原发性醛固酮增多症的诊治进展.pdf

综述 原发性醛固酮增多症的诊治进展 杨建梅 郭晓蕙 北京大学第一医院 内分泌科 北京100034 关键词 醛固酮增多症 诊断 治疗 中图分类号 R586 24 文献标识码 A 文章编号 10042583X 2006 0820595204 原发性醛固酮增多症 primary aldosteronis m PA 是继发 性高血压的最常见的原因 既往认为是一罕见的疾病 在高血 压中发病率小于1 但随着对此病的认识和检查手段的改 进 其发病率逐年增高 PA在高血压中发病率的报道3 32 平均为高血压患者的10 1 2 其发病率的报道有很大 的不同 原因为使用的筛查方法不同 诊断方法也不同 现在 PA的诊断尚无受到大家公认的金指标 而如何早期 正确诊 断对临床至关重要 可给患者带来很大的益处 近年来的研 究表明 血浆醛固酮水平的增高可造成高血压 也可直接导致 内皮细胞损伤 3 与原发性高血压比较 PA的患者更易发生 伴随有心肌胶原蛋白沉积的心肌肥厚 4 更易发生中风和心 肌梗死 5 因此对 PA患者应尽可能早期诊断和积极治疗 醛固酮腺瘤或单侧肾上腺增生的PA患者可因手术获得根 治 即使不能手术 如双侧肾上腺增生的患者也可因抗醛固酮 药物的应用而获益 1 PA的诊断进展 1 1 PA临床表现 Conn 6 于1955年首先报道1例高血压 低血钾的患者 手术切除肾上腺肿瘤后得到治愈 将这类疾患 命名为Conn综合征 PA临床上以高醛固酮 低肾素活性导 致高血压和低血钾为特征 故既往诊断PA的思路多为在高 血压的患者中因出现低血钾而怀疑PA 进一步做激素检查和 影像学检查而确诊 低血钾为PA的一个诊断标准 即使现 在 此种诊断PA的方法在国内仍被广泛使用 低血钾的临 床表现可有肌肉乏力 严重时可表现为周期性麻痹 肾浓缩功 能减退 烦渴多尿 尤其夜尿多 部分患者可出现心律失常 等 低血钾特征为伴有不恰当的尿钾分泌增多和碱性尿 1965年Conn等 7 对 184例正常血钾的高血压患者通过 测定肾素和醛固酮水平 筛查出14例 7 6 高血浆醛固酮 水平 低肾素活性的患者 并进一步发现肾上腺腺瘤 经手术 后高血压消失 证实存在有正常血钾的PA患者 Hiramatsu 等 8 首 次 在 1981年 采 用 血 浆 醛 固 酮 肾 素 活 性 比 值 aldosterone renin ratio ARR 来筛查PA 对348例高血压的 患者测定血浆醛固酮和肾素活性 有9例患者ARR增高 进 一步住院行碘化胆固醇显像 静脉造影术和外科手术证实为 PA 在9例患者中只有3例低血钾 进一步的大量研究提示 低钾血症的PA仅占全部患者的一小部分 9 37 1 2 Gordon等 9 认为低血钾性 PA和正常血钾性PA并不是分离 的 在所有疾病的早期多为正常血钾 低血钾为PA的晚期特 征 血钾的浓度受各种因素的影响 如含钾及含钠食物的摄 入 醛固酮增高的程度 病程和不同患者中肾小管对醛固酮的 反应不同 由此可见 大多数的PA患者临床上仅表现为高血压 既 往认为高血压为一中度和良性进展过程 杨建梅等 10 在对 90例经生化和病理证实为PA患者的临床资料进行回顾性分 析表明 100 的PA患者有高血压 其特点为患病时最高血 压常为重度高血压 一般的药物治疗有一定效果 但很少能够 达标 高血压的并发症较为多见 左心室肥厚的发生率约为 43 5 由于PA临床症状的非特异性 与原发性高血压很 难鉴别 故对高血压的患者进行实验室检查筛查PA尤为重 要 1 2 实验室筛查PA的方法 实验室筛查PA的方法现尚未 统一 上世纪70年代放射免疫学方法的建立使测定血浆醛 固酮水平变得方便 敏感并得以普及 正常生理情况下 