肺癌靶向治疗专家共识.ppt

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗 前言 NSCLC占肺癌的85 以上 大部分就诊时已属晚期化疗的地位虽然没有发生根本动摇 但其疗效已达到一个平台 毒性及不良反应也限制了临床应用靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻 已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一 内容提要 驱动基因检测EGFR TKI一线治疗EGFR TKI维持治疗EGFR TKI耐药后治疗策略 驱动基因检测 表皮生长因子受体 EGFR 基因突变间变性淋巴瘤激酶 ALK 融合基因R0S 1融合基因 EGFR基因突变 EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂 EGFR TKI 治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子突变通常发生于外显子18 21 其中19外显子缺失及21外显子L858R点突变是最常见的对EGFR TKI治疗敏感的突变 EGFR敏感突变 非选择性中国NSCLC患者中 EGFR总突变率约为30 腺癌患者突变率约为50 不吸烟腺癌达60 70 而鳞癌患者仍有约10 的EGFR敏感突变率因此 需要提高临床医生常规进行EGFR基因突变检测的意识 EGFR基因突变的检测方法 DNA直接测序法应用广泛 可检测已知的突变和未知的突变 但对标本的肿瘤细胞含量要求较高 一般要求标本中肿瘤细胞的比例至少不低于30 基于实时荧光定量PCR基础上的方法 如ARMS法 较直接测序法更加敏感 可检测样品中1 0 0 1 的突变基因 更适合用于肿瘤细胞含量较少的小标本检测 ARMS方法操作简单 是目前临床上较常用的方法 但只能检测已知的突变 检测费用较高 间变性淋巴瘤激酶 ALK 融合基因 ALK融合基因是新发现的NSCLC驱动基因 ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者 且通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为5 而在EGFR KRAS HER2或TP53等基因无突变的NSCLC患者中 ALK融合基因阳性率达25 我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30 42 ALK融合基因检测 目前检测ALK基因的方法主要有荧光原位杂交技术 FISH 基于PCR扩增基础上的技术和免疫组织化学法 IHC FISH目前仍是确定ALK融合基因的参照标准方法 但价格昂贵 不适用于ALK阳性患者的筛查实时荧光定量PCR操作简便 敏感度高IHC简便易行 价格便宜 操作方法成熟 目前与FISH结果的吻合率达到98 8 可重复性达99 7 已经获CFDA批准用于诊断ALK阳性的NSCLC患者 R0S 1融合基因 R0S1是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式 是新近发现的NSCLC驱动基因 在NSCLC患者中的发生率约为1 年轻 不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中发生率更高 并且常与其他驱动基因无重叠 R0S 1融合基因与ALK融合基因的临床特征非常相似 目前最常用的检测方法是FISH法 驱动基因检测小结 NSCLC患者治疗前应尽量获取标本 进行EGFR基因突变检测EGFR检测推荐采用高敏感度的检查方法 如ARMS法对于没有EGFR基因突变的患者 建议进行ALK和R0S 1融合基因检测建议有条件的单位同时进行EGFR ALK和R0S 1基因检测 EGFR TKI治疗 EGFR TKI 一线治疗维持治疗二线及后续治疗EGFR TKI耐药后的治疗 EGFR TKI一线治疗 2009年 IPASS 首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者 吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案 特别是EGFR突变的患者 其PFS显著延长 9 5个月vs 6 3个月 HR 0 48 P 0 0001 2010年 在 柳叶刀 和 新英格兰医学杂志 先后发表的WJTOG3405和NEJSG002研究 再次证实了EGFR突变的NSCLC患者 一线吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长PFS分别为 9 2月vs 6 3月 HR 0 489 P 0 0001 和 10 8月vs 5 4月 HR 0 30 P 0 001 吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案 EGFR TKI一线治疗 EGFR TKI一线治疗 吉非替尼治疗EGFR突变阴性患者是无效的 吉非替尼应该只用于EGFR突变的NSCLC患者 EGFR TKI一线治疗 这是一个具有里程碑意义的靶向治疗研究 开启了真正意义的肺癌个体化治疗之门 EGFR TKI一线治疗 WJTOG3405研究 对于EGFR突变阳性患者 TKI是否使用会直接影响患者总生存 PFS研究结果 NEJ002研究 EGFR TKI一线治疗 OS研究结果 EGFR TKI一线治疗 NEJ002研究 生物标志物分析结果 1 EGFR类型 19外显子缺失HR 0 13 21外显子突变HR 0 26 厄洛替尼治疗均可获益 2 19外显子缺失的PFS更长 15 3月vs 12 5月 HR 0 58 P 0 0567 但无显著差异 3 对c MET K