复方阿司匹林-欧洲评估报告.doc

目录1、评估过程的背景信息-311 档案的提交-312产品评估的步骤-42、科学讨论-5 2.1简介-5 2.2质量方面-6 2.3非临床方面-11 2.4临床方面-15 2.5药物安全监视-35 2.6总体结论，风险，效益评估和建议-35 Page 2 of 37 1、评估过程的背景信息1.1档案的提交百时美施贵宝制药公司EEIG在2009年3月04向欧洲药品管理局递交氯吡格雷/阿司匹林的市场营销授权的申请。通过条例No 726/2004中的第3条（2）（a）的集中化过程，欧洲药品管理局/人用医药产品委员会（EMEA/CHMP）商定于2008年9月29日审评中央集权的资格程序。这个申请程序的法律依据是：指令2001/83/EC的第十条（b），有关新型固定组合药物的申请。申请者应提交一份完整的档案：新型固定剂量组合药物的产品申请者按以下提示提交申请： 氯吡格雷/阿司匹林片（DuoCover）用于预防成年患者在早期服用氯吡格雷和阿司匹林(ASA)的动脉血栓，DuoCover是用于继续治疗的固定剂量组合产品 非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（不稳定型心绞痛或者无Q波心肌梗死）包括患者接受的经皮冠状动脉介入治疗后进行支架放置。在医学上，用血栓溶解疗法治疗那些符合条件的ST段抬高型急性心肌梗塞的患者。儿科要求的信息根据第七条，申请包括机构决策（Waiver Decision Number P/47/2008）的以下条件 冠状动脉粥样硬化的治疗一个豁免的授权on the granting of a class waiver 科学咨询：申请人没有寻求CHMP的科学建议。授权状态：这种新型固定组合药物于2008年8月08在新加坡被给予市场营销授权，于2009年9月14日在澳大利亚被给予市场营销授权。由CHMP任命的报告起草人和复核者以及评估团队为：报告起草人：Cristina Sampaio 复核者：Pieter NeelsPage 3 of 371.2 产品评估的步骤欧盟药品管理局the European Medicines Agency 于2009年3月04接收申请。2009年3月25日开始审核。报告起草人的第一次审核报告于2009年3月04交由所有的CHMP成员审核。复核者的第一次审核报告于2009年6月16日交由所有的CHMP成员审核。依照法规(RC) No 726/2004第六条，报告起草人和复核者应在80天内完成评估报告。2009年7月20 - 23日会议期间CHMP在即将发给申请人的产品问题清单上达成统一的意见，于2009年7月24日将产品问题清单发回给申请人。申请人于2009年10月15日递交产品问题清单的回复。报告起草者于2009年11月27日将申请者回复的问题清单的联合评估报告交由CHMP的全体成员审核。在CHMP在2009年12月14日至17日的会议期间，根据提交的全市总体销售数据监测和科学委员会的讨论，决定于2009年12月17日给予DuoCover市场营销授权。申请者于2009年12月16日提供跟进措施的保证书完成补充申请。Page 4 of 372、科学讨论2.1 简介各种类型的治疗性干预应考虑预防急性冠脉综合征ACS (Acute coronary syndrome), 急性心肌缺血的临床综合征与与冠状动脉疾病(CAD)有关。这些治疗性干预措施旨在防止冠状动脉斑块的形成（主要是一级预防和高危因素的治疗），干预的目的是防止斑块破裂（和存在潜在的抗炎的方法）和干扰血栓形成的最后一步。例如，血栓块的形成。对于UA(不稳定心绞痛)/ 非ST段抬高心肌梗死(non-ST段高程MI)患者，干预性治疗的目的是防止血栓形成扩展成冠状动脉闭塞,以致最终形成心肌梗死。由于这些患者发生血管不良事件的高风险和血小板的主要病理生理的作用，抗血小板治疗是一个合理的治疗方法。阿司匹林在很长一段时间里被推荐为治疗各种类型的急性冠脉综合征的首选药。根据EFC3307 (CURE)的研究结果，氯吡格雷和阿司匹林组合药物在欧洲、美国和全球89个国家被批准了，这种方法已被建议提上国际准则，而且已成为医疗标准。根据EFC7018 (COMMIT/CCS-2)和EFC5133 (CLARITY-TIMI 28)的研究结果，氯吡格雷与阿司匹林组合片剂近期已在欧洲被批准（2007年2月)，在美国和其他几个国家对于符合条件的ST段抬高心肌梗死患者中预防动脉粥样硬化性血栓用血栓溶解疗法治疗。其结合使用阿司匹林的方法也被国际准则推荐使用，而且已成为医疗标准。因此，氯吡格雷和阿司匹林组合药物在众多的意大利急性冠脉综合征患者中成为了一种准则。氯吡格雷和阿司匹林组合药物的疗效和安全性得到了公认和监督部门的批准（更多详情请请参考Iscover（氯吡格雷）EPAR）。包含氯吡格雷(75 mg)和阿司匹林(75 mg or 100 mg)的固定剂量复合剂Iscover，设计成为速释薄膜包衣片申请市场营销权。