中枢神经之镇静催眠药

第四章中枢神经之镇静催眠药 镇静催眠药 sedative hypnotics 是一类中枢神经系统抑制药 凡能引起中枢神经系统轻度抑制 使病人由兴奋 激动和躁动转为安静的药称为镇静药 凡能引起近似生理睡眠的药物称为催眠药同一药物在小剂量时可引起安静或嗜睡状态 较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用 镇静催眠药的分类 苯二氮卓类 地西泮 氟西泮 氯氮卓 硝西泮 奥沙西泮 三唑仑巴比妥类 苯巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥 硫喷妥钠其他类 丁螺环酮 水合氯醛 甲丙氨酯 1 苯二氮卓类 特点 2 巴比妥类 3 其它类 安全性较高 即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹 与苯二卓类相比安全性较差 水合氯醛目前虽仍应用 但较少应用 新型药物 佐匹克隆 扎来普隆 剂量 小 中 较大 大 中毒作用特点作用 镇静睡眠抗惊厥麻醉呼吸肌麻痹 长期 反复使用 耐受性和依赖性 第一节苯二氮卓类 为1 4苯并二氮卓衍生物 长效类 地西泮 氟西泮中效类 硝西泮 氯氮卓 奥沙西泮短效类 三唑仑 一 药动学 吸收 口服吸收良好 不同药物之间吸收速率存在差异 分布 血浆蛋白结合率高 脂溶性高 迅速分布于脑组织中 随后再分布蓄积于脂肪组织和肌组织中 代谢 主要在肝药酶作用下进行生物转化 多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性 其半衰期更长 排泄 与葡糖醛酸结合失活 经肾排出 也可通过胎盘屏障 并随乳汁分泌 二 药理作用与临床应用 1 抗焦虑小于镇静剂量时就显著改善紧张 忧虑 恐惧和激动等症状 可能与选择性抑制边缘系统神经元电活动的发放和传递有关 主要用于焦虑症 常选用地西泮 阿普唑仑及三唑仑 对持续性焦虑状态宜选用长效类药物 对于间歇性严重患者宜选用中效类 小剂量镇静 大剂量催眠 明显缩短入睡时间 显著延长睡眠时间 减少觉醒次数 2 镇静和催眠 慢波睡眠 呼吸 循环功能稳定 没有眼球快速运动 快波睡眠 肌肉充分松弛 血压升高 心率 呼吸加快 多梦 生理睡眠 特点 对快波睡眠影响小 停药后反跳现象轻 临床应用时治疗指数高 安全范围较大 对呼吸影响小 不引起麻醉 对肝药酶几无诱导作用 不影响其他药物代谢 依赖性 戒断症状轻 用于失眠 麻醉前给药 3抗惊厥和抗癫痫 抑制病灶的放电向周围皮质及皮质下扩散 终止或减轻发作有很强的抗惊厥作用 用于辅助治疗破伤风 子痫 小儿高热及药物中毒性惊厥 地西泮 治疗癫痫持续状态的首选药 4中枢性肌松作用 药物抑制脊髓多突触反射 抑制中间神经元的传递 大剂量对神经肌肉接头也有阻断作用 有较强的肌松和降低肌张力作用 临床用途 用于脑血管意外 脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直 缓解局部关节病变 腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛 以及加强全麻药的肌松作用 作用靶点 大剂量时 三作用机制 与 氨基丁酸 GABA 的GABAA受体有关 该受体位于抑制性神经元的突触后膜上 激动后对中枢有抑制性作用BZ类与GABAA受体结合 可以诱导受体发生构象变化 促进GABA与GABAA受体结合 增加Cl 通道开放的频率而显示中枢抑制效应 GABAA受体是一个大分子复合体 