患者 HBVDNA 2000IU mL 持续监测ALT ALT持续正常但同时存在 肝硬化 肝癌家族史年龄 30岁 1 2 ULN 2 ULN 排除ALT升高的其他原因 持续波动 1 2 ULN 3个月以上 应考虑肝组织学检查及无创肝纤维化诊断 持续3个月ALT 2 ULN以上应启动抗病毒治疗随访过程中出现肝功能失代偿 应立即启动抗病毒治疗 存在明显的炎症或纤维化时启动抗病毒治疗证据不足时 继续监测 对于所有HBsAg HBVDNA 患者 应每6个月筛查肝细胞癌 B超AFP 肝硬化 1 组织学或临床提示存在肝硬化的证据 2 病因学明确的HBV感染证据 通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染 酒精和药物等 ALT升高的其他常见原因 其他病原体感染 药物 酒精 免疫 脂肪肝等 每6 12个月 血常规 生物化学 病毒学 AFP B超等 慢性HBV感染者管理流程图 HBV相关性HCC的抗病毒治疗 抗病毒治疗适应证 HBsAg阳性和 或HBVDNA阳性药物推荐 优先选择强效 高基因耐药屏障药物 恩替卡韦或替比夫定 安全且高效 注意 恩替卡韦须空腹服用 服药前 后2小时均不能进食 所以建议患者在睡前口服 睡前2小时不进食 对于已存在肾脏疾患及其高危风险的患者 应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯 推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗 两类HBV抗病毒药物 干扰素 IFN 普通干扰素 IFN 2a 聚乙二醇干扰素 2a PEG IFN 2a 核苷 酸 类似物 NA 拉米夫定阿德福韦酯替诺福韦酯恩替卡韦替比夫定 优点 通过调节机体免疫力达到治疗目的 同时具有抗肿瘤作用 无耐药性 疗程固定 12个月后抗HBe和抗HBs血清转换率较高 缺点 皮下注射制剂 使用不方便 抗病毒能力不强 起效慢 不良反应较多 较大 耐受性差低 干扰素治疗 禁忌证 失代偿肝硬化 中大量腹水 消化道出血 肝性脑病等 重型肝炎和精神疾病等 核苷类药物治疗 优点 三性 有效性 直接抑制病毒复制 快速 强效 易行性 口服制剂 使用方便 经济 安全性不良反应少 耐受性良好 缺点 具有耐药性 停药后易复发 疗程不固定 需要长期服用 ReverseTrancription 核苷类药物抑制乙肝病毒复制 X X 核苷类药物主要机制是抑制乙肝病毒DNA聚合酶的活性 1年HBVDNA检测阴性率 HBeAg HBeAg 核苷类药物抗病毒能力比较 1 LocarniniS HepatolInt 2008 2 147 51 2 LaiCL etal NEnglJMed 2007 357 2576 8 3 LiawYF etal Gastroenterology2009 136 486 95 4 Snow LVDpartA etal AASLDOct31 Nov4 2008 SanFrancisco USA OralPresentation977Hepatology2008 48 745A 5 D J Tenney etal恩替卡韦MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract 20 6 Tenneyetal EASLApril22 26 2009 Copenhagen Denmark OralPresentation1761 LAM1 ETV 5 LdT 2 3 ADV 1 TDF 4 第72周时HBVDNA 400copies mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC 因此 72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性 5 6 耐药的累积概率 初治HBeAg 初治HBeAg N A无法获得 第3年 1 2 55 11 第4年 1 2 71 18 第2年 1 0 46 3 25 第1年 1 0 23 0 5 第5年 80 29 1 2 第6年 1 2 核苷类药物的耐药率比较 恩替卡韦 ETV 6年耐药率仅为1 2 HCV相关性HCC 据WHO估计 全球有1 7亿人感染HCV 我国约1000万人 欧美国家多数为HCV 型感染 而亚洲国家以 型为主 型次之 由于病毒生物学特点和宿主免疫功能等多因素 机体免疫往往难以有效清除病毒 致使50 