原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析.ppt

原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析 主要内容 一 前言二 原料药工艺变更研究和评价的一般原则三 原料药生产工艺变更的技术要求四 原料药生产工艺变更案例分析五 小结 一 前言 一 前言 1 原料药生产工艺变更的重要性原料药的工艺研究是整个药学研究的基础 原料药的工艺变更可能会引发原料药的质量变更 制剂的相关变更 并对原料药质量 制剂质量产生重要影响 牵一发而动全身 原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更 对于同时存在多个变更事项的情况 原料药的生产工艺变更皆应视为主要变更 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险 一 前言 2 与原料药工艺变更研究相关的技术要求 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知 国食药监注 2010 387号 附件ICH指导原则Q7 Q8 Q9 Q10 Q11 一 前言 3 强调两点变更研究 简化的研究变更会引发风险对于原料药的生产工艺变更 这两点尤其重要 二 原料药生产工艺变更研究和评价的一般原则 二 一般原则 1 总体要求变更研究指导原则中的要求 不应对药物的安全性 有效性和质量可控性产生负面影响 新要求 变更申请时的生产工艺研究和控制 质量研究和控制等皆应参照现行技术要求进行 生产工艺变更后 新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品 其质量还应符合现行的技术要求 二 一般原则 2 变更的分类变更研究指导原则 按程度分类 类变更 类变更 类变小大 类变更 变更试剂 起始原料的来源 类变更 变更试剂 中间体 起始原料的质量标准 类变更 变更反应条件 合成路线 变更程度越大 所引发的风险越高 变更程度的大小是相对的 有时 类变更也可能会对终产品的关键质量属性产生重要影响 应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险 二 一般原则 3 原料药生产工艺变更研究的逻辑基于风险控制基于科学变更研究和风险控制的主体 申请人 生产工艺的变更可能对产品的安全 有效和质量可控性带来风险 分析变更对产品安全性 有效性和质量可控性的影响 并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控 明确变更的风险能否接受 以确定变更是否可以实施 制订风险控制的有效措施 三 原料药生产工艺变更的技术要求 三 技术要求 1 原料药工艺研究的研究内容 1 明确原料药的关键质量属性 CQAs 2 明确生产工艺路线 论证并制定起始原料 3 研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性 如起始原料 中间体的属性 及工艺参数 确定关键工艺参数 CPPs 4 研究确定物料属性 工艺参数与原料药CQAs的关联 5 制定相关的控制策略 包括对物料属性的控制 如起始原料 中间体 过程控制 终产品的控制 6 生产工艺放大 原料药制备研究技术指导原则 7 工艺验证 CTD格式申报的技术要求 三 技术要求 2 原料药生产工艺变更研究的研究内容 1 明确原料药的关键质量属性 CQAs 2 质量分析分析 根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs的影响进行风险分析 明确风险控制策略和需要进行的相关研究内容 3 如变更涉及起始原料 应论证起始原料选择的合理性 4 如变更涉及工艺步骤的变更 应研究确认变更后得生产工艺各步骤 尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需要进行调整 三 技术要求 5 研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整 以实现变更所引起风险的有效控制 6 综合评估变更能否实施 并经工艺验证得以确认 7 结构确认方面 根据变更具体情况确定研究内容 研究变更是否引起原料药化学结构的变化 CQAs的变化 杂质谱 晶型 粒度等 8 针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究 验证方法学是否适用 质控限度是否需要调整 9 研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化 三 技术要求 3 几类重要变更的主要研究内容和技术要求目前申报量较大的几类重要变更 变更整个工艺路线缩短合成路线变更反应条件和参数 