为配体 门控性氯通道 GABAA受体 Cl 通道复合物示意图 Cl 通道周围含有5个结合位点 氨基丁酸 GABA BZ类 巴比妥类 barbiturates 印防己毒素 picrotoxin 神经甾体 GABA作用于GABAA受体 使细胞膜对Cl 通透性增加 Cl 大量进入细胞膜内引起膜超级化 使神经元兴奋性降低 BDZ BDZ1 R BDZ BDZ1 R复合物促GABA与GABAAR结合Cl 通道开放Cl 通道内流 细胞内超极化 抑制 作用机制 频率 杏仁核和海马等边缘系统结构中的GABAA受体介导BZ类药物的抗焦虑作用镇静催眠作用与脑干核内的受体有关 抑制腺苷摄取 导致内源性神经抑制剂作用增强抑制Ca2 内流抑制Ca2 依赖性神经递质释放和河豚毒敏感性Na 通道 四不良反应 嗜睡 头晕 乏力和记忆力下降大剂量 偶致共济失调长期用药 产生耐受性 依赖性 成瘾性过量 致昏迷和呼吸抑制 解救用受体拮抗剂氟马西尼 老年患者 肝肾功能不全 驾驶员 高空作业 青光眼 重症肌无力患者慎用 第二节巴比妥类 巴比妥酸在C5位上进行取代得到的一组中枢抑制药 分为长效 中效 短效和超短效 巴比妥类作用与用途比较 一 药动学 巴比妥类是一种弱酸性药物口服或注射均易吸收分布受药物脂溶性和体液pH值的影响苯巴比妥类多是肝药酶诱导剂 二 药理作用和临床应用 1 镇静催眠小剂量镇静 中等剂量催眠 缩短REM2 抗惊厥3 抗癫痫苯巴比妥4 麻醉前给药及麻醉另 能增强中枢抑制药作用 以戊巴比妥钠为工具药 镇静 苯巴比妥 缓解紧张 烦躁不安情绪 催眠量1 4 1 3 催眠 巴比妥类连续久服可引起习惯性 突然停药易发生 反跳 现象 此时 快动眼睡眠时间延长 梦魇增多 迫使病人继续用药 终至成瘾 成瘾后停药 戒断症状明显 表现为激动 失眠 焦虑 甚至惊厥 抗惊厥 主要用于小儿高热 破伤风 子痫 脑膜炎 脑炎等引起的惊厥 采用肌内注射给药 可拮抗惊厥 危重患者采用生效快的异戊巴比妥钠盐 抗癫痫 苯巴比妥 用于治疗癫痫大发作和癫痫持续状态 麻醉及麻醉前给药 硫喷妥用于短时麻醉和诱导麻醉 苯巴比妥麻醉前给药消除手术前紧张 治疗新生儿脑核性黄疸 三 作用机制 1 增强GABA作用 非麻醉剂量 延长Cl 通道开放时间巴比妥类只需要 和 亚单位而不需 亚单位2 抑制神经元高频放电 较高浓度 在无GABA时也能直接增加Cl 内流3 抑制电压依赖性Na 通道和K 通道 抑制神经元高频放电 麻醉剂量下 4 减弱或阻断谷氨酸作用于受体后去极化导致的兴奋反应 四 不良反应 后遗效应 宿醉现象 中等剂量抑制呼吸中枢耐受性 依赖性 习惯性 成瘾性 急性中毒诱导肝药酶 镇静催眠药连服产生耐受性 习惯性 成瘾性 成瘾者停药后出现戒断症状 耐受性 镇静催眠药连服1 2周后机体反应性 需增加剂量才能产生满意疗效 习惯性 久用镇静催眠药产生精神上的依赖 成瘾性 久用镇静催眠药产生躯体上的依赖 急性中毒的解救 对因治疗 对症治疗 上吐 催吐 高锰酸钾洗胃 下泻 硫酸钠导泻 碱化尿液 碳酸氢钠 乳酸钠 强迫利尿 饮水 输液 利尿药 血液透析 维持呼吸及血循环的功能 如人工呼吸 吸氧 输液 升压药 保温等 第三节其他镇静催眠药 水合氯醛chloralhydrate佐匹克隆zopiclone唑吡坦zolpidem扎来普隆zaleplon 水合氯醛 chloralhydrate 本药用于治失眠 优点为不缩短快动眼睡眠时相 停药时无REM延长 口服易吸收 15min起效 维持6 8h 久用可引起耐受性 依赖性和成瘾性 大剂量抗惊厥 可用于子痫 破伤风和小儿高