80 HCV感染者发展为慢性肝炎 其中20 30 将发展成肝硬化 后者中每年有1 4 发展成HCC 在欧美HCV相关性HCC常见 在我国发病率远低于HBV相关性HCC 因此 国内相关研究相对薄弱 1 中国丙肝1000万 中国丙型肝炎防治指南 2015年10月25日 中国肝炎防治基金会 中华医学会肝病学分会和感染病学分会共同在京发布 所有HCVRNA阳性患者 只要有治疗意愿 无治疗禁忌证 均应接受抗病毒治疗 PEG IFN 联合利巴韦林 PR 方案 我国现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案 可应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证的患者 以DAA为基础的抗病毒方案包括DAA联合PR DAA联合利巴韦林及不同DAA联合或复合制剂等 三可涵盖几乎所有类型的HCV感染者 注 DAAs是针对HCV生活周期中病毒蛋白靶向特异性治疗的许多小分子化合物的统一命名 包括非结构蛋白 NS 3 4蛋白酶抑制剂 NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等 HCV抗病毒治疗 2013年 吉利德公司抗丙肝新药HCVNS5B多聚酶的Sofosbuvir Sovaldi 索非布韦 上市 可有效治疗基因1 2 3和4型丙肝 治愈率达90 但高达1000美元 片 单用1个疗程 12周 需8 4万美元 而实际上每人一个疗程的药物成本仅150 250美元 强生公司的另一新药Simeprevir Olysio 同样昂贵 一个疗程的总费用为6 636万美元 现国内外已有多家公司在积极研发类似产品 希望将来能大幅度降低价格 HCC患者肝细胞损伤与肿瘤细胞的生长 浸润以及治疗过程中的理化损伤等密切相关HCC患者的肝细胞损伤 机制复杂 多为综合性因素 密切联系 狼狈为奸 HCC肝细胞损伤机制 合适的保肝 利胆治疗具有重要作用 保证抗肿瘤治疗的顺利实施 改善肝癌患者的生活质量和预后肝脏手术 引起正常肝脏细胞的破坏及缺血再灌注 诱导产生大量的炎性介质 肝动脉栓塞化疗术 TACE 局部血管栓塞及高浓度的抗癌药物 杀伤癌细胞的同时 引起正常肝细胞的缺氧 缺血及变性等中毒反应 分子靶向治疗 化疗及放疗 杀灭和清除癌细胞的同时 正常组织和细胞不可避免地受到不同程度的损伤 同时 药物需在肝脏代谢和解毒 可能损害患者肝功能 降低其免疫力及治疗耐受性 保肝利胆治疗的必要性 1 必需磷脂类 多烯磷脂酰胆碱 2 解毒保肝药物 抗氧化剂 3 其他抗氧化作用的中成药 甘草甜素制剂 水飞蓟素类4 利胆保肝药物5 抗肝性脑病药物 临床常用的保肝利胆药物 常用保肝利胆药物的作用机制 全面考虑不同患者和病情不同肝功能状态不同的治疗手段不同的药物选择治疗 预防全程管理 监测指标和疗程注意药物之间的相互作用 如何选择保肝药物 肝细胞癌的流行病学概述肝癌系统治疗的主要策略基础肝病管理分子靶向治疗系统 全身 化疗当前研究热点和发展方向 提纲 肝细胞癌发生的分子基础 HCC的分子发病机制 极其复杂 慢性HBV HCV感染 环境毒素或酒精 引发肝硬化 并诱导肝细胞在基因水平上发生病变信号传导途径异常 导致细胞异常增生和存活 异常的生长因子激活 TGF EGFR 细胞分裂信号途径的持续活化 Raf MEK ERK PI3K AKT Wnt 抗细胞凋亡信号途径失调 p53 PTEN 新生血管异常增生 如VEGF途径 促进肿瘤生长转移 HCC生长转移与血管生成 HCC是典型的富血管肿瘤 HCC的生长和代谢 需要持续的血管生成HCC本身可以分泌大量的促血管新生因子HCC的血管新生 与其生长 浸润 转移 分期及预后有着密切联系 分子靶向治疗 索拉非尼 一种口服的新型多靶点 多激酶抑制剂 既可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成 又通过阻断Raf MEK ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖 从而发挥双重抑制和阻断的抗肿瘤作用 SHARP和ORIENTAL研究证实 索拉非尼可以延长晚期HCC患者的生存时间 故已被多国批准用于治疗晚期HCC患者 ChengALetal LancetOncology2009Llovetetal NEJM2008 索拉非尼显著改善晚期HCC的生存期 Oriental研究 亚洲人群 SHARP研究 