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运动神经元疾病 病因不明的以脊髓前角细胞 脑神经运动核及 或 锥体束为主受影响的运动系统疾病 运动神经元疾病分类 1肌萎缩侧索硬化 脑干 脊髓的运动细胞及锥体束受累 2进行性脊肌萎缩症 脊髓前角细胞 3原发性侧索硬化 锥体束 4进行性延髓麻痹 脑干运动核 流行病学 运动神经元疾病是慢性进行性变性疾病发病率 2 6 10万 遗传因素占5 10 关岛及纪伊半岛发病率高肌萎缩侧索硬化症为本组疾病的代表 一 肌萎缩侧索硬化症 ALS 1869年首次报道 全球分布 总发病率为4 6 10万 死亡率2 10万病程2 6年 5 10 有家族史 2001年 我国统计 ALS患病率为4 0 7 9例 10万 中国医学论坛报 发病机制 1环境因素 微量元素的缺乏或堆积可能与发病有关 中枢神经系统中钙铝增高 血中铜锌增高 沉积在中枢神经系统内破坏神经元骨架 发病机制 2病毒感染 ALS与脊髓灰质炎均侵犯脊髓前角细胞 ALS中又有较高的脊髓灰质炎发病史 推测是否为脊髓灰质炎样的病毒感染 发病机制 3兴奋性氨基酸毒性作用 谷氨酸毒性作用可导致蛋白的分解 自由基生成等 引起脱氧核糖核酸的裂解及核的崩解 导致细胞死亡 发病机制 4基因方面 大多数ALS为散发 可能与染色体22长臂上的基因连锁 与轴浆运输有关 家族型为5 10 发病机制 5免疫方面 ALS的血液及脑脊液中存在抗神经抗体 IgG或IgM类抗体和抗甲状腺抗体 发病机制 6神经营养因子 睫状神经细胞营养因子能减缓神经元死亡过程 如果其基因被破坏 可以导致肌萎缩和运动神经元的消失 发病机制 环境因素 病毒感染兴奋性氨基酸基因 免疫 神经营养因子与ALS有一定关系 除家族性ALS与基因有关 散发性仍为多因素所致 ALS的基础研究 2001 6 美国 遗传因素25 的家族性和4 的散发性ALS中的21号染色体的铜 锌超氧化物歧化酶基因突变 病理 大脑皮层双侧锥体细胞消失 皮质延髓束 皮质脊髓束变性 脑干运动神经核变性 12 11 10 9 7 5 脊髓以颈段为主 前角 前根变性 临床 三型 散发型 经典型 家族型 5 10 西太平洋型 关岛型 国内散发型多 40 50岁发病 男 女 病程2 10年 慢性 亚急性 急剧进展 早期 肌肉无力 上肢远端 下肢少见 单侧或双侧肌肉萎缩 手 前臂 舌肌 肩胛肌肌束颤动 多个肢体 前角细胞 手麻或疼痛 晚期 延髓麻痹口唇 舌肌 软腭无力 发音困难 构音不清 饮水呛咳 9 10 咽喉 咀嚼肌无力 吞咽困难 咀嚼无力 5 面无表情 7 舌肌萎缩 舌颤 12 晚期 胸锁乳头肌无力 抬头 转颈困难 11 皮质延髓束受累 女 男 年龄大 强哭 强笑 下颌反射亢进呼吸肌受累 多死于肺部感染 主要体征 肢体远端肌肉萎缩明显 上肢为主 腱反射亢进 上肢Hoffmann Rosolimmo征下肢Babinski Chaddock征下肢可有肌肉痉挛 肌张力增高 实验室 CSF一般正常血肌酶谱多正常血中免疫球蛋白及补体正常部分患者可查到GM1抗体 无特异性 电生理 EMG 重要的检查手段 三个肢体以上神经元性损害有纤颤电位 部分有巨大电位 轻收缩运动单位时限延长 重收缩运动单位减少 单纯相 电生理 如胫前肌改变 病变弥散 出现舌肌纤颤电位 脑运动神经与支配肌肉受累 与颈椎病鉴别 运动神经传导速度 MVC 减慢或正常 感觉神经传导速度 SVC 正常 电生理 胸锁乳头肌EMG 为C2 C3运动神经支配 为ALS最早 好发部位 阳性率97 异常率 四肢肌 舌肌鉴别诊断有重要意义 其他 肌肉活检 去神经性肌萎缩的病理改变 无特征性 影像学 MRI 可见壳核有顺磁性物质铁蛋白沉积 T2呈短T2 低信号 诊断依据 A 中年 隐袭起病 缓慢进展 B 上肢肌萎缩远端重于近端 爪形手 反射增高 Hoffman征 行走步态痉挛 下肢病理征 肌束颤动 C 肌电图 胸锁乳头肌 提示神经原性损害D 无感觉系统受累 括约肌功能良好 鉴别诊断 1颈椎病性脊髓病 年龄相仿 机制不同 脊髓受压 缺血 肌萎缩以上肢为主 伴感觉异常 括约肌障碍 肌束震颤少见 鉴别诊断 1颈椎病性脊髓病 影像学提示颈椎病 与临床一致 上肢皮节体感诱发电位 DSSEP 显示病损范围 与ALS共存 1 10 胸锁乳头肌或舌肌EMG提示神经原性损害 DSSEP也显示病损范围 鉴别诊断 2脊髓空洞症节段性分离性感觉障碍 伴有肌肉萎缩及植物神经症状 颈部MRI显示明确 鉴别诊断 3多灶性运动神经病 MMN 自身免疫性周围神经病 缓慢进展慢性 不对称性运动障碍 无感觉异常一侧肢体无力 肌萎缩 反射减弱或消失 EMG 多灶性传导阻滞抗GM1抗体滴度升高 鉴别诊断 线粒体疾病在临床表现和电生理上可以类似ALS 对临床诊断ALS的患者 如果进展缓慢 并有多系统受累 应考虑线粒体疾病可能 检查血乳酸和进行肌肉活检 世界医学杂志2003 4 类似于ALS的线粒体疾病 二 进行性脊肌萎缩症 也称脊髓性肌萎缩症 SMA 病变仅限于脊髓前角细胞 缓慢或迅速波及全身 出现肌无力 萎缩 肌束震颤 腱反射消失 无病理反射 机制及分型 发病因素不明确脊髓灰质病毒可能有关家族史 常染色体隐性遗传多见临床分型 1婴儿型脊肌萎缩症2少年型脊肌萎缩症3成人型脊肌萎缩症 1婴儿型脊肌萎缩症 特点 2岁以内发病 肢体无力下肢 上肢 近端 远端 肌张力低 反射减低或消失 1 3面肌或眼肌受累 无延髓麻痹 平均存活10年 2少年型脊肌萎缩症 特点 2 17岁发病 男 女 1 3家族史 慢性 对称性肢体近端无力 下肢 上肢 鸭步 胸锁乳头肌易受累 EMG 神经原性损害病理 脊髓前角细胞减少预后良好 3成人型脊肌萎缩症 特点 16 60岁发病 1 3遗传 进展 缓慢双上 下肢近端无力肌萎缩 肌张力低下 腱反射减低或消失 后组颅神经可受累 病程20 30年 进行性脊肌萎缩症的诊断 下运动神经元受累 无锥体束征 EMG 神经原性损害 神经传导速度正常 肌肉活检 神经原性萎缩 运动神经元存活基因 SMN 7 8等位缺失 为儿童发病主要诊断之一 CSF正常 排除颈 腰椎病变 三原发性侧索硬化 PLS 病变仅限于上运动神经元 中年以后发病 起病隐袭 进行性 强直性截瘫或四肢瘫 一般无肌萎缩 无括约肌障碍 无感觉丧失 四进行性延髓麻痹 40 50岁以后发病 脑桥和延髓运动核受累 构音不清 饮水呛咳 咀嚼无力 咽下困难 舌肌萎缩 肌束震颤 皮质延髓束受累 下颌反射亢进 强哭强笑 1 3年死于肺部感染 ALS研究进展 1 胸段脊旁肌肌电图在ALS诊断中的作用50例ALS患者中 41例 81 胸段脊旁肌肌电图可见大量纤颤电位和正锐波 常规EMG三肢加胸锁乳头肌 但后者的阳性率低 特别是无延髓肌肉受累症状者 建议行胸段脊旁肌肌电图检查 另有文献 行胸1 4脊旁肌肌电图检查发现大量纤颤电位和正锐波 提示该患者很快出现呼吸困难 ALS研究进展 2 咀嚼肌经颅电刺激运动诱发电位在ALS诊断中的价值皮层运动诱发电位 C MEP 潜伏期显著延长 咀嚼肌皮层运动诱发电位被认为兴奋投射到对侧三叉神经核的皮质延髓束 作者认为 ALS的咀嚼肌C MEP异常较肢体的MEP异常更常见 尤其在没有延髓症状的ALS患者中 有更高的敏感性 ALS临床诊治原则 1 尽可能早地作出诊断 2 尽可能早地给与治疗 3 持续地对所作诊断的正确性进行重评 早治疗的必要性 动物模型40天 前角变性 90天神经原丧失 125天瘫痪 136天死亡 ALS的治疗进展 1 多因素致病 无法治愈 2 治疗目的 减轻症状 维持生活质量 3 治疗方向 以ALS的发病机制 涉及神经营养因子的缺乏和异常兴奋性氨基酸毒性作用以及钙细胞素作用 提供理论基础 ALS的治疗进展 1 兴奋性氨基酸 EAA 的拮抗剂 力鲁唑 Riluzole力如泰 获FDA批准治疗ALS的第一个药物抑制突触前EAA的释放 阻滞EAA受体及抑制神经末梢而发挥作用 50mgbid 拉莫三嗪 Lamotrigine 抑制谷氨酸的释放 25 100mgqd ALS的治疗进展 国外报道 力如泰治疗12 18个月存活率高于安慰剂组 每日100mg 运动功能未得到改善国内报道 力如泰治疗5例 50mgbid 12周 3例延髓肌 躯干肌力有改善 副作用 消化道症状 ALT增高 ALS的治疗进展 2 神经营养因子 CNTF 睫状神经营养因子减缓神经元的死亡过程 鞘内注射 或植于蛛网膜下腔的微泵给药 使CSF中维持较高浓度可有头痛或神经根痛 ALS的治疗进展 3 抗氧化剂OPC14117 保护脊髓的运动神经元 减少脂质过氧化其他抗氧化剂 胡萝卜素 维生素E维生素C 可清除代谢产生的氧化产物 ALS的治疗进展 4 钙通道阻滞剂 免疫学说 ALS病人体内产生抗钙通道抗体 可引起运动神经元胞浆内钙浓度的异常升高 匹莫齐特 Pimozide 电压依从性钙通道阻滞剂1mgqd3 12月 可延缓病情进展 ALS的治疗进展 5 基因治疗将编码神经保护剂 如神经营养因子的基因 移植到患者的中枢系统可能是未来治疗方向之一 6 干细胞移植治疗的发展方向 ALS的治疗进展 ALS是多种因素发病 故主张联合使用 鸡尾酒 疗法 谢谢 后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用 主要经营 网络软件设计 图文设计制作