变更某步或几步反应以上几类变更皆属于 类变更 三 技术要求 重要变更之一 变更整个工艺路线动植物提取化学合成微生物发酵化学合成 三 技术要求 工艺路线A工艺路线B原工艺路线变更后工艺路线 三 技术要求 风险分析 该类变更的风险更高工艺控制与质量控制 如杂质谱 与原来基本无可比性 研究要求 基本等同于新申请研究内容参照 原料药生产工艺研究的研究内容 进行 三 技术要求 重要变更之二 缩短生产工艺将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产购买其他公司按化工产品生产的中间体原工艺 变更工艺后 以E或F为起始原料经1 2步反应生成API 三 技术要求 风险分析 变更的风险更高变更后工艺路更短 新起始原料的质量波动可能会对终产品的CQAs产生直接影响 由起始原料中引入的杂质的风险大大增加 难以了解终产品中的杂质形成 去向和去除 给杂质谱分析带来困难 难以进行遗传毒性杂质的研究和控制需重点论证起始原料选择的合理性 三 技术要求 关键质量属性 CQAs 原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别 纯度 生物活性和稳定性的属性或特性 当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时 也可将其指定为关键质量属性常被指定的CQAs手性纯度各特定杂质和非特定杂质晶型 粒度 三 技术要求 确定CQAs的意义 对于确定工艺路线和指定起始原料有重要意义可以针对性的进行物料控制 制定控制策略明确需要进行的后续相关操作 纯化 结晶 研磨 三 技术要求 起始原料选择 1起始原料 用于生产某种API并成为该API结构的重要结构组成部分的一种原料 中间体或API API起始物料可以是已上市的商品 以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品 或是企业自己生产的物质 ICH指导原则Q7 三 技术要求 起始原料选择 2起始原料选择的基本原则 通常在生产工艺的开始阶段附近发生的物料属性或操作条件的改变对原料药质量的潜在影响较小 生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的杂质有更多的机会由精制操作中被除去 工艺路线越短 由起始原料中引入的杂质的风险越高 从起始原料到终产品 一般应有一定的化学转化步骤 以便了解杂质在工艺过程中是如何形成的 工艺变更会对杂质的形成 去向和去除产生影响 提议的控制策略为什么适合于原料药的生产工艺 三 技术要求 起始原料选择 3起始原料选择的合理性论证申报单位应当对起始原料的合理性进行论证 可包含以下信息 分析方法检测起始原料中杂质的能力 在后续工艺步骤中 杂质及其衍生物的去向和清除 每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制策略 三 技术要求 起始原料选择 4合理确定起始原料的质控限度考察起始原料对后续工艺 尤其是API杂质谱的影响可以为制定其质量标准提供有力支持 可以采用起始原料粗品进行后续反应 或者将起始原料杂质加入后续反应 然后考察终产品的杂质谱 起始原料的质控限度应合理 由于后续工艺中提取分离操作和终产品的纯化过程 有时对起始原料质控标准控制的过分严格可能不必要 三 技术要求 三 技术要求 起始原料的具体要求对于变更后工艺路线过短 或起始原料结构复杂的情况 起始原料的具体要 1 原料药生产厂应相对固定起始原料的供应商 2 应根据相关法规和指导原则的要求对供应商进行严格的供应商审计 以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的生产工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料 应提供供应商审计报告 三 技术要求 3 应提供起始原料的生产工艺 并根据其工艺 对其工艺杂质 包括有关物质 残留溶剂 重金属等 进行全面的分析 并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究 4 制定起始原料的内控标准 并通过相关的方法学验证工作 有目的的控制起始原料相关杂质 制定合理的控制项目 方法和限度 三 技术要求 重要变更之三 变更反应条件和反应参数 变更某一步或几步反应因生产规模等的变化 导致生产设备 试剂的规格也会进行相应的改变 反应条件和反应参数需要进行相应的调整 因革除毒性溶剂 试剂等导致的生产工艺中某一步或几步反应发生变更 三 技术要求 例如 不同容量的反应釜 由于釜体传热的不同 需要调整反应条件 如反应时间 反应温度 搅拌速度 搅拌方式 该步反应系立体选择性反应 需超低温 78 来控制产品的光学纯度 反应釜由100L变为500L 需考察能否达到所需的低温 反应时间和搅拌速度需要进行哪些调整 