用于取缔氯吡格雷和阿司匹林两种分开服用，预计将通过减少服用量来提高患者的顺应性。这种固定剂量组合的抗血小板药物的目标是在相同剂量，给药间隔，给药时间，适应症时，使用氯吡格雷和阿司匹林的适应症，改用氯吡格雷和ASA的组合药物。如，预防患有急性冠脉综合征(ACS)的患者形成动脉粥样硬化血栓：非st段抬高急性冠脉综合征(不稳定心绞痛或无Q波心肌梗死)和ST段抬高性急性心肌梗死，在医学上治疗符合条件的血栓溶解疗法。临床档案是根据生物等效性试验检测复合物中每个组分吸收的速度和程度与每个物质的单药治疗相比。这些是唯一已完成的该种组合药物的临床研究。此外，申请人提供之前提交的的氯吡格雷的使用权的所有数据证书，即在欧洲经济区通过集中过程的授权证书(EMEA/H/C/0175 - EU/1/98/070-氯吡格雷),并附上氯吡格雷的非临床和临床总结数据(主要是基于现有的氯吡格雷的申请文件)和阿司匹林的文献数据。Page 5 of 37指令如下:DuoCover用于预防前期已服用过氯吡格雷和阿司匹林的成年患者造成的动脉粥样硬化性血栓，DuoCover是一种用于继续治疗的固定剂量组合药物： 非ST段抬高急性冠脉综合征（不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死)包括患者接受经皮介入后支架位置治疗冠状动脉栓塞。在医学上治疗符合条件的ST段抬高急性心肌梗死患者用血栓溶解疗法。2.2 质量方面 简介DuoCover是含有两种活性物质的薄膜包衣片。片剂有双层：氯吡格雷和阿司匹林。该产品有两种不同强度的处方，有人提出含相同剂量的氯吡格雷但不同剂量的阿司匹林。第一种浓度的处方含97.875 mg的硫酸氯吡格雷(相当于75mg的氯吡格雷)和75 mg的ASA。第二种浓度的处方含97.875 mg的硫酸氯吡格雷(相当于75mg的氯吡格雷)和100 mg的ASA。DuoCover处方中使用的辅料是众所周知的辅料比如甘露醇，聚乙二醇6000，微晶纤维素，低取代羟丙纤维素，玉米淀粉，氢化蓖麻油，硬脂酸和无水硅胶（在药片的中间），乳糖，羟丙甲纤维素，二氧化钛，甘油醋酸酯，黄色的铁氧化物以75 mg/75 mg的比例添加或者红色氧化铁以75 mg/100 mg的比例添加（出现在涂层），巴西棕榈蜡作为抛光剂。75 mg/75 mg规格的DuoCover为黄色，椭圆，两面略凸，薄膜包衣，一侧刻有C75，另一侧刻有A75。75 mg/100 mg规格DuoCover为亮粉红色,椭圆,两面略凸, 薄膜包衣, 一侧刻有C75，另一侧刻有A100。该药片用铝泡罩或者带孔的包单一剂量铝泡罩包装。活性物质氯吡格雷氯吡格雷的化学名为甲基- (+)-(S)-(o-氯苯基) -6,7- dihydrothieno3,2-c 吡啶-5-(4H) 醋酸纤维(INN),甲基(S)-2-氯苯基(4,5,6,7- tetrahydrothieno3,2-c 吡啶-5yl) 乙酸盐(BAN)或者thieno 3,2-c 吡啶-5(4H)- 乙酸，alpha-(2氯苯基)-6,7-二氢，甲基酯, (S) (CAS).用于生产的活性物质是氯吡格雷的硫酸盐。其化学名为thieno3,2-c 吡啶-5(4H)- 乙酸，alpha-(2氯苯基)-6,7-二氢-,甲酯, , (S) -,硫酸盐(1:1)且具有以下结构:Page 6 of 37硫酸氢氯吡格雷是一种白色至灰白色粉末,吸湿性差，熔点在 177 C.易溶于水和甲醇,几乎不溶于乙醚。在7.4 pH时，辛醇/水的分配系数值约为3.9。pKa大约是4.55。是一个手性化合物，存在一个手性中心。存在三个同分异构体和一个光学异构体。这种物质是用于生产DuoCover(S)的对映体。两个多态形式(形式I和II)的硫酸氢氯吡格雷是已知的。用于生产硫酸氢氯吡格雷的是S-异构体。现已知硫酸氢氯吡格雷的两个存在形式(形式I和II) ，用于生产医药产品的该种物质是形式二，因为形式II在热力学上较形式I稳定。制造硫酸氯吡格雷有两种合成路线,即合成路线1和2合成路线。合成路线已被充分阐明且已被批准用于的氯吡格雷活性物质。一个详细描述制造过程包括工艺流程图、过程控制需要在原料药主文件档案的保密部分中提供。所有过程控制的关键步骤已被确定。原料和试剂的规格也已建立。硫酸氢氯吡格雷的化学结构已被红外,紫外, 1H, 13C 和15N核磁共振，质谱(MS), 绝对构型研究,旋光性和元素分析所证实。不对称碳原子的构型已被结晶学和手性色谱法证实。使用x射线粉末衍射、差示扫描量热法和红外光谱法进行多态性的评估。两种多态形式(形式I和II)已确定。活性物质的初始生产过程可产生形式I。后来发现多态热力学形式II是更稳定的形式,生产过程就不断生产形式II。技术参数活性物质技术参数包括外观和溶解度的测试、鉴别(红外光谱、高效液相色谱和硫酸盐反应), 澄清度实验,粒子大小、对应异构体含量测定 (高效液相色谱),杂质鉴别(高效液相色谱)、挥发性物质(气象色谱),含水量(卡尔费休),重金属, 硫酸盐灰分。