促红细胞生成素的临床应用0.ppt

促红细胞生成素的临床应用ClinicalApplicationofErythropoietin 广东省人民医院肾脏内科胡湘明 慢性肾功能不全 CRI 的合并症与并发症 合并症高血压糖尿病心血管疾病 并发症营养不良钙磷代谢紊乱和肾性骨病代谢性酸中毒血脂异常贫血 肾性贫血的认识 1836年RichartBright观察到肾病患者可出现面色苍白1922年有人提出肾衰贫血与骨髓功能减退有关1933年Parson和Ekola strolberg贫血与Scr与预后有关 CRI与肾性贫血 促红细胞生成素 EPO 生成减少红细胞寿命缩短铁剂及叶酸等缺乏骨髓造血功能抑制或破坏胃肠道及血透时失血 肾性贫血的指南 慢性肾衰竭贫血治疗临床实践指南 1997年NKF DOQI 慢性肾衰竭病人贫血治疗的欧洲临床指南NephrologyDialysisTransportation1999年第14卷第5期增刊K DOQI CKDguideline8国内 肾性贫血治疗的总目标 尽可能不输血或输注红细胞消除贫血引起的症状 改善生活质量减少贫血对病人心血管系统 精神状态及内分泌功能的影响尽力减少贫血治疗的副作用 EPO的临床应用 EPO治疗CRI病人贫血益处 已知的益处提高生活质量提高工作和携氧能力提高认知功能提供性功能提高免疫功能改善尿毒症止血功能减少心血管并发症逆转左室肥厚 假定或有希望得到的益处预防左室肥厚减少短期和长期并发症的发生率延缓GRF的下降延迟透析时间减少ESRD的住院率和死亡率 EPO的其他作用 EPO可改善一系列尿毒症的症状及体征瘙痒 性功能下降及碳水化合物及激素代谢的失衡提高生活质量 改善睡眠 降低血胆固醇及甘油三酯减轻糖尿病病人的黄斑区水肿 提高脑血流量它还可减轻心血管及血流动力学障碍 降低左室重量指数 改善心肌缺血 贫血的检查 何时开始贫血检查 绝经前女性和青春期前患者的Hb 11g dl或HCT 33 成年男性和绝经后女性患者的Hb 12g dl或HCT 37 贫血的评估 在使用EPO之前检查Hb和HCTRBC 网织红细胞铁的参数血清铁总铁结合力转铁蛋白饱和度血清铁蛋白便潜血 EPO缺乏 血清肌酐 2mg dl未能发现慢性肾功能衰竭意外其他引起贫血的原因考虑EPO缺乏导致贫血 Hb HCT目标 EPO治疗Hb HCT的目标 治疗的靶目标红细胞压积HCT33 36 血红蛋白Hb11 12g L判断EPO的确切疗效需用药四周左右EPO促进骨髓内的原始红细胞向成熟红细胞转变的时间 EPO治疗Hb HCT的目标 达到EPO治疗Hb HCT的目标提高生存率减少左心室肥大和心绞痛发生的可能提高生活质量提高运动能力降低住院率 铁剂供给 铁的重要性 尿毒症的病人多不能维持足够的铁储备频繁的抽血化验从透析管道及透析器中失血 及胃肠道失血胃肠道不能有效地吸收铁使用EPO治疗后使铁需求增加在EPO使用时应常规使用铁剂 并保证铁充分状态 铁储备的指标 转铁蛋白饱和度TSAT反映可用于红细胞生成的铁量铁蛋白反映肝 脾 骨髓及网状内皮细胞储存的铁敏感性及特异性均不高受急慢性炎症的影响 铁目标值 慢性肾功能衰竭病人应有充足的铁以达到并维持Hb在11 12g dl 和HCT在33 36 为达到并维持此Hb HCT目标值 应给予足够的铁剂以维持TSAT 20 及血清铁蛋白 100ng ml 铁缺乏的评估 正常人体内铁储备大约有800 1200mgEPO治疗前3月需补充铁1000mg400mg补充血液透析过程中丢失铁600mg支持造血过程达到EPO治疗靶目标后每3月需补充铁400 500mg 铁缺乏的评估 ESRD病人铁缺乏的诊断TSAT 20 铁蛋白 100ng ml小细胞低色素性贫血低色素性红细胞百分比 铁缺乏的治疗 慢性肾衰病人须在补充缺乏的铁及保证足够的储备铁的基础上才能应用EPO即使实验室检查无铁缺乏也须补充铁透析患者在使用EPO后铁的需求会增加补充铁后可减少EPO的剂量及节省费用 口服铁剂 成人每日用量为元素铁200mg儿童每日用量为元素铁2 3mg kg口服铁剂每日分2 3次使用口服铁剂不与食物和其他药物服用餐前1小时或餐后2小时或睡前 