是否会对终产品的CQA光学纯度产生影响 三 技术要求 风险分析变更的风险较高可能会对原料药CQAs产生重要影响需重点研究和验证变更后得关键工艺参数是否需要进行调整 中间体质控项目是否需要调整 三 技术要求 关键步骤和关键工艺参数控制关键步骤 一般认为 精制等操作步骤 较难控制的步骤为 关键步骤 关键工艺参数 CPPs 一种工艺参数 其变化会对关键质量属性产生影响 因此应进行检测和控制 以确保能生产出预期质量的产品 三 技术要求 关键工艺参数的界定关键工艺参数的指定是基于风险的考虑 通过质量风险分析来进行界定 有较高风险水平的工艺参数通常被指定为关键工艺参数 关键工艺参数一般都会对API的CQAs产生重要影响 且具有较大的控制难度 对API的CQAs无影响的工艺参数为非关键工艺参数 如果生产操作中 生产工艺的正常操作范围 NORs 与经证实的可接受范围 PRA 接近 则可能被界定为关键工艺参数 三 技术要求 关键工艺参数范围的确定 60 2 2 1 三 技术要求 变更申请中关键工艺参数的相关要求 对于变更整个生产工艺的补充申请 应按照新申请的要求进行整个生产工艺中各单元反应的关键工艺参数界定和控制研究 对于变更生产工艺中某一步反应 或缩短生产工艺的补充申请 应进行该步反应之后 或缩短生产工艺后的各单元反应的关键工艺参数界定和控制研究资料 确定变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需要进行调整 对于生产工艺放大 工艺参数调整的补充申请 应验证原来确定的工艺参数范围的适用性 三 技术要求 中间体控制应列出变更后生产工艺中的重要中间体的内控标准 并提供中间体的质量控制的合理性依据 中间体的质量控制范围的合理性应与终产品的CQAs的控制相关联 基于终产品的CQAs控制的需要 来制定中间体中相关项目的控制限度 基于终产品的CQA杂质12控制的需要 制定中间体9中10的控制限度 三 技术要求 变更中间体质量标准的补充申请对于变更中间体质量标准的补充申请 也应论证变更后中间体的质量控制范围与终产品的CQAs的关系 三 技术要求 例 R R CZT 3是CZT 3中主要的杂质之一 小试研究显示R R CZT 3含量最高可达4 89 该批次的CZT 3经过现有工艺得到的CZT 5时 CQA光学异构体R R CZT 5符合限度要求 0 5 3批工艺验证批次样品中R R CZT 3的量在3 23 3 80 所制备的原料药符合标准 申请将CZT 3中的R R CZT 3限度由1 0 修改为5 三 技术要求 工艺验证 应对变更后生产工艺进行研究与验证 以确定变更后工艺的合理性和可放大性 重点针对变更内容进行研究和验证 验证方案应包括对所有变更的关键工艺参数进行了研究和控制 三 技术要求 4 生产工艺变更的相关变更研究质量研究与质量标准 1质量标准 研究用质量标准应符合当前的技术要求 如果国内外对该品种质控要求已经提高 则应在变更生产工艺的同时参照新的质量标准和要求 特别是CQAs如有关物质 进行研究工作 而不可沿用原批准的质控水平较低的质量标准进行研究 三 技术要求 质量研究与质量标准 2质量对比研究应根据变更的具体情况 选择适当的项目与变更前的原料药进行质量比较研究 重点证明生产工艺的变更并未引起原料药质量的降低 重点关注CQAs如澄清度与颜色 有关物质 残留溶剂等项目 根据变更的情况对有关物质 残留溶剂 含量等项目的检测方法的适用性进行分析 决定是否需要重新进行方法学验证 三 技术要求 质量研究与质量标准 3杂质研究 1 1 杂质谱分析 工艺变更前后的杂质谱应具有可比性 原则上工艺变更不应引起杂质种类的增多和杂质水平的增加 如工艺路线发生较大变更 产生高于鉴定限的新增杂质 应参照杂质研究指导原则的要求进行定性研究和定量控制 三 技术要求 杂质分析 2 2 方法适用性 应对方法的适用性进行研究 证实采用的检测方法可以有效的检出各已知杂质 应结合现行版中国药典以及国外主流药典中的杂质信息对各工艺杂质进行针对性的研究和控制 应结合工艺路线的长短以及工艺过程中对前期杂质的去除能力确定是否需要在终产品中对各起始原料和中间体进行研究和控制 如工艺路线较长 工艺过程对前期杂质有较好的去除能力 且在中间体内控标准中进行了限量控制 可不强求在终产品中对起始原料和中间体进行研究和控制 三 技术要求 杂质分析 3 3 杂质对比研究 应结合比较研究的结果进行评价如果变更前后样品的杂质未超出杂质研究指导原则中鉴定限 则可接受 对是否与原研原料药进行杂质比较不做硬性要求 如含有超出鉴定限的杂质 但原研原料药或相应参比制剂中也存在该杂质 则原研产品中的杂质含量对于本品中该杂质限度的确定具有重要的参考意义 如与原研原料药或相应制剂相比新增大于鉴定限的杂质 则应按照杂质研究指导原则对杂质进行研究 三 技术要求 5 其他研究结构确证稳定性对比研究 参照变更研究指导原则及CTD格式申报的技术要求进行 四 原料药生产工艺变更案例分析 