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大肠癌NCCN指南解读 复旦大学肿瘤医院肿瘤内科李进 2011年我们关注什么 辅助治疗有没有新方案如何制定个体化的化疗方案如何提高患者生存质量如何延长复发患者生存 辅助治疗的进展 无淋巴结转移的患者需要辅助化疗吗 QUASAR 总生存 II期 死亡化疗224不化疗262 Grayetal ProcASCO2004 22 14S 3501 p 0 04 生存率 年 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 死亡减少14 5 错配修复基因缺失 Defectivemismatchrepair MMR缺失的概念 MSI高表达和MLH1 MSH2 MSH6或PMS2的缺失大约15 散发性大肠癌属于MMR缺失常表现在早期肠癌 预后较好 MLH1 MSH2 MLH1 MSH2 综合数据 N 1027 dMMR患者无疾病生存 HR 2 80 0 98 8 97 p 0 05 HR 1 08 0 44 2 68 p 0 86 II期 N 102 III期 N 63 无治疗87 化疗72 无治疗62 化疗67 5年DFS 5年DFS 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 年 无疾病率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 年 无疾病率 pMMR患者的无疾病生存 HR 0 84 0 57 1 24 p 0 38 HR 0 64 0 48 0 84 p 0 001 II期 N 428 III期 N 434 无治疗72 化疗77 无治疗41 化疗58 5年DFS 5年DFS 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 年 无疾病率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 2 3 4 5 年 无疾病率 非高危的II期患者如果使用氟尿嘧啶类的药物应该检测MMR状态 如果属于缺失患者 不建议使用任何辅助化疗 93 85 72 83 64 44 8 PercentageofPatients p 001 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 StageI Stage IIA Stage IIB Stage IIIA Stage IIIB Stage IIIC StageIV O Connelletal 2004 5 年相关生存AJCC6thEditionStage 高危的II期病人指至少含以下一项 T4肠梗阻肿瘤穿孔低分化肿瘤脉管侵犯送检淋巴结 10个 HickishTetal ESMO2004 Abstract284P 遗憾的是我们到现在尚未找到直接的与预后有关的生物标记物 MOSAIC 无疾病生存 高危II期患者 无疾病生存 月 FOLFOX4n 286LV5FU2n 290 生存率可能性 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 9 0 7 0 5 0 3 0 1 0 6 12 18 24 60 30 36 42 48 54 66 72 3 年5 年FOLFOX485 4 82 1 LV5FU280 4 74 9 HR 95 CI 0 74 0 52 1 06 7 2 Exploratoryanalysis III期大肠癌患者5 Fu联合奥沙利铂效果是否更好 OXA MOSAIC 辅助治疗方案 BaxterLV5infusors LV5FU2 FOLFOX4 每2周一次 治疗6个月 12周期 2246例 4年无疾病生存II期与III期病人 deGramontetal ASCO2005 Abstract3501 月 II期 如何克服5 Fu的骨髓毒性 III期结肠癌术后 8周N 1886 n 944 n 942 随机化 NO16968 试验设计 主要终点 DFS次要终点 RFS OS 耐受性 Bolus5 FU LV 6months MayoClinic n 664 orRoswellPark n 278 XELOX 6months 卡培他滨1000mg m2bidd1 14奥沙利铂130mg m2d1q3w8个周期 NO16968研究达到主要研究终点 XELOX具有更优的DFS 1 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 2 3 4 5 6 XELOX n 944 70 9 68 4 Absolutedifferenceat3years 4 5 p 0 0045 3 yearDFS ITTpopulation 5 FU LV n 942 66 5 62 3 4 yearDFS HR 0 80 95 CI 0 69 0 93 Absolutedifferenceat4years 6 1 Estimatedprobability 5 yearDFS 59 8 66 1 Absolutedifferenceat5years 6 3 Halleretal ESMO2009 abstr5LBA Years 分子靶向药物在辅助治疗中的地位 单抗辅助化疗临床试验 III期大肠癌 N 4 800 mFOLFOX6 mFOLFOX6 FOLFIRI II III期大肠癌 N 2 700 mFOLFOX6 mFOLFOX6 贝伐单抗 N0147 NSABPC 08 FOLFIRI 西妥昔单抗 二个试验相继失败 目前无任何使用单克隆抗体进行辅助治疗的任何证据 结肠癌辅助化疗策略 I期 观察II期 低危 dMMR 观察II期 低危 pMMR 观察或氟尿嘧啶类II期 高危 FOLFOX XELOXIII期 FOLFOX XELOX不主张联合单抗 MOSAIC研究的4年无疾病生存III期患者的数据 deGramontetal ASCO2005 Abstract3501 Datacut off 16January2005 月 LeVoyerTEetal JClinOncol2003 21 2912 2919 