相同的规格的参数都可用于合成路线1或2合成路线的活性物质。分析方法已被充分描述和验证。采用高效液相色谱法测定杂质的特异性,重复性，检测限和定量限，可恢复性，线性，准确度已经得到证实。气象色谱法对于挥发性物质的耐用性，重复性，线性，准确度，检测限和定量限的检测也已得到证实。高效液相色谱测定方法对于对应异构体特异性,重复性、线性度、恢复性和精确度得到证实。根据合成路线1或/和2生产硫酸氢氯吡格雷形式II的规模批次的批处理分析数据也要提供。此外，提供三个批次的临床研究批处理分析数据并且根据合成路线1生产。所有批次的结果是一致的,符合活性物质的要求规范。稳定性合成路线1和2已进行活性物质的稳定性研究。根据合成路线1生产的活性物质存储在25C / 60% RH（相对湿度）(长期实验)的条件下保存36个月,在 30C / 60% RH(中间体实验)的条件下保存24个月，在40C / 75% RH(加速实验)保存6个月。根据合成路线2生产的活性物质在25C / 60% RH(正常情况下) 存储36个月，在40C / 75% RH(加速实验) 6个月。此外，提供强降解实验的研究结果。活性物质,在固态和溶液的条件下,暴露在各种应力条件包括升温,增加湿度,光降解,酸破坏，基本的和氧化的条件。结果表明,当存储在上述条件下, 合成路线1和2生产的活性物质都是稳定的,巩固了复测试。乙酰水杨酸(ASA)乙酰水杨酸的化学名为苯甲酸,2 -(乙酰氧基)(CAS)或2 -(乙酰氧基 )-苯甲酸(IUPAC)。也称为阿司匹林，具有以下结构它是白色结晶性粉末,熔点156 - 161C,易溶于乙醇,溶于氯仿、乙酸乙酯和醚,微溶于水。辛醇/水分配系数为13.49，pKa 为3.5。制造乙酰水杨酸的制造商获得欧洲药典中适用性要求。并向欧洲药品质量委员会提供物质特性的详细信息和质量控制，对照物，包装容器的信息，评估合格后授予证书。规范欧洲药典描述乙酰水杨酸及其制造商已确认活性物质符合这些要求。并提供了CEP的副本。CEP包括在合成过程中溶剂残留的实验。稳定在CEP中证实活性物质的复试验和破坏实验。医药产品药物开发制定配方发展的目的是为了获得固定剂量组合片剂，这种片剂的治疗效果相当于75 mg的氯吡格雷市售的阿司匹林结合使用的效果。该产品已经升级为包含两种活性物质的包膜缓释双层片，初步发展的目标是定义生产包含两种活性物质的片剂的技术。最后选择了薄膜包衣片。75 mg的氯吡格雷颗粒与早期市售的75 mg的氯吡格雷颗粒的核心配方相应，根据现有的颗粒处理方法处理这种产品。处方中没有介绍改变氯吡格雷造粒，批量大小，造粒工艺。升级配方是在处方中加入阿司匹林。不同剂量的阿司匹林与玉米淀粉和其他辅料制成不同粒度的颗粒，以便于均匀混合。阿司匹林以不同比例混合以实现各种不同浓度的组合。混合制粒可以最大限度地释放阿司匹林，且制粒后有良好的流动性，压缩性能好。 外源性的制剂在医药产品中用于包衣膜的乳糖来源于动物。由制定的乳糖供应商供应，确保乳糖来源于健康的动物，与供人饮用的产牛奶的环境条件相同。处方中的硬脂酸由植物中提取。产品的生产该片剂由两种不同的颗粒组成，一种颗粒包含硫酸氯吡格雷，另一种颗粒包含阿司匹林。生产过程包括四步（1）为压片制备颗粒（氯吡格雷和阿司匹林）（2）压片，（3）薄膜包衣（4）包装。制造过程的关键步骤已被确定和充分研究。过程中适当控制的关键步骤已被建立。申请者根据上交的验证方案生产具有商业规模批次的药品。验证将在销售中生效。根据不同的流程在三个阶段下进行生产：制粒，压片，包衣。Page 9 of 37多年来，这是一个可行的配方，在生产基地提出的以等同规模颗粒中包含硫酸氯吡格雷以得到了满意的生产。此外，对于在开发期间混合阿司匹林的参数认证将在生产工艺验证中进一步研究。产品规格产品规格包括外观检查，氯吡格雷和阿司匹林的鉴定(HPLC), 二氧化钛和氧化铁的鉴定，氯吡格雷和阿司匹林的含量均匀度，氯吡格雷和阿司匹林的含量测定，溶解度（HPLC两种活性物质），杂质检查（HPLC两种活性物质），含水量（卡尔费休实验）和微生物安全性 。分析方法已经充分描述，其中一些是欧洲药典的分析方法。纯度的高效液相色谱法和含量的高效液相色谱法的内部方法，其特异性，检测限和定量限，线性，精确度，重复性，中间精密度，鲁棒性已得到充分验证。关于溶解参数，下列要素已经被测试：在释放介质中氯吡格雷和阿司匹林的溶解度(demonstration of “SINK” conditions)，释放介质中脱气的影响，释放介质pH的影响，释放介质的组成和鲁棒性。HPLC用于溶出度检查相当于用于含量测定中调整测试溶液和流动相的浓度。该方法已经通过特异性，溶液稳定性，线性，精密度，重复性和中间精度度的检查。各种规格的药用产品商业规模批次的批处理分析结果显示该药品均匀度合格而且符合规定。批次的结果是一致的。产品的稳定性根据国际协调会议指导方针稳定性试验研究已经执行了26批次的药用产品。