口服铁剂 元素铁含量硫酸亚铁福乃得20 0 葡萄糖酸亚铁12 3 富马酸亚铁33 0 枸橼酸铁铵20 0 琥珀酸亚铁速力菲30 0 多糖铁复合物力蜚能150mg 口服铁剂 口服铁剂不能使血液透析病人维持足够的铁贮备生物利用度较低口服铁剂的吸收量与体内铁贮备呈负相关EPO治疗中铁的吸收量增加顺应性差服用不便副作用较大 静脉铁剂 当TSAT 20 和 或铁蛋白 100ng ml时 每次静脉用铁100 125mg 共用8 10次一个疗程后疗效欠佳 可再重复治疗一疗程当TSAT 20 铁蛋白 100ng ml时 铁剂量25 125mg w 或12周内给250 1000mg 静脉铁剂 如果TSAT 50 血清铁蛋白浓度 800ng ml 停静脉补铁3个月 期间监测铁状态当TSAT下降至50 以下 血清铁蛋白浓度下降至800ng ml以下后 铁的使用剂量为原来剂量的2 3 1 2达到理想的Hb HCT目标和铁贮备后 铁维持剂量为25 125mg w 并监测铁状态 静脉铁剂治疗的达靶目标 Hb HCT11 12g L 33 36 血转铁蛋白饱和度30 40 50 血清铁蛋白浓度200 500ng ml 800ng ml 静脉铁剂 右旋糖酐铁致死性过敏反应过敏试验葡萄糖酸铁急性铁中毒蔗糖铁 EPO的使用 EPO的给药途径 对于慢性肾功能衰竭病人即腹膜透析病人应采用皮下注射EPO对于血液透析病人 EPO最有效的给药途径是皮下注射皮下注射EPO时 每次给药应更换注射部位 EPO的初始用法 皮下注射成人剂量80 120u kg w常用6000u wk 每周分2 3次注射小于5岁的儿童剂量300u kg wk静脉注射成人剂量120 180u kg wk常用9000u wk 每周分3次注射 EPO的使用方法 通常EPO的开始治疗剂量越大 Hb或HCT上升速度越快开始治疗剂量100u kg有效率90 开始治疗剂量50u kg有效率70 开始使用较大的剂量以提高治疗效率 EPO的使用方法 皮下注射良好的药效动力学对于非透析病人和腹膜透析病人较为方便避免静脉穿刺改善Hb HCT的反应性取得同样效果所使用剂量低于静脉注射 15 50 不适感明显 EPO的使用方法 每周分2 3次使用EPO符合生理学原则每周1次使用EPO剂量增加方便 EPO的用量 治疗效果开始治疗期间HCT每周上升大约1 0 5 1 5 通过Hb HCT缓慢稳定上升 在2 4月内达到Hb HCT目标值与慢性肾功能衰竭病人红细胞寿命一致以能够维持Hb HCT目标值的EPO用量最为理想 EPO治疗的维持量 病人达到靶目标后须用维持量的EPO由于不可能精确预见对各种剂量EPO充分反应患者的比率 因此必须检测每位患者的反应 以确定最适EPO剂量 EPO疗效的判定 HCT和Hb的检测开始治疗期间或调整EPO的剂量期间1 2周达到稳定的靶目标及EPO的剂量2 4周 EPO的剂量调整 治疗后2 4周HCT上升幅度小于2 增加50 EPO的剂量治疗后2 4周Hb上升幅度大于3g dl和HCT上升幅度大于8 减少25 EPO的剂量达到目标值后可停药1 2周 EPO与肾移植 肾移植术后有无继续使用EPO的必要目前仍无定论肾移植的病人由于8 30天后移植肾才能制造EPO 所以一般在移植2 3月后才能纠正贫血 EPO的副作用 高血压注射部位疼痛头痛流感样症状癫痫凝血倾向高钾血症 高血压 缺氧性血管扩张减少血液粘滞度增加血容量增加RAS系统激活内皮素系统激活血管内皮摄取Ca 增加血小板源性缩血管活性激活 高血压 HCT缓慢上升并稳定在30 35 之间控制血容量降压药物严重高血压或治疗无效高血压脑病减少EPO的剂量或停用 高血压 ACEI可以使EPO的用量增加阻断内源性EPO的产生通过减少AII的生成而减弱其对造血干细胞的直接促进作用通过抑制IGF 1的产生而减弱其促进造血的功能通过提高Ac SKDP的水平而使造血干细胞停止于G0期 局部疼痛 b EPO可减少注射部位疼痛a EPO柠檬酸b EPO酒精苯 局部麻醉剂 小号注射器 每周分次注射如1周剂量小于3000u 则可一次性注射更换注射部位上臂大腿腹壁自我注射自行调节注射速度以免引起疼痛 