术后月 如果 10个送检淋巴结 则诊断效力降低 II期病人送检淋巴结数目与生存的关系 INT 089的再分析 复发转移患者的一线化疗 CPT 11180mg m2IV LV5FU2 FOLFIRI L OHP100mg m2IV LV5FU2 R FOLFIRI PD PD PD A组 B组 PD TournigandC deGramont etal JClinOncol 2004 V308设计 GERCOR协作组随机对照研究 FOLFOX6 FOLFOX6 56 0 99 0 26 4 15 FOLFIRI n 69 FOLFOX n 81 20 6 21 5 一线 二线治疗的OS 月 一线治疗的PFS 月 54 缓解率 FOLFOX n 111 FOLFIRI n 109 A组 B组 P值 NS 8 5 8 0 0 003 二线治疗的PFS 月 2 5 4 2 序贯两个方案的治疗可获得20个月生存期 一线 二线治疗的TTP 月 14 2 11 8 0 64 TournigandC deGramont etal JClinOncol 2004 选择要点 如果患者有慢性腹泻 FOLFOX优先 如果辅助治疗结束后一年内复发 FOLFIRI优先 如果患者既往有肝炎病史 优先FOLFIRI 体质差的患者 优先选择CapOX AVF2107Crystal Coin临床研究 仅适合新辅助 如何为患者创造再次手术的机会 入组病人 晚期或复发 R FOLFIRICPT 11180mg m2d1LV100mg m2d1 25 FU400mg m2静注d1 25 FU600mg m222hd1 2 FOLFOXIRICPT 11165mg m2Oxali85mg m2LV200mg m25 FU3200mg m248h Falconeetal ASCO2007 结果 独立评价 67 2线FOLFOX Falconeetal ASCO2007 HORG FOLFOXIRI研究N 283 NS SouglakosJetal BrJCancer2006 94 798 805 三药联合 FOLFOXIRI方案 1 JClinOncol2002 20 4006 4014 2 AnnOncol2004 15 1766 1772 3 AnnSurgOncol2006 13 58 65 手术 化疗vs不手术 生存概率 治疗 手术切除 n 340 局部化疗 n 123 全身化疗 n 70 无治疗 n 484 诊断后年数 StanglRetal Lancet1994 343 1405 10 在没有靶向药物的条件下 三药联合能为患者提供更多的手术机会三药方案只适用于耐受强力且有可能获得二次转移灶切除的患者三药方案再联合靶向治疗尚未被广泛接受 三药联合的策略 创造条件手术后需要化疗吗 研究方案 随机分组 手术 FOLFOX4 FOLFOX4 手术 6周期 3月 病例数 364病人 6周期 3月 结果 随机分组 5 Fu LV FOLFIRI 手术 主要研究目标DFS FOLFIRI用于肝手术后辅助治疗 Ychouetal ASCO2008 如何提高患者生活质量 游击战术 OPTIMOX1 DeGramontetal ASCO2004 FOLFOX4FOLFOX7RR 58 558 3PFS9 09 2OS20 021 6G3 4神经毒18 713 3 OPTIMOX 1 OPTIMOX 2 F Maindrault Goebeletal ASCO2006 OPTIMOX 1OPTIMOX 2PRR 5653PFS 周 36 028 00 01 结论 LV5FU维持治疗能够延长无疾病进展生存 2010年CSCO年会 OPTIMOX 1 OPTIMOX 2 一线中如何选择单抗 IFL 贝伐单抗在转移性结直肠癌中的III期研究 AVF2107g IFL推注5 FU500mg m2亚叶酸钙20mg m2依立替康125mg m2用药4 6周 疾病进展后不接受贝伐单抗治疗 HurwitzH etal NEnglJMed2004 350 2335 42 5 FU LV推注5 FU500mg m2亚叶酸钙500mg m2用药6 8周 贝伐单抗5mg kg每2周1次 先前未曾治疗的转移性CRC PD PD PD 推注IFL 安慰剂 n 412 推注IFL 贝伐单抗 n 403 5 FU LV 贝伐单抗 n 110 疾病进展后可接受贝伐单抗治疗 疾病进展后可接受贝伐单抗治疗 IFL 贝伐单抗III期试验的生存期 概率 1 00 80 60 40 20 010203040 生存期 月 IFL 安慰剂IFL 贝伐单抗 中位生存期 月 IFL 安慰剂 15 6vsIFL 贝伐单抗 20 3HR 0 66 P 0 00004 HR 风险比 HurwitzH etal NEnglJMed2004 350 2335 42 PFS 针对ITT人群的独立评估 Progression freesurvivaltime months PFSestimate 1 0 HR 0 851 95 CI 0 726 0 998 Stratifiedlog rankp value 0 0479 8 9mo 8 0mo 1 yearPFSrate23 vs34 2007 ASCOannualmeeting AbstractNo 4000 EGFR的传导通路 有效率 59 37 0 10 20 30 40 50 60 70 CRYSTAL 540例 OPUS 233例 43 61 FOLFIRI FOLFOX 西妥昔 FOLFIRI 西妥昔 FOLF0X CRYSTAL KRAS野生型 HR 0 68 p 0 017 进展风险降低32 OPUS KRAS野生型 HR 0 57 p 0 016 进展风险降低43 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 月 无进展生存 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 2 4 6 8 10 12 月 无进展生存 西妥昔 化疗 KRAS野生型 二种单抗联合是否增加疗效 R 希罗达 奥沙利铂 贝伐 希罗达 奥沙利铂 贝伐 西妥昔 一线治疗转移性大肠癌 主要终点 PFS CAIRO 2研究 结果 药物与生存的关系11