欧美人群 亚太研究患者的疾病分期更晚 1 Llovet NEJM 2008 359 378 390 2 ASCOAnnualMeeting 2008 46 ChengAL EurJCancer 2012 48 1452 65 HBV相关HCC的获益 非HBV相关患者 Oriental研究亚组分析 47 Meta分析 索拉非尼在HBV感染者中获益较低 ShaoYYetal Oncology 2015 88 345 52 对4项已发表随机对照研究中HCV 和HBV 患者的全因死亡综合HR分析结果 索拉非尼针对HCC的研究 ChanSLetal CancerTreatmentReviews2016 注册了240项研究 其中有多项非干预研究 MostFailed 索拉非尼 保肝抗病毒治疗的研究 基线HBV载量与预后负相关 抗病毒治疗者预后更好 与基线HBVDNA 104copes ml患者相比 HBVDNA 104copes ml患者的OS更短 P 0 002 与未抗病毒治疗的患者相比 进行抗病毒治疗患者的OS更长 P 0 058 YuYang FengWen etal LiverInt 2015Feb1 CancerControl 2010 17 120 129 HCC分子靶向治疗潜在的新药 HCC靶向新药研究纷纷失败 ChanSLetal CancerTreatmentReviews2016 AllFailed 感觉很丰满 现实很骨感 HCC治疗药物研发的现实情况 驱动基因 生物标记物 肝细胞癌 非小细胞肺癌 肝细胞癌突变基因的异质性太强 尚未发现有效的驱动基因 为何HCC新药研发如此困难 HCC新药研发 哪个是关键靶点 索拉非尼临床应用的局限性 索拉非尼仍然是唯一可以延长HCC生存期的一线分子靶向药物 肝细胞癌的流行病学概述肝癌系统治疗的主要策略基础肝病管理分子靶向治疗系统 全身 化疗当前研究热点和发展方向 提纲 肝癌系统化疗发展历程 1940s 1950 1970s 1970 1980s 2000s 1980 1990s 1943年 氮芥用于治疗淋巴瘤 MTX治疗ALL 揭开了现代肿瘤化疗序幕 50年代CTX 5 Fu合成成功 开创肿瘤化疗第二个里程碑60年代 开始联合化疗 ADM DDP应用于临床 使化疗从姑息性向根治性目标迈进 化疗方案日趋完善 现代化疗的启动和发展 进入21世纪 化疗不良反应和耐药性 引起学术界对于化疗疗效和必要性争议 90年代紫杉类和吉西他滨 奥沙利铂等化疗药物等应用于临床 进一步提高临床疗效 20世50年代起 化疗开始用于肝癌治疗 5 Fu是第一个用于肝癌化疗的药物 20世70年代起 ADM成为约定俗成的肝癌化疗用药70年代末ADM 5 FU联合方案应用于肝癌治疗 20世80年代起 开始含铂化疗方案用于肝癌系统化疗的研究 2010年 EACH研究等 证实FOLFOX方案系统化疗可给患者带来生存获益 奥沙利铂形成的铂类加合物比顺铂更大 更有效地抑制DNA合成 CvitkovicE BJC1998 77 suppl 4 8 11 奥沙利铂化学结构及其作用机制 NH2 NH2 O O C C O O 二氨基环己烷 DACH 配体 铂 草酸水溶性配体 Pt 在体外试验中 OXA对于多种人类 鼠类的肿瘤细胞系 包括HCC细胞系 都具有显著的抗肿瘤作用 即抗瘤谱广 抗瘤活性更强 EACH研究 FOLFOX4对比DOX治疗晚期HCC随机 开放 多中心III期研究 R 入组标准晚期不适合手术 局部治疗的HCC至少有一个可测量病灶BCLC分期B CChild PughA B无系统治疗史分层 地域疾病状态BCLC分期 主要疗效评价终点 OS 次要疗效评价终点 PFS RR DCR 生活质量 安全性 二期切除率 DOXDOX50mg m2iv OnDay1 every3weeks n 187 FOLFOX4 OXA85mg m2iv h0 h2Day1 LV200mg m2iv h0 h2Day1 25FU400mg m2iv boDay1 2then600mg m2over22hrsinDay1 2 every2weeks n 184 患者持续接受治疗直至疾病进展 出现不可耐受的毒性反应 死亡或原病灶已适合手术切除 研究结果 有效性 总ITT人群 SKQinetalJournalofClinicalOncology 2013 31 28 19 3501 3509 61 研究结果 有效性 中国人群 OS P 0 03 PFS P 0 0002 预先设定的中国人群亚组分析显示 