稳定性试验在强破坏强破坏条件下实行（耐光性研究），30个月长期试验(25C/60 % RH)，中间体试验(30C/65 % RH)，6个月加速试验(40C/75 % RH)。稳定性研究没有观察显著变化。稳定性试验的研究结果和统计学分析支持提议的保质期和储存条件，正如SmPC中所述一样。化工、医药和生物方面的讨论活性物质和药用产品已被提供了适当的特征和满意的文档。产品的生产和准备阶段使用的赋形剂是在片剂中典型的赋形剂。试验结果证明活性物质和医药产品可以再生。Page 10 of 372.3 非临床方面简介尚无这种固定剂量复合剂的临床前研究资料，正如氯吡格雷加上阿司匹林没有介绍任何传统的杂质或者在75 mg的氯吡格雷片剂或者在阿司匹林的产品。氯吡格雷广泛的临床前开发项目已着手实施，氯吡格雷的档案已在FDC中提供。阿司匹林临床前数据文件被包含在档案中，这些文件对于人体用阿司匹林的剂量水平的潜在安全问题的评估是非常充裕的。在档案中分别提供了氯吡格雷和阿司匹林的主要研究结果的数据总结。药理学主药效试验 氯吡格雷氯吡格雷选择性地抑制二磷酸腺苷与血小板受体的粘连，随后激活糖蛋白GPIIb / IIIa复合体的ADP-mediated，从而抑制血小板聚集。氯吡格雷的抗血小板作用的机制是通过代谢物调解,其结构在监管评估营销授权氯吡格雷文件的应用程序过程中已鉴定。氯吡格雷的代谢以被单独研究，其结构表示为2位含氧的氯吡格雷硫醇衍生物。在体外，在缺乏肝生物转化时无法观察到由氯吡格雷对血小板聚集的影响, 和与其效果相关的代谢物。这种活性代谢物的药理代谢靶点是Gi2耦合的受体被定义为P2Y12。氯吡格雷活性代谢产物和P2Y12受体的分子间相互作用包含在活性硫醇分子和半胱氨酸P2Y12 97的二硫键中，造成受体复合物的分离和血小板膜微小区域 的异位。氯吡格雷对血小板聚集的活性在体内和体外都得到合理的评价。阿司匹林(ASA)阿司匹林通过不可逆抑制前列腺素环加氧酶以抑制血小板聚集，从而抑制血栓素A2的生成，诱导的血小板聚集和血管收缩。这种效应持续到血小板凋亡。阿司匹林作为环氧酶抑制COX ( COX-1和COX-2)抑制作用广泛建立。阿司匹林在很多传统的炎症模型中发挥不同机制，非常活跃。阿司匹林也用于外周镇痛和解热。阿司匹林抗血栓的活性是基于血小板COX-1的选择性乙酰化导致的特定的抗血小板运动和N-乙酰化作用导致的纤维蛋白溶解活性。氯吡格雷/阿司匹林复合物在一些研究中，阿司匹林与氯吡格雷组合协同作用得到增强，在文件123中有提到。Page 11 of 37在人类身上，据观察到的累加效应暗示了阿司匹林的1/ COX的合并抑制（和随后凝血恶烷的合成）和氯吡格雷的2/ ADP的受体可以提供抗血小板聚集的实质性的保护和血栓形成的内皮损伤。次药效试验该复合物的次药效试验研究至今还没有实施，在结合个人的用药剂量没大量数据的要求，现在正在申请氯吡格雷/阿司匹林片剂的申请。安全药理学课程该复合物的安全药理学课程至今还没有实施，在结合个人的用药剂量没大量数据的要求，现在正在申请氯吡格雷/阿司匹林片剂的申请。药效的药物相互作用该复合物的药效的药物相互作用至今还没有实施，根据实情，在患者身上目前没有关于该复合物与其他药物同时使用的临床数据，人用医药产品委员会对该药的要去间的相互作用也没有要求。药代动力学氯吡格雷氯吡格雷的代谢和性质在一些体外和体内的小白鼠，家兔和狒狒的实验中得到评估。阿司匹林的药代动力学在小白鼠身上做过实验（还有一些狗和猴子的不完整数据），广泛地记录在人体实验记录本上。氯吡格雷易被吸收（最少50%），代谢旺盛。现已确定了二十种代谢产物，主要生物转化途径包括：羧酸酯酶的酯水解（引导主循环代谢物SR26334的形成）；一部分四氢吡啶的磺化氧化作用和氧化作用，SR26334的醛糖酸化反应 。在等离子体中发现的主要代谢产物羧酸衍生物(SR26334)是不活泼的，在所有的动物研究中，口服氯吡格雷后1到2小时SR26334的血浆浓度达峰值。在肝微粒体酶中，在等离子体中尚未发现氯吡格雷的活性硫醇代谢物从氯吡格雷潜伏期中分离。在各种模型中氯吡格雷和血浆蛋白中的SR26334结合律很高（分别为98%和94%），并且广泛分布于组织。放射性活度在组织中特别是从动脉壁，甲状腺, 软骨，皮肤和脾中慢慢消除。该药物在胎儿体中的放射性活度的转换实验在孕鼠和孕兔体重进行。各种模型中，放射性活度在48h内消除。哺乳期大鼠，氯吡格雷在牛奶中的代谢水平比产妇血浆水平高0.5 到 2.6倍。Page 12 of 37阿司匹林口服后，阿司匹林快速分布以达到血浆有效浓度，甚至在30分钟后阿司匹林逐渐转化为水杨酸。阿司匹林和水杨酸迅速而广泛地分布到体液中（包括乳汁中）。该药物集中在排泄器官（肝和肾)，腺胃和透过胎盘屏障。阿司匹林与血浆蛋白结合牢固，可能取代某些酸性化合物包括其他非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)或香豆素。阿司匹林通过两个步骤进行生物转化。