凝血倾向 对于使用内瘘或人造血管行血液透析的患者不增加血管通路血栓形成的危险无需调整肝素剂量 EPO的低反应性 铁储备充足EPO皮下注射剂量超过300u kg wEPO静脉注射剂量超过450u kg w治疗4 6月不能达到Hb HCT目标值 EPO低反应性的原因 铁缺乏感染和炎症慢性失血纤维性骨炎铝中毒血红蛋白病地中海贫血镰状红细胞性贫血 叶酸或维生素B12缺乏多发性骨髓瘤营养不良溶血ACEI ARB的使用恶性肿瘤 EPO与透析 透析疗法可改善肾性贫血透析膜的生物相容性EPO的疗效与透析的充分性呈正相关透析可清除血中某些抑制EPO发挥作用因子以CAPD为佳 EPO使用的注意事项 EPO的疗效是剂量依赖性的不同病人的反应不同EPO的疗效与应用途径及使用方法有关EPO的疗效与铁储备是否足够 有否存在炎症 骨髓纤维化等有关 与促红素应用有关的纯红细胞再障 PRCA的背景 一种血液病 有以下几方面的特征正细胞正色素性贫血网织红细胞减少骨髓像 原幼红细胞几乎消失而其他两系正常一种少见病 与多种疾病有关 尚无发病率的确切数据 CasadevalletalNEnglJMed2002 346 469 PRCA的背景 1998年起有报道应用促红素的慢性肾衰病人发生纯红细胞再障 PRCA 多与应用促红素 Eprex 有关与体内产生抗红细胞生成素中和抗体有关 CasadevalletalNEnglJMed2002 346 469GershonetalNEnglJMed2002 346 1584CasadevallandMayeuxNEnglJMed2002 346 1585 correctionNEnglJMed2002 347 458 PRCA的临床表现 促红素治疗 促红素治疗效果下降 血红蛋白水平下降 发生严重贫血 需依赖输血 PRCA的诊断 通过骨髓涂片和血细胞计数明确诊断需符合以下特征性表现 正细胞正色素性贫血网织红细胞计数 10 000 mm3骨髓象中的原幼红细胞几乎消失 5 原幼红细胞在早期即发生成熟障碍能检测出特异性的抗促红细胞生成素抗体 CasadevalletalNEnglJMed2002 346 469CasadevallandMayeuxNEnglJMed2002 346 1585 correctionNEnglJMed2002 347 458 历史 FDANEJM信函中报道了从1997年7月到2001年12月期间的82个病例 其中4例发生在美国国内 为应用促红素 Epogen 之后 另外78例发生在欧洲 为应用促红素 Eprex 之后 2002年5月 Casadevall等在NEJM的文章中描述了13个PRCA病人的抗促红素中和抗体 2002年2月 考虑到40例有关应用Eprex 后出现PRCA的病例报告后 欧盟要求把对Eprex 的警告加入SmPC 2001年11月 CasadevalletalNEnglJMed2002 346 469GershonetalNEnglJMed2002 346 1584 历史 Casadevall和Mayeux在NEJM上报道了从欧洲 澳大利亚 加拿大的39例病人血清中检测出抗促红素中和抗体38例应用了促红素 Eprex 1例应用促红素 罗可曼 2002年5月 GershonetalNEnglJMed2002 346 1584CasadevallandMayeuxNEnglJMed2002 346 1585 correctionNEnglJMed2002 347 458 FDA在NEJM上的信中指出 促红素的用药剂量与纯红细胞再障的发生无关 2002年5月 历史 在应用Eprex 后共有141例可疑PRCA病例 114例确诊病例与通过静脉或皮下给药应用Eprex 有关通过皮下给药途径的发病率高 02年5月31日 Johnson Johnson2002 促红素 相关性PRCA的病例报告 病例数 GershonetalNEnglJMed2002 346 1584Johnson Johnson2002 纯红细胞再障 PRCA 和促红素 纯红细胞再障 PRCA 