相较于阿霉素 FOLFOX方案能够显著提升中国患者的OS PFS 和DCROS 5 7mvs4 3m P 0 03 PFS2 4mvs1 7m P 0 0002RR8 6 vs1 4 P 0 003 DCR47 1 vs26 6 P 0 0004 SKQinetalTheOncologist 2014 19 1169 1178 EACH研究比Oriental研究 不良反应特征不同 索拉非尼 手足综合症 45 脱发 24 8 高血压 12 8 腹泻 7 4 FOLFOX4方案 中性粒细胞减少 68 9 AST升高 31 7 恶心 41 基线特征 EACH研究 21 的患者接受过前期化疗 Oriental研究 入组患者未接受过先期化疗 疗效结果 相近的生存期 更高的缓解率 AGEO研究 2001年5月至2010年9月 GEMOX一线治疗204例晚期HCC GEMOX方案治疗 平均周期数 6 1 41 JournalofHepatology 2013 58j81 88 mOS为11个月 95 CI 9 14m 1年OS率分别为49 2年的OS率22 有 无客观缓解患者的mOS差异明显 19 9mvs8 5m 文献纳入和排除标准 前瞻或回顾性分析 II III期临床试验研究至少包括10名未接受过索拉非尼治疗的患者接受以OXA为基础的化疗报道客观缓解率和OS PFS中至少一种接受过手术或局部治疗的患者同样纳入除非是联合TACE和系统化疗的 其他I期临床试验均不纳入 PetrelliF etalClinicalOncology26 2014 488 496 纳入文献的数量检索共发现995篇研究通过文题 摘要和内容阅读 排除了其中的982篇最终有13篇论著纳入meta分析 5篇为回顾性研究 1篇III期临床研究 EACH 7篇II期临床研究总计样本量 n 800 含OXA方案治疗HCC的荟萃分析 PetrelliF etalClinicalOncology26 2014 488 496 含OXA方案治疗肝癌的荟萃分析 分析结果 较高的缓解率 RR 16 8 mPFS 4 2m mOS 9 3m1年PFS率 18 1年OS率 37 1 Pooledestimateof1yearprogression freesurvival Pooledestimateof1yearoverallsurvival 文献纳入和排除标准 检索PubMed CochraneLibrary EMBASE WebofScience 中国期刊全文数据库 中国生物医学文献数据库以及万方数据资源系统等文献数据库 检索时限均为建库至2015年4月 国内 外已发表的含OXA系统化疗方案治疗晚期HCC的前瞻性研究 包括随机对照试验和队列研究的英文或中文文献 每项研究含至少30例符合临床诊断和 或病理学标准确诊的晚期HCC患者 采用含OXA的方案进行系统化疗 具有有效性指标和安全性指标 ORR mPFS mOS 1年无进展生存率和1年总生存率等 纳入文献的数量 初步检索 共发现335篇研究通过文题 摘要和内容阅读 排除了其中的323篇最终有12篇论著纳入meta分析 9篇为英文文献 3篇中文文献 包括2篇为RCT 10篇为单臂研究 有8项研究以亚洲人群为研究对象 3项研究以欧美人群为研究对象 1项研究以亚洲和欧美人群共同为研究对象总计样本量 n 600 含奥沙利铂系统化疗方案治疗晚期原发性肝癌有效性和安全性的前瞻性研究的荟萃分析 刘琳 秦叔逵 等 临床肿瘤学杂志 2015 20 9 1 10 刘琳 等 临床肿瘤学杂志 2015 20 9 1 10 含奥沙利铂系统化疗方案治疗晚期原发性肝癌有效性和安全性的前瞻性研究的荟萃分析 分析结果 较高的缓解率 RR 14 mPFS 4 7m mOS 9 5m1年PFS率 19 1年OS率 35 6 图1合并客观缓解率森林图 A 和漏斗图 B 图2合并1年无进展生存率 A B 和总生存率 C D 的森林图和漏斗图 奥沙利铂为主的系统化疗成为中国晚期HCC的重要选择 FOLFOX4方案已被国家卫生部2011年颁发的 原发性肝癌诊疗规范 2011年版 推荐用于治疗晚期HCC 2013 3 12CFDA批准了治疗肝癌的新适应证 韩国肝细胞癌诊疗规范 Oncology2011 81 suppl1 141 147 研究背景 治疗现状 2015年起 美国NCCN指南已做重要修改 对于不可手术的晚期肝癌 系统化疗可以作为重要的治疗选择之一 NCCNGuidelineVersion2015http www nccn