第一步是经过在肠粘膜前吸收的独立剂量和涉及到转换为水杨酸和肝的初步降解。第二部为水杨酸和随后形成的代谢转换的轭合物及其肾排泄的剂量依赖性。水杨尿酸是主要代谢产物和人体的限速产物。氯吡格雷/阿司匹林组合物组合物氯吡格雷/阿司匹林的PK还没有专门的研究。根据氯吡格雷和阿司匹林药代动力学特征和其这两种药物各种的药物间相互作用，这两种药物之间没有相互作用。这两种化合物都是高度结合蛋白和经肝脏代谢的。虽然这些方面可能提高药物间相互作用的可能性, 但是这些相互作用在临床使用中被忽略，因为这两种化合物的组合物使用已经将其替代。因此，有人认为不需要专用的药代动力学和这种固定剂量组合物的药物相互作用的研究。毒理学关于氯吡格雷和阿司匹林的一般的安全问题中的毒理学和基因毒性等特定方面，致癌性或生殖毒性在之前进行的氯吡格雷/阿司匹林复合物的研究，已公布的数据，临床资料和这两种药物的使用经验中是非常突出的，包括含DuoCover在内的dose ratio的组合。单剂量毒性单剂量毒性研究显示氯吡格雷和阿司匹林的口服毒性低。重复剂量毒性（和毒物代谢动力学）重复使用这两种药物的毒性通常与他们的药代动力学有关，且主要的毒性作用是涉及胃肠道紊乱。然而，这些作用只有在氯吡格雷或阿司匹林正常剂量的300-30倍的高剂量下才会发生。阿司匹林重复剂量毒性数据显示对其他靶器官的特定影响包括中枢神经, 心血管和呼吸系统,感觉器官,肾脏和雷氏症候群。在主要的毒理学研究中，剂量增至400 mg/kg/day的氯吡格雷时，可增加肥大光滑型内质网的小叶中心的肝细胞而肝脏重，对应于一个对肝酶的影响。无效剂量，取决于肝脏重量增加，小白鼠的剂量为27 mg/kg/day，狒狒的剂量为65 mg/kg/day，而人类的在推荐的治疗剂量对应于小白鼠的7倍或狒狒的10倍以上。不管是氯吡格雷还是阿司匹林，即使在非常高的剂量水平, 引起自发出血。出血并发症是最经常描述任抗凝治疗的副作用。Page 13 of 37如预期的药理作用的化合物,增加出血时间观察后偶尔血管病变。基因毒性固定剂量组合无基因毒性和致癌性的研究，这是可以接受的。这两种药物没有被发现基因毒性或致癌性。虽然阿司匹林没有在当代啮齿动物致癌性研究中被测试, 广泛的人类经验表明,阿司匹林在治疗剂量没有致癌作用。致癌性请参阅下基因毒性生殖毒性生殖毒性,特别是阿司匹林引起关注的有关早期(胚胎发育)或(难产和胎儿死亡率)怀孕后期, 这些作用与许多的影响前列腺素合成的抑制作用有关。预防信息已经包含在SPC的章节4.3和4.6, 适当限制其使用。由于病情的严重性，氯吡格雷/阿司匹林的使用在怀孕期间不完全禁忌。对晚期妊娠禁忌被添加到产品信息, 使用时不建议怀孕的前2个阶段,除非病人的临床状态需要用氯吡格雷治疗/阿司匹林治疗。对老鼠的研究表明,氯吡格雷和/或其代谢物在牛奶和母乳中排出，喂养期间不应该继续用氯吡格雷/阿司匹林治疗 (见SPC 4.6和5.3节)。局部耐受/其他毒性研究该药物或者单个化合物没有还提交任何数据。根据可用的非临床数据和两个药物单独或组合使用可用的临床证据，人用医药产品委员会认为不需要其他任何特定的数据。生态毒性/环境风险评估提交的环境风险评估(ERA)包括第二阶段层分析。然而，氯吡格雷的ERA二期层分析尚未完成。提交的附有申请人对人用医药产品委员会D120 LOQ（问题清单）的回复的吸收/降解的研究(OECD106)表明氯吡格雷预计不会给地面带来危险。对于水生沉积物系统的有氧转化研究(OECD308),申请人也向人用医药产品委员会提交了回复，表明表示需要进行沉积物生物毒性测试。申请者提交的更新了的ERA包括正在进行的和已被批准的研究，包括：the log Kow determination和是否需要一个生物浓缩试验(OECD 305), 活性污泥呼吸抑制的重复测试(OECD 209)和随后修订的PEC/PNEC ratio，和沉积物生物毒性测试。保证书包括确定代谢物(转换产品 10%以及在水和沉积物,在色谱4区检测到)，正如OECD的知道方针308.这在人用医药产品委员会中是允许的。Page 14 of 37非临床方面的讨论氯吡格雷的药理学和毒理学和阿司匹林是众所周知的（从氯吡格雷/阿司匹林片剂的支撑实验和已发表的动物实验，人体体外实验）由于没有证据表明氯吡格雷和阿司匹林之间可能的负作用，这两种药物被广泛应用于人类长期的单药治疗或组合,这种组合是有据可查的安全, 氯吡格雷/阿司匹林片剂的临床研究是没有必要的。氯吡格雷/阿司匹林固定剂量组合的非临床研究尚未实施。药理学会主要支持动物的药理学研究。三个已发表的研究中,其中的一个研究已经上交。据估计的临床经验是氯吡格雷/阿司匹林片剂有效性和安全性的正面信息，因此，这种组合片剂不许需要特定的非临床研究。对生殖毒性的担忧, 特别是阿司匹林与怀孕早期(胚胎发育)或妊娠后期(难产和胎儿死亡率)已在SPC的4.3和4.6节中被解决,适当限制其使用。小白鼠实验已经证明氯吡格雷/阿司匹林片剂可以在乳汁中分泌，因此在哺乳期间应暂停使用该药物。