ras PTEN等标志物检测 未发现可进一步优化治疗策略 首个证实EGFR突变NSCLC患者 厄洛替尼一线治疗显著优于G C方案 2010年ESMO上 中国胸部肿瘤研究协作组 C TONG OPTIMAL研究 晚期NSCLC的 期前瞻性随机临床研究 入组 165例 初治 EGFR突变 厄洛替尼vs 吉西他滨 卡铂结果 PFS 13 1月vs 4 6月 HR 0 16 P 0 0001 EGFR TKI一线治疗 一线使用厄洛替尼较G C能够显著延长PFS接受厄洛替尼组患者生活质量较G C组显著改善 OPTIMAL研究 EGFR TKI一线治疗 EGFR TKI一线治疗 OPTIMAL研究亚组分析结果 OPTIMAL研究结论1 OPTIMAL证明 厄洛替尼一线治疗晚期EGFR突变的NSCLC患者PFS优于标准一线化疗2 疗效与年龄 性别 PS评分 疾病分期 肿瘤的组织学类型和吸烟状况等无明显的相关性3 厄洛替尼组的QOL显著好于接受G C治疗的患者4 厄洛替尼是EGFR突变的NSCLC患者一线治疗的重要方法 EGFR TKI一线治疗 EURTAC 期研究中期分析 西班牙 EGFR突变人群 厄洛替尼vs化疗 R Roselletal No 7503 EGFR TKI一线治疗 PFSinITTpopulation updatedanalysis26Jan2011 OSinITTpopulation interimanalysis2Aug2010 厄洛替尼可显著延长EGFR突变人群的PFS 但对OS无影响 EGFR TKI一线治疗 EURTAC OSandPFSAcrossPatientSubgroups NoPFSbenefitoferlotinibvschemotherapyamongformersmokers RosellR etal ASCO2011 7503 EGFR TKI一线治疗 EURTAC研究结论1 EURTAC是第一个比较EGFR TKI与化疗一线治疗EGFR突变的高加索人群的前瞻性研究2 研究结果 厄洛替尼vs标准化疗 显著延长PFS 进展或死亡风险降低了63 HR 0 37 3 OS数据目前还不成熟 两组后续交叉治疗比例较高4 EGFR突变阳性患者 厄洛替尼治疗较一线化疗显著获益 EGFR TKI一线治疗 EGFR TKI的不良反应较轻 最常见的不良反应为皮肤反应 皮疹 瘙痒 皮肤干燥及痤疮等 和腹泻第一代EGFR TKI不良反应的发生率在50 以上 但通常较轻微 3级以上的不良反应发生率约为2 10 较少见而严重的不良反应为间质性肺炎 其发生率约为1 要特别加以重视 因间质性肺炎发生后 如处理不当或不积极 可导致患者死亡第二代EGFR TKI 阿法替尼 较第一代EGFR TKI的不良反应发生率更高且更为严重 EGFR TKI一线治疗 EGFR TKI一线治疗小结 对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者 推荐一线使用EGFR TKI对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者 可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼6个周期 然后采用厄洛替尼维持治疗 晚期NSCLC的靶向维持治疗 NSCLC维持治疗 一线化疗后 等待 随机III期临床研究 50 患者在停止治疗后的2个月内疾病进展 到1 3的患者由于各种原因未能接受二线治疗 持续化疗的局限性最初2 3个周期化疗效果明显 后续化疗 不增加疗效 常增加毒副反应 影响生活质量 晚期肺癌治疗模式 NSCLC维持治疗 维持治疗 继续用化疗有效 但血液毒性大 靶向药物维持是否可行 NSCLC维持治疗 Efficacyandtolerabilitydatafromarandomized placebo controlled parallel groupstudyofgefitinibasmaintenancetherapyinpatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC INFORM C TONG0804 LZhang SLMa XQSong BHHan YCheng CHuang SJYang XQLiu YPLiu MZWang XWZhangonbehalfoftheINFORMinvestigators LZhang etalASCO2011 7511 NSCLC维持治疗 LZhang etalASCO2011 7511 NSCLC维持治疗 LZhang etalASCO2011 7511 NSCLC维持治疗 LZhang etalASCO2011 7511 NSCLC维持治疗 LZhang etalASCO2011 7511 NSCLC维持治疗 靶向药物吉非替尼维持治疗能明显延长肺癌病人的疾病缓解期维持治疗 肿瘤持续缩小 生活质量改善基因突变者获益更加明显对于一线化疗获得疾病控制 PR CR SD 的晚期NSCLC患者 可考虑吉非替尼或厄洛替尼维持治疗 LZhang etalASCO2011 7511 NSCLC维持治疗小结 EGFR TKI耐药后的治疗策略 EGFR TKI耐药问题 虽然吉非替尼等以表皮生长因子受体为作用靶点的酪氨酸激酶抑制剂 EGFR TKI 对晚期肺癌有较好疗效 但使用7 9月后不可避免地出现耐药 成为限制该类药物疗效提升的瓶颈EGFR TKI原发性 获得性耐药机制继发性耐药 接受EGFR TKI治疗后曾经出现疗效 肿瘤缓解 进展延迟 症状改善等 而后又恶化 将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的NSCLC患者 EGFR TKI耐药问题 可能机制 二次突变 EGFR基因20号外显子第790号位点的蛋氨酸被苏氨酸取代 T790M突变 阻碍了EGFR与