org 肝细胞癌的流行病学概述肝癌系统治疗的主要策略当前研究热点和发展方向现有药物深入研究积极探索新的靶点免疫治疗研究进展总结和展望 提纲 索拉非尼联合其他靶向药物的研究 HuynhH etal JHepatol 2010 52 1 79 87 ClinicalTrials govidentifier NCT01008917ClinicalTrials govIdentifier NCT01258608ClinicalTrials govidentifier NCT02279719ClinicalTrials govIdentifier NCT02178358 不适合手术 局部治疗晚期HCC mFOLFOX 索拉非尼 PACOX 奥沙利铂 卡培他滨 PEG BCT 100 AndrewX ZhuMassachusettsGeneralHospital NCT01775501 TheUniversityofHongKong NCT02089633 PEG BCT 100 重组人 型精氨酸酶 NCT01775501NCT02089633 奥沙利铂联合其他药物的研究 不适合手术 局部治疗晚期HCC 奥沙利铂治疗中国晚期HCC的观察性研究 前瞻性 非干预性 观察性的多中心研究 Proof研究 研究设计 研究目的 评价在真实世界中以奥沙利铂为主的系统化疗治疗中国晚期HCC患者的安全性 有效性及其特征研究人群 不适合根治性手术切除及局部治疗失败的晚期或转移性HCC治疗方案 奥沙利铂为主的联合方案 进行系统化疗 研究终点 安全性 OS PFS和RR计划病例数 500例登记号 ChiCTR OPC 15005865目前状态 受试者招募中 ClinicalTrials govidentifier NCT01203787 奥沙利铂抗肿瘤新机制 具有DNA结合 细胞毒 以外的免疫作用 奥沙利铂与肝癌免疫治疗的关联 肿瘤特异性 内部活性 CTLA 4 PD 1阻断 外部活性 抑制免疫的微环境 向肿瘤趋化 Gut2015 64 842 848 激活和增加肿瘤特异T细胞活性Activationandenhancingtumor specificTcellsagainstHCC 肝细胞癌的流行病学概述肝癌系统治疗的主要策略当前研究热点和发展方向现有药物深入研究积极探索新的靶点免疫治疗研究进展总结和展望 提纲 HCC相关分子信号通路与新药研发 Zuchman RosslJ etal JGastro 2015 2016年5月4日 拜耳公司宣布RESORCE研究达到了所有预设的终点 改善生存和提高客观有效率 7月1日在第18届WCGC上公布了研究的主要数据 瑞戈非尼二线治疗晚期HCC的 期临床研究 索拉非尼与瑞戈非尼分子比较 分子式 C21H16ClF3N4O3分子量 464 83 分子式 C21H17ClF4N4O4分子量 482 81 索拉非尼 瑞戈非尼 关键部位 画龙点睛 索拉非尼的靶点有VEGFR PDGFR KIT和RAF 瑞戈非尼比索拉非尼有更高的生物学活性 广泛作用于VEGFR 1 2 3 PDGFR Kit RET FGFR和Raf 1多种重要激酶的活性 灵感来自计算机药物设计 多年开发经验 WilhelmSM etal IntJCancer 2011 129 1 245 255 MrossK etal ClinCancerRes 2012 18 9 2658 2667 StrumbergD etal ExpertOpinInvestDrugs 2012 21 6 879 889 Regorafenib 抑制增殖 抑制肿瘤微循环信号传导 抑制肿瘤血管生成 KITPDGFRRET PDGFR FGFR VEGFR1 3TIE2 瑞格非尼 BAY71 4506 R 入组标准晚期不适合手术 局部治疗的HCC索拉非尼治疗失败后HCC患者至少有一个可测量病灶BCLC分期B CChild PughA B无系统治疗史分层 地域疾病状态BCLC分期 主要疗效评价终点 OS 次要疗效评价终点 PFS RR DCR 生活质量 安全性 Placebo BSCPlad1 d21 q4w Regorafenib BSCReg160mg d d1 d21 q4w 患者持续接受治疗直至疾病进展 出现不可耐受的毒性反应 死亡 N 573 RESORCE研究 二线治疗晚期HCC随机对照 双盲 全球多中心III期研究 NCT01774344 2 1 Bruxetal 2016WCGIC RESORCE研究 结果 1 BruixJ etal Posterpresentedat WCGIAnnualMeeting 2016 Barcelona Spain abstractLBA 03 15 RESORCE研究 结果 2 BruixJ etal Posterpresentedat WCGIAnnualMeeting 2016 Barcelona Spain abstractLBA 03 16 RESORCE研究 安全性 瑞戈非尼的安全性和耐受性 与该药已知的临床属性一致 治疗组和安慰剂组最常见的AE 3级或更高 包括高血压 15 2 vs4 7 手足皮肤反应 12 6 vs0 5 疲劳 9 1 vs4 7 以及腹泻 3 2 vs0 中国大陆及台湾地区 共有32家中心参加了研究 共入组了156例HCC患者 137 19例 位列全球各国第一 做出了重要的贡献 瑞戈非尼的第三个适应证 瑞戈非尼 Stivarga 由拜耳公司研发 其化合物专利 WO 2005009961 于2024年7月22日到期 晶型专利 WO 2008058644 2027年12月3日到期 由拜耳公司和Onyx公司 现已成为安进旗下公司 联合推广 已获全球90多个国家 地区批准治疗mCRC 2012年9月27日FDA批准 获70多个国家 地区批准治疗转移性GIST 2013年2月28日FDA批准 目前 拜耳公司已计划今年向欧美药品监管机构提交RESOREC研究的数据 作为二线治疗晚期不可切除性HCC上市申请文件的主要基础 阿帕替尼药物简介 通用名称 甲磺酸阿帕替尼片商品名称 艾坦 分子式 C25H27N5O4S分子量 493 58作用机制 高度选择性竞争细胞内VEGFR 2的ATP结合位点 阻断下游信号传导 抑制肿瘤组织的血管生成 甲磺酸阿帕替尼化学结构式 阿帕替尼药物说明书 阿帕替尼具有强效抗血管生成作用 阿帕替尼高度特异性抑制VEGFR 2 IC50 抑制某生物过程 功能或其中组成物50 时 所需的药物或抑制剂浓度 1 Lietal BMCCancer2010 10 5292 WilhelmSM etal CancerRes 2004 64 7099 7109 3 MendelDB etal ClinCancerRes 2003 9 1 327 337 4 HarrisPA etal JMedChem 2008 51 15 4632 4640 阿帕替尼治疗晚期HCC的 期临床研究 单臂 随机 开放 多中心 期临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法 主要研究终点 疾病进展时间 TTP 次要研究终点 总生存期 OS 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 血清甲胎蛋白 AFP 水平 生活质量评分 QoL 药物的安全性 QinSK etal JClinOncol2014 32 5suppl Abstract4008 两组的ORR和DCR比较 阿帕替尼治疗晚期HCC的 期研究 有效性 两组的mTTP和mOS比较 阿帕替尼治疗HCC的 期研究结果 安全性 阿帕替尼治疗HCC的III期临床研究 前瞻性 随机 双盲 安慰剂平行对照 全国多中心的临床研究 主要入选标准年龄 18岁符合临床诊断标准或经病理学检查确诊的HCC系统化疗和 或索拉非尼治疗失败或不可耐受Child Pugh肝功评级 A级和较好的B级 7分 BCLC分期 B C期ECOG评分0 1 N 360 2 1随机 阿帕替尼750mg po qd 安慰剂750mg po qd 随访至死亡 N 240 N 120 主要疗效指标 总生存期 OS 次要疗效指标 至疾病进展时间 TTP 无进展生存期 PFS 3 6 12个月的无进展生存率 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 等 如何进一步提高抗血管生成药物的临床疗效 与放 化疗联合 与免疫治疗联合 抗血管治疗改变了肿瘤生长的微环境 从免疫抑制到免疫支持 异常的血管结构 免疫抑制的微环境 正常化的血管 免疫促进的微环境 使血管正常化的剂量 RakeshK Jainetal Cancercell2014 26 5 605 622 肿瘤血流灌注 肿瘤内供氧和pH水平 TAMs 肿瘤细胞极化 MDSCs 肿瘤抑制细胞 Tregs 调节性T细胞 HGF c MET与肿瘤发生关系密切 Peruzzi etal ClinCancerRes 2006 12 