更新的ERA要求，但是这个不影响这中固定剂量组合的批准。然而，从临床前的角度来看, 该文件是令人满意的，没有任何其他非临床随访措施与ERA相关。2.4 临床表现简介氯吡格雷/阿司匹林片剂的活性物质，比如，氯吡格雷(75 mg)和阿司匹林(ASA) (75 mg 或者 100 mg的薄膜涂布速释片剂配方)是被ACS早期批准的组合物治疗方法（详情请看Scientific Discussion中3.1节的简介）用组合药物代替两种化合物的目的在于是患者更方便地使用该药物。这种该药的抗血小板药物的目的代替氯吡格雷和阿司匹林的替代疗法，且阿司匹林在同一剂量水平，给药间隔，剂量时效相同。生物等效性研究，每个物质的单药治疗相比吸收的速度和程度,该药是唯一与该药临床研究执行。申请者预先提供了氯吡格雷的所有产品数据，即在欧洲经济区授权通过一个集中的过程(EMEA/H/C/0175 - EU/1/98/070- 氯吡格雷/阿司匹林片剂)，随着对氯吡格雷（主要基于现有的氯吡格雷MA档案）的阿司匹林（文献数据）临床总结数据。申请者可不寻求人用医药产品委员会中的科学建议。儿科的发展不是计划在这固定剂量组合。Page 15 of 37药品临床试验管理规范申请人进行的临床试验符合GCP的要求， 临床试验管理规范临床试验是按照临床试验管理规范执行的。申请者提供了了一份声明临床外试验的研究已经按照管理规范开始实施2001/20/EC。药物动力学氯吡格雷/阿司匹林的药代动力学发展方法专注于这种固定剂量复合剂产品和剂量个体化的生物等效性的阐述。本节提供了一个个体活性物质的可用的药代动力学数据（前期提交的氯吡格雷和阿司匹林的数据）和固定剂量复合剂的额外临床研究数据的详细信息。吸收氯吡格雷在人人体中，口服氯吡格雷,迅速吸收。其吸收估计至少达到50%,其最大血浆浓度在给药后45分钟。口服单剂量75 mg后，氯吡格雷的半衰期将近6h，氯吡格雷是前药。该药的活性代谢物-硫醇衍生物，是由2-oxo-clopidogrel氧化和在第一阶段有可能发生水解。活性代谢物是一个不可逆的结合血红蛋白的活性分子。口服后，氯吡格雷的主要循环代谢产物是一个去酯化羧酸代谢产物(SR26334)。根据75 mg单剂量氯吡格雷中的碳14显示，(SR26334)占总血浆辐射的85%。一天服用75 mg的单剂量或者多剂量的氯吡格雷，SR26334的消除半衰期为7h至8h。口服单剂量氯吡格雷75 mg后，这种代谢产物在健康人体的血浆中被快速检测出。给药后0.5h到0.8h血浆峰浓度达到将近3000 ng/ml,且给药后36h至48h还能检测到药物。阿司匹林在定量给药1-1.5h期间，在血浆峰浓度时，阿司匹林吸收后水解成水杨酸(SA)。这样阿司匹林在服药后1.5h-4h后的血浆浓度基本上检测不到。生物等效性2007年5月，开始上交氯吡格雷和阿司匹林两个薄膜包衣速释片的申请，包含75 mg和两个剂量的阿司匹林，例如，75 and 100 mg的阿司匹林。在最初的申请中，生物等效性的记录基于氯吡格雷的非活性羧酸代谢产物(SR26334),在2008年5月，该申请被撤销，CHMP进一步需要的要求关于生物等效性的文件，生物利用度的调查中，依照注意指导，根据氯吡格雷血浆浓度得到生物等效性的强度(CPMP/EWP/QWP/1401/98)和生物利用度和生物等效性原则的问答(EMEA/CHMP/EWP/40326/2006)。为了处理CHMP提出的要求，申请人执行一项新的生物等效性研究，该研究除了测定SR26334，ASA,和 SA的血浆浓度外，还测定氯吡格雷的浓度。Page 16 of 37三个生物等效性研究以支持这个申请。氯吡格雷75 mg/阿司匹林100 mg规格的新的生物等效性评估根据母体化合物（比如氯吡格雷和阿司匹林），提供氯吡格雷的非活性代谢产物(SR26334)和阿司匹林的非活性代谢产物(SA)作为支撑数据(BEQ10600)。之前提交的另外两个研究，氯吡格雷75 mg/阿司匹林75 mg规格(BDR4659)和氯吡格雷75 mg/阿司匹林100mg规格(BDR5000)的生物等效性评估是基于阿司匹林，水杨酸和SR26334。该研究是在禁食的条件下进行的。在之后的两个研究 中，没有进行氯吡格雷母体的生物等效性研究。新的生物等效性研究(BEQ10600)是诠释氯吡格雷75 mg/阿司匹林100mg规格片剂的基础，BDR5000是一个支撑性研究。BDR4659是对氯吡格雷75 mg/阿司匹林75 mg规格片剂中阿司匹林部分生物等效性的研究是基于阿司匹林（母体化合物）的评估。对于这个强度，没有进行氯吡格雷母体生物等效性的研究，考虑到氯吡格雷颗粒的相似性（在两种复合物的75mg中）和氯吡格雷的最高浓度组合的片剂的溶出曲线（氯吡格雷75 mg/阿司匹林100mg规格），和这种组合物生物等效性的研究是根据这种组合物中氯吡格雷的强度。销售氯75 mg吡格雷的薄膜包衣片和阿司匹林速释片（欧洲：75 mg 和 100 mg，美国：325 mg），被作为参照品。