的背景历史哪些因素可以影响PRCA的发生 皮下给药的优势 比静脉给药更有效用相对较低的剂量下能将血红蛋白维持在相同的靶目标水平使治疗成本降低 皮下注射促红素的患者 平均剂量减少达48IU 公斤体重 周平均每年每位患者节约 1 761 BesarabetalAmJKidneyDis2002 40 439 纯红细胞再障与给药途径 截止2002年5月31日 在使用Eprex 促红素 的病人中已有141例可疑的纯红细胞再障报道 94 的病例牵涉到皮下给药Eprex 生产厂家目前推荐尽量静脉给药 如不适宜静脉给药 则需权衡皮下给药的利弊罗可曼 促红素 既可静脉给药也可皮下给药 未见纯红细胞再障病例的骤升 Johnson Johnson2002Eprex andNeoRecormon SmPCs 皮下给药的作用 基因重组技术生产的人类蛋白 如促红素 通常对人体没有免疫原性 皮下给药的作用 如果人类蛋白的结构发生改变 如变性或集聚 从而被机体认作异体蛋白 那么它就会产生免疫原性当一种结构改变的蛋白采用皮下注射的方式进入人体时 这种产生免疫原性的过程更容易被触发 加拿大肾脏病学会的观点 虽然绝大多数PRCA病例牵涉到促红素的皮下注射 但很多证据并不支持给药途径本身为主要因素 1998年前 即Eprex 主要采用皮下给药的时期 PRCA很少见使用其他EPO的人群中很少有PRCA 而这些药物同样广泛采用皮下注射途径给药途径可能增强免疫原性 但不会产生免疫原性 Levinetal CanadianSocietyofNephrologyletter 15August2002 配方的重要性 促红素是一种强有力的激素 给药浓度非常低如果没有充分稳定化 可能发生集聚或变性 使生物活性降低 免疫原性增强配方要求便于安全运输和操作 同时没有发生集聚和变性的危险 配方的重要性 蛋白质具有三维结构 如果配方不稳定 蛋白质在溶液中就不能稳定存在蛋白质不稳定导致三维构象的变化 从而导致蛋白质聚合或分解 可能改变蛋白质的免疫原性和功效 促红素生产中使用的主要药剂稳定剂 促红素 Eprex 甘氨酸 促红素 罗可曼 甘氨酸 其他5种氨基酸的复合物 氯化钙 尿素 促红素 Epogen 人血清白蛋白 Epogen Procrit Eprex priorto1998 Eprex after1998 聚氧乙烯山梨醇脂80 聚氧乙烯山梨醇脂20 影响PRCA发生的原因 1998年 Eprex 将原配方中稳定剂HSA改成聚山梨酯80和甘氨酸与此同时 开始出现Epo相关性PRCA的病例报道是否因为改变稳定剂导致稳定性下降 从而增加Eprex 的免疫原性 罗可曼 不使用HSA作为稳定剂 近10年来也从未更改过稳定剂 同时 也从未有相关性PRCA发病率上升的报道 影响PRCA发生的原因 是否欧洲市场制造工艺的改变增强了促红素 的抗原性 BunnNEnglJMed2002 346 522 促使Eprex 产生免疫原性的潜在因素 PRCA病例与不含人血清白蛋白的预注式注射器的引入存在时间上的相关性预注式注射器中含有的硅油小滴在一定条件下可能促进蛋白的集聚 从而诱导抗促红素抗体的产生药品分发环节中操作不当以及缺乏温度控制 Levinetal CanadianSocietyofNephrologyletter 15August2002HealthSciencesAuthority Singapore DrugSafetyInformationNo 5 27August2002 决定EPO免疫原性的因素 新加坡国立卫生院强调PRCA发病率的上升与Eprex 不使用HSA作为稳定剂有关使用硅油作为稳定剂可能使促红素在某种情况下发生聚集 导致免疫原性增强生产过程中温度控制不严以及不合理流程可能是导致其免疫原性增强的因素 影响EPO免疫原性的因素 皮下给药方式可能加重配方的免疫原性若稳定剂性能不稳定 改用静脉给药方式仍不能降低使用Eprex 后发生PRCA的风险静脉使用Eprex 也有PRCA发生率上升的报道 贮藏和使用过程中注意事项的不同 Eprex 2 8 C条件下贮藏 不能冷冻或震动 避光保质期 18月 注射剂 或24月 瓶装