3657 靶向HGF c MET通路 GoyalL etal ClinCancerRes 2013 Tivantinib二线治疗HCC的II期临床研究 总ITT人群 c MET高表达组 筛选c MET高表达组的III期临床研究 正在进行之中 6 6mvs 6 2m HR0 90 p 0 63 7 2mvs 3 8m HR0 38 p 0 01 c MET抑制剂治疗HCC临床研究 http clinicaltrial gov 结合生物标记物检测的靶向药物研究 ChanSL etal CancerTreatmentReviews 2016 45 77 86 榄香烯联合系统化疗治疗晚期HCC的临床研究 一线治疗 前瞻性 随机对照 全国多中心 期临床研究 R2 1 主要终点 客观缓解率 ORR 1年生存率次要终点 疾病控制率 DCR 无进展生存期 PFS 总生存期 OS 生活质量评分 QLQ C30 不良反应 NCICTCAE4 03 榄香烯联合系统化疗治疗晚期HCC的临床研究 榄香烯给药方案 q2w榄香烯注射液600mg 以5 的葡萄糖注射液500ml稀释 ivgtt D1 D14榄香烯乳口服液20mlpo TID D15 D28FOLFOX4方案 q2wOXA85mg m2iv h0 h2D1LV200mg m2iv h0 h2D1 D25 FU400mg m2iv boD1 D2继以600mg m2civover22hD1 D2XELOX方案 q4wOXA135mg m2iv h0 h2D1Xeloda625mg m2po BidD1 D14GMOX方案 q4wGEM800 1000mg m2iv h0 h2D1 D8OXA135mg m2iv h6 h8D1 榄香烯联合系统化疗治疗晚期HCC的临床研究 R1 1 主要终点 疾病控制率 DCR 6个月生存率次要终点 客观缓解率 ORR 无进展生存期 PFS 总生存期 OS 生活质量评分 QLQ C30 不良反应 NCICTCAE4 03 二线治疗 前瞻性 随机对照 全国多中心 期临床研究 肝细胞癌的流行病学概述肝癌系统治疗的主要策略当前研究热点和发展方向现有药物深入研究积极探索新的靶点免疫治疗研究进展总结和展望 提纲 ASCO2015年度进展 肿瘤免疫治疗 HCC与免疫治疗 HCC是典型的与感染和炎症相关的癌症 具有比较强的免疫原性1 HBV和HCV感染与免疫抑制密切相关 导致PD 1下调2 T细胞耗竭和免疫细胞凋亡3 在可切除的HCC中 PD1和PD L1发生上调者的预后比较差4 抗PD1抗体联合免疫刺激单克隆抗体 可以明显延长HCC小鼠模型的生存期5 7 1 HatoT etal Hepatology 2014 60 1776 1782 2 XuP etal GutLiver 2014 8 186 195 3 BarathanM etal Apoptosis 2015 20 466 480 4 ZengZ etal PLoSOne 2011 6 e23621 5 ChenY etal Hepatology 2015 61 1591 1602 6 Morales KastresanaA etal ClinCancerRes 2013 19 6151 6162 7 TopalianSL etal NEnglJMed 2012 366 2443 2454 既往的免疫治疗研究 1 GigliaJL etal CancerControl 2010 17 2 120 9 2 ThomasMB etal AnnSurgOncol 2008 15 4 1008 14 CTLA 4与免疫治疗 CTLA 4 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 为负性共刺激分子 主要表达于活化的CD4 和CD8 T细胞 与其配体B7分子结合后产生抑制性信号 通过抑制T细胞的激活 参与T细胞免疫耐受的诱导和维持 通过单克隆抗体阻断CTLA 4的作用 可刺激免疫细胞大量增殖 从而增强机体对肿瘤的免疫反应 可用于治疗多种肿瘤 如黑色素瘤等 ImmunecheckpointinhibitioninHCC LawrenceFongat2015ASCOAnnualMeeting Tremelimumab治疗晚期HCC的 期临床研究 BrunoSangro etal J Hepatol 2013 观察到HCV病毒载量下降 Tremelimumab治疗晚期HCC的 期临床研究 Tremelimumab联合TACE或RFA治疗HCC 