由于阿司匹林混合成氯吡格雷/阿司匹林组合片是一种速释的剂型，参照的阿司匹林片被作为体内速释剂型，与速释氯吡格雷/阿司匹林组合片的溶出相似。考虑到市场上广泛可用的阿司匹林配方（速释片，泡腾片，缓释片，肠溶片，溶液用粉末），而这会影响ASA的吸收速率，类似于固定组合剂量的处方（比如速释片）已经被用于生物等效性的研究。用于生物等效性研究处方中的溶出度研究氯吡格雷的溶出度在氯吡格雷/阿司匹林组合片和75 mg氯吡格雷片剂中是等效的。此外，氯吡格雷的溶解度的统计数据（相似因子，f2）进一步肯定了体外部分的等效性。阿司匹林的溶出度在氯吡格雷/阿司匹林组合片和在相应的阿司匹林片剂中是等效的。因为阿司匹林在各种pH范围内都迅速溶解，所以相似因子难以计算。商业成品的溶出度研究对于氯吡格雷/阿司匹林75/75, 75/100, 75/150,和75/325规格组合，也进行了体外溶出度的检查以比较商业成品和用于该生物等效性的药品。氯吡格雷的相应因子f2大于50.进行对氯吡格雷75 mg/阿司匹林100 mg组合片与Iscover 75mg的参照品和Aspirin N Bayer 100 mg的参照品溶出度的比较作为生物等效性研究BEQ10600的补充信息。进行氯吡格雷溶解结果的统计计算(响应因子:f2)表明在pH 4.56.8 (f2值 50)时两个片剂的溶解度相似，在pH 2.0时f2偏下。然而，生物等效性描述了两个处方中的氯吡格雷在临床生物等效性研究BEQ10600。Page 17 of 37在pH值为2.0, 4.5和6.8时，进行比较氯吡格雷75 mg/ ASA 75 mg和氯吡格雷75 mg/ ASA 100 mg体外溶解度。用于体外溶解比较研究的氯吡格雷75 mg/ ASA 100 mg批参照片剂是一个用于BEQ10600临床生物等效性研究。对于氯吡格雷，不管pH值是多少，计算氯吡格雷溶解度的响应因子f250时表明两种片剂的溶解度相似。新提交的生物等效性研究主要目标, 研究设计，试验配方和参考配方和2个先前提交的生物等效性研究下面的表1中列出。Table 1 研究BDR4659：在含有75 mg SR25990C和75 mg ASA和同时单独使用的两种药物的配方之间的生物等效性,对于健康的年轻人。开放、交叉、随机、单中心。Table 2 Page 18 of 37结果在表3和图1所示:表3：SR26334的药动学参数平均值(CV%)，水杨酸，阿司匹林，治疗比率评估，治疗比率估计，氯吡格雷/阿司匹林75/75 mg组合片和75 mg氯吡格雷，阿司匹林75 mg的普通片(N=40)的90%心脏指数图 1 口服单剂量含氯吡格雷75mg和阿司匹林75mg组合物或者分别单独服用这两种药物时的SR26334血药浓度的平均值(SD)-线性和半对数尺度(n=40)Page 19 of 37含氯吡格雷75 mg和阿司匹林75 mg或者单独两种药物BDR5000研究: 对于健康的年轻人，含75mg的SR25990C和100mg阿司匹林之间和用同种方法处理的这两种药物的处方是生物等效性的。开始，交叉，随机，集中。表4Page 20 of 37结果如表5和图2所示如下:表5：SR26334的药动学参数的均值(CV%)，水杨酸，阿司匹林，治疗比率评估，治疗比率估计，氯吡格雷/阿司匹林75/100 mg组合片和75 mg氯吡格雷，阿司匹林100 mg的普通片(N=40)的90%心脏指数图2 口服单剂量含氯吡格雷75mg和阿司匹林100mg组合物或者分别单独服用这两种药物时的SR26334血药浓度的平均值(SD)-线性和半对数尺度(n=40)Page 21 of 37含氯吡格雷175 mg和阿司匹林100 mg或者单独两种药物研究BEQ10600: 在年轻的健康人身上和女性上进行一个非盲、随机、单剂量，两种序列，交叉生物等效性研究与含有75 mg SR25990C和75 mg阿司匹林的片剂对抗这两种药物的处方。研究设计：在禁食条件下，口服该药物，进行介于这两种方法的至少要10天的消除期。非盲、随机、单剂量，两种序列，两个周期，两种治疗方法交叉的研究， 研究对象的数量 计划：随机选出120 个人，其中至少114个是可估计效果的（至少有30%不同的性别）已完成：113评估药物动力学：121 (对于每个处方有117人是可估计的)，安全性：121测试和参考产品固定剂量组合：氯吡格雷75 mg+阿司匹林100 mg，单次剂量与75 mg氯吡格雷(Plavix )与Aspirin100 mg比较。药代动力学初步分析：评价氯吡格雷和阿司匹林的生物等效性。对于log转变成血药峰浓度（除了阿司匹林之外），两种处方的相对生物利用度是通过处方中固定剂量的混合效应线性模型，周期，序列，和性别，和用统计分析系统混合SAS PROC MIXED的按性别排列的主题的非结构化的方差协方差矩阵来评估的。估计值和90%置信区间两个处方中的几何的比率的均值的90%置信区间的估计值(CIs)是通过计算估计和在混合模型的处方均值的90% CIs得到的，并且通过反对数变换进行转变。