四 案例分析 案例一 缩短生产工艺的变更申请变更内容 某沙坦类药物原工艺以化合物A为起始原料 经酰化 硝化 还原 环合得到关键中间体 再与另一起始原料 缩合 然后经还原 水解 精制即得 沙坦 现变更为以外购中间体 和 为起始原料 经缩合 还原 水解3步反应生产 沙坦 四 案例分析 研究和评价的逻辑 生产工艺研究 结构确证 质量研究和质量标准 稳定性研究 风险评估以确定变更是否可行 API的CQAs是否明确 变更后起始原料的合理性是否进行了论证 关键工艺参数和中间体的研究和控制是否充分 是否进行工艺验证以证明变更可以实施 化学结构 理化性质 新增杂质的结构是否明确 关键研究项目的方法学验证是否充分 杂质谱分析是否到位 标准中限度的确定是否合适 四 案例分析 研究与评价要点 1 风险评估 该变更属于缩短生产工艺的申请 变更后8步反应缩短为3步 变更后工艺路线缩短 工艺过程对起始原料中的杂质清除能力下降 外购起始原料的质量对终产品质量的影响较大 不利于终产品的质量控制 应进行充分的质量风险评估 应论证外购起始原料选择的合理性 并加强对外购起始原料的相关控制 应进行变更后工艺中各单元反应的工艺参数与终产品CQAs的关联性研究 加强对关键工艺的控制 应进行深入的杂质对比分析和杂质控制 确保终产品质量不下降 四 案例分析 研究与评价要点 2 起始原料 提供了外购中间体 供应商 的审计报告 包括供应商的资质证明 详细的工艺资料和内控标准提供了双方的供货协议对生产工艺进行了约定 工艺 以 为起始原料 经 反应即得 制定了 的内控标准质控项目和限度熔点 155 158 比旋度 24 28 有关物质 HPLC法 色谱条件为 限度为 RRT0 65 1 5 单个未知杂质 0 5 总杂质 2 5 对应异构体 手性HPLC法 色谱条件为 限度 1 0 含量测定 非水滴定法 限度 95 0 有关物质检查提供了方法学验证资料 四 案例分析 研究与评价要点 3关键步骤和中间体的控制 明确了变更后各步反应的关键工艺参数和主要中间体的质控指标 并对关键工艺参数进行了界定研究 提供了各关键工艺参数的范围和参数界定的试验依据 四 案例分析 研究与评价要点 4 杂质研究 叠氮化物 参照EP方法进行了叠氮化物的检查 方法采用离子色谱法 色谱条件同EP7 0 专属性 检测限 线性 精密度等研究表明方法可行 样品实测值皆符合EP中的限度 对映异构体 参照CP2010和EP7 0方法采用手性HPLC法 色谱条件同药典方法 方法学研究表明方法可行 有关物质 原标准采用等度洗脱法 本次参照EP7 0采用梯度洗脱法 色谱条件同EP标准 方法学研究结果 各起始原料 中间体 工艺杂质 EP标准中的2个已知杂质 杂质E和F 皆可与主峰良好分离 线性 溶液稳定性 24h 检测限符合要求 方法可行 四 案例分析 研究与评价要点 5 杂质对比研究 对比检查新工艺3批样品和远工艺1批样品 结果如下 有关物质限度 原执行标准为总杂质不得过1 0 要求修改为 单个杂质不得过0 1 杂质总不得过0 5 四 案例分析 案例二 某利尿药变更生产工艺变更内容 生产工艺路线未发生变更起始原料A质量标准的变更 增加溶媒的回收套用 批量变更 即起始原料A的投料量由30Kg变为90Kg 反应参数的变更 包括温度 时间及溶媒用量等 四 案例分析 1 变更内容之一 起始原料的标准变更起始原料A的质量标准变更变更前纯度 HPLC面积归一化法 主成分 95 0 变更后有关物质 HPLC法 单个杂质 4 0 总杂质 10 0 含量 容量法 含量 90 0 四 案例分析 存在问题 未对进行该项变更的原因及合理性进行说明 未进行风险评估 未分析变更可能引发的风险 孤立的为变而变 未明确起始原料的标准设量与终产品CQAs的关联 变更前后标准的设置项目不同 但总体看变更后得质控标准有所降低 但未提供支持该项变更的相关研究资料 未提供变更后标准中有关物质和含量限度确定的依据 从后续的质量对比研究看 该项变更后终产品中的有关物质有一个增加 综合判断 该项变更的依据不足 四 案例分析 2 变更内容之二 增加溶媒的回收套用合成工艺过程中各步反应所有有机溶剂的回收套用 1 在粗品制备的硫代反应中 甲醇回收套用于本步骤 2 在成品制备中 甲醇回收套用于本步骤 溶剂的回收套用为工业化生产中的惯例 通过回收套用可以减少废液的生成量 减轻环保的压力 且可有效降低成本 变更理由合理 四 案例分析 存在问题 未评估该项变更可能引发的风险 溶剂套用可能会产生新风险 如毒性溶剂和试剂的蓄积 反复回收使用中新杂质的产生等 未对溶剂回收的具体方法 各步反应所使用的溶剂中回收套用溶剂和新加溶剂的配比 套用溶剂的使用周期 何种情况下中止使用套用溶剂等进行说明 该变更事项存在一定的质量和安全性风险 现有的资料不足以支持该项变更申请 四 案例分析 3 变更内容之三 批量变更和工艺参数变更生产批量增加至原批量的3倍 工艺步骤和参数也发生了变更提供了变更后得工艺步骤和参数 并对关键工艺