研究设计 研究结果 最常见毒副反应为瘙痒 仅1位患者因发生肺炎而撤出实验 DFS为16月 4 10 40 患者经TACE RFA治疗达到PR 5 7患者HCV患者达到显著的病毒负荷下降 6周的肿瘤活检显示 在所有可评估患者中都出现免疫细胞浸润 mPFS 7 4月 N 17 1 1 TACE RFA治疗在Tremelimumab治疗第6周进行肿瘤活检在基线水平及TACE RFA时各1次 AustinG Duffyetal 2015ASCOAbstract4081 Tremelimumab联合TACE或RFA治疗HCC和胆管癌的研究 入组标准HCC可接受TACE或RFA治疗ECOGPS0 1CPA或B7BCLCB或C区域 美国 主要终点 安全性和可行性次要终点 反应率 TTP OS Tremelimumab TACEorRFA 1 SangroBetal JHepatol 2013 59 1 81 88 2 AustinG Duffy etal PosteratASCO2016 4073 3 Clinicaltrials gov NCT01853618 病理证实的HCC BTC ChildPughA B7 BCLCStageC ECOG0 1 使用过索拉非尼TACE或RFA使用D36介入过程中留取肿瘤组织CT MRI每8周一次评估非TACE RF病灶的TTP Tremelimumab联合TACE或RFA治疗HCC和胆管癌的研究结果 未观察到剂量限制性毒性 介入治疗之外的病灶 4 17 可评估患者 23 5 表现为PR 10 12出现病毒载量下降 组织标本检测显示CD8 T细胞仅在有疗效反应的患者中可见 外周血标本检测结果显示免疫细胞与治疗有关联 PFS5 7月 1 AustinG Duffy etal PosteratASCO2016 4073 2 Clinicaltrials gov NCT01853618 3 DuffyAGetal PosteratASCO2015 4081 Tremelimumab TACEorRFA安全可控 PD 1 PD L1与肿瘤免疫治疗 NatureReview Volume15Jan2015 PD 1 PD L1免疫疗法 通过阻断PD 1与PD L之间的相互作用 可以逆转肿瘤免疫微环境 恢复T细胞的抗肿瘤活性 从而增强内源性抗肿瘤免疫效应 使肿瘤细胞死亡 具有治疗多种类型肿瘤的潜力 有望实质性改善患者总生存期 HCC细胞的PD 1 PD L1表达增加为使用PD 1 PD L1阻断抗体治疗HCC提供了理论依据 F1 负向调节T细胞受体 F2重要的免疫检查点阻断 FPD1 PDL1 PDL2作用机制 NivolumabandImmuneCheckpointInhibition AnthonyEl Khoueiry 2015ASCOAnnualMeeting Nivolumab作用机制 Nivolumab是一个全人源化IgG4抗PD 1单克隆抗体 选择性阻断PD 1和PD L1 PD L2联接 1恢复T细胞针对肿瘤细胞的的免疫活性 Nivolumab治疗晚期HCC的 临床研究 NIVO用于晚期肝癌的安全性和抗肿瘤活性的I II期临床研究 Checkmate 040 研究设计 3 3设计原则 每6周评估一次 非感染 NivoQ2W0 1mg kg n 1 NivoQ2W0 3mg kg n 3 NivoQ2W1mg kg n 3 NivoQ2W3mg kg n 3 NivoQ2W10mg kg n 13 未用过或不能使用SorafenibNivoQ2W3mg kg n 54 Sorafenib进展患者NivoQ2W3mg kg n 58 剂量爬坡 n 48 队列扩展 n 214 HCV感染 NivoQ2W0 3mg kg n 3 NivoQ2W1mg kg n 4 NivoQ2W3mg kg n 3 NivoQ2W3mg kg n 51 HBV感染 NivoQ2W0 1mg kg n 5 NivoQ2W0 3mg kg n 3 NivoQ2W1mg kg n 3 NivoQ2W3mg kg n 4 NivoQ2W3mg kg n 51 主要终点 安全性 AEs SAEs AE导致的停药和死亡 实验室检测数据 次要终点 ORR OS 根据PD L1表达的ORR AnthonyB El Khoueiry etal 2016ASCOabstract4012 BrunoSangro etal 2016ASCOabstract4078 三组 无病