如果主要标准参数的比率的90% CIs是在0.80到1.25等价的规格，可以总结出等效值。二次分析: SR26334和SA的生物等效性评估。Page 22 of 3对于SR26334和SA的初步分析，血药峰浓度的比值，曲线下峰面积和AUClast用他们的90%置信区间估算，根据文件SR26334和用同一模型SA PK数据。阿司匹林的学药峰浓度也用同样的方法分析。结果如下表6和图3所示。图3: 服用75mg单次剂量的片剂或者组合片在线性范围超过3小时，氯吡格雷的浓度均值(SD)服用75mg单次剂量的片剂或者组合片在线性范围超过3小时，氯吡格雷的浓度均值服用75mg单次剂量的片剂或者组合片在线性范围，氯吡格雷的浓度均值Page 23 of 37表6:图4:服用100mg单次剂量的片剂或者组合片在线性范围，阿司匹林的浓度均值(SD)服用100mg单次剂量的片剂或者组合片在线性范围，阿司匹林的浓度均值Page 24 of 37表7:Page 25 of 37表8:表9:Page 26 of 37生物等效性的讨论 申请人选择的固定剂量组合片剂的薄膜包衣片的处方包含两种活性物质：氯吡格雷和阿司匹林。用生产75mg片剂的氯吡格雷颗粒制备氯吡格雷颗粒。该混合物包含的阿司匹林在质量上相似且在不同比例之间适当相似。相比之前被申请者撤销的的申请，现在提交的申请档案包含一个新的研究，正试图建立在固定剂量组合氯吡格雷(75 mg)和阿司匹林(100 mg)与同等效力的氯吡格雷和阿司匹林的普通片之间的生物等效性。该研究表明对于基于母体化合物的数据的曲线下峰面积和血浆峰浓度生物等效。该研究也表明对于基于母体化合物的血浆浓度的曲线下峰面积阿司匹林、氯吡格雷具有生物等效性，而血浆峰浓度不具有生物等效性。申请者认为这些不是与临床相关的，“考虑到各种类型的ASA配方在市场上供应（速释片，泡腾片，缓释片，肠溶片，溶液用干粉），并认识到这些差异可能导致ASA的吸收速率, 配方中使用的类似固定组合(如速释型)作为参考生物等效性研究”。此外，“考虑到市场上在心血管领域大量被批准ASA配方,临床实践和临床研究评估氯吡格雷与阿司匹林固定剂量组合的效益/风险，阿司匹林的血浆峰浓度（Cmax）的轻微差异被认为是临床无关。这个理由被人用药品委员会所接收。另外，申请者提交的从相同研究和之前提交的两个氯吡格雷SR26334的非活跃代谢产物和ASA的代谢产物水杨酸(SA)研究的支持性数据。两种化合物的曲线下峰面积（AUC）和血浆峰浓度（Cmax）符合生物等效性要求。总之，根据新的生物等效性的研究和支持性数据，以及以上论证，用于心血管系统领域，阿司匹林在市场上有非常的的发展空间，阿司匹林的Cmax细微区别可以被视为临床无关。因此固定剂量组合氯吡格雷(75 mg)和ASA (100 mg)与等同剂量的氯吡格雷和ASA是物等效的申请人提供的满足条件的如上生物利用度调查和生物等效性指导(CPMP/EWP/QWP/1401/98)中所述的证据。因此是为固定剂量组合氯吡格雷(75 mg)和ASA(75 mg)授予biowaiver是可接受的。 分布氯吡格雷和SR26334高度吸附于血浆蛋白，在一定浓度范围内（包括治疗剂量）无饱和度。ASA不易吸附于血浆蛋白，其分布表观容积也非常小（10L）。其代谢物，水杨酸(SA)，高度吸附于血浆蛋白，表现为浓度依赖绑定(非线性)。在低浓度时( 100mg/L)，有将近90% 的水杨酸（SA）吸附于白蛋白，SA广泛分布于各种组织和体液中，包括中枢神经系统，母乳和胎盘。Page 27 of 37消除氯吡格雷对于人类来说, 氯吡格雷主要有两种代谢方式：一种导致形成活性代谢产物并且被细胞色素包括CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6 and CYP1A2所调解。另外一种是酯酶类调解，并且形成没有活性的羧酸代谢物SR26334。一个关于活性代谢产物的可靠的试验刚刚形成，但已有足够的证据表明氯吡格雷是一个前药，通过其活性活性不稳定活性代谢物发挥其抗血小板作用，这将不可逆转的吸附在血小板二磷酸腺苷P2Y12受体上。活性代谢产物通过以下两步反应形成（1）2-oxo-clopidogrel的形成 (2)其次是水解形成噻吩开环化合物，和一个高活性硫醇作用和一个自由的羧基。以上两步由代谢作用 的CYP-450依赖途径调解。精确程度尚不清楚。氯吡格雷的代谢途径如下面的图5图5在血浆中，主要循环复合酸代谢物为SR26334,代表了血浆中85%不活跃的总辐射循环。另外两个次要的代谢物的检测:与 SR26334共轭的葡糖苷酸和2-oxo thiomethyl clopidogrel。在尿中，SR26334与其共轭的葡糖苷酸是主要的鉴定代谢物。氯吡格雷不以原型从尿液中排出。在一天75 mg氯吡格雷的单次给药或多次给药后，SR26334的半衰期为7至8h。CYP3