醛固 酮的分泌受肾素 血管紧张素系统调节 醛固酮水平的增高 反馈抑制肾素的释放导致肾素水平降低 肾素为一种特异性 蛋白水解酶 临床上通常测定血浆肾素活性来反映体内肾素 水平 即测定其转化血管紧张素原至血管紧张素 的能力 既往诊断PA多通过测定血浆醛固酮和血浆肾素活性 高血 浆醛固酮 低血浆肾素活性为PA诊断的强有力证据 近年来的研究提示 有些PA患者血浆醛固酮水平并不 高 如严重低血钾可抑制醛固酮的分泌 而且约20 30 的原发性高血压患者呈现低血浆肾素活性 尤其是在高 钠饮食情况下 11 故近年来许多研究者推荐使用ARR筛查 PA 明显提高了对PA诊断的敏感性 1 2 8 9 ARR反映了不依赖肾素水平的醛固酮的变化 而不依赖 肾素的醛固酮水平的增高是PA的特征 采用ARR筛查PA 明显的提高了PA的诊出率 如意大利 美国 澳大利亚和智 利的5个大型高血压中心的PA资料调查表明 在采用ARR 前PA的筛查只是对高血压患者出现自发性或利尿剂诱发的 低血钾或发现肾上腺占位病变的患者筛查PA PA在高血压 的患病率为1 1 8 其中66 2 96 4 的PA患者有 低血钾 而在采用ARR筛查PA后 进一步采用负荷试验或 肾上腺静脉采血方法或手术证实 最终PA的诊出率提高了5 15倍 PA在高血压的患病率增高至7 2 21 7 而其 中伴有低血钾的患者比例降为21 7 37 3 1 提示采用 ARR可筛查出临床上尚未出现低血钾的PA患者或早期的 PA患者 ARR值增高至何范围作为筛选PA的指标尚有争论 现 多认为以醛固酮ng dl和血浆肾素活性ng ml 1 h 1为单 位 ARR 25 1为可疑 50 1则PA的可能性大 立位的 ARR较卧位的ARR诊断PA的敏感性更高 但近年来也有 些研究未能证实ARR诊断PA的敏感性 杨建梅等 10 测定 595 临床荟萃 2006年4月20日 第21卷 第8期 Clinical Focus April20 2006 Vol 21 No 8 1994 2009 China Academic Journal Electronic Publishing House All rights reserved 90例经过外科手术和血浆醛固酮水平证实为PA的患者的 ARR 以25 1为截取点 卧位其阳性率为72 51 71 立位 其阳性率亦为72 63 87 以50 1为截取点 卧位其阳性 率为58 41 71 立位其阳性率为56 49 87 提示以 ARR以50 1为截取点会漏掉约一半的患者 而以25 1为截 取点敏感性有所提高 但也会漏掉约1 3的患者 美国Mayo Clinic的Montori等的研究表明 ARR的变化主要与肾素活性 呈明显负相关 在低肾素活性的高血压中ARR明显增高 需 要进一步的诊断来鉴别PA和低肾素性高血压病 12 尤其是 在老年人或黑色人种 其血浆肾素水平常低于0 1 ng ml 1 h 1 导致虽血浆醛固酮水平不高 但ARR明显增高 Seiler等的研究表明 ARR筛查PA敏感性可达94 但在原 发性高血压患者中有30 的假阳性率 而结合ARR和高血 浆醛固酮水平 15 ng dl 可增加诊断的准确率 敏感性为 84 假阳性率降至3 13 因此采用 ARR增高和血浆醛固 酮水平增高较单纯的ARR增高是更为理想的筛查指标 测定血浆醛固酮和血浆肾素活性受多种因素影响 尤其 是血浆肾素活性测定在临床上比较复杂 通常不能直接测定 肾素水平 而是通过测定肾素转换血管紧张素原变为血管紧 张素 的能力即肾素活性 酶的活性测定易受外界多种因素 干扰 包括需要在低温环境下运输和测定等 针对于此 近年 来有采用化学发光免疫分析法直接测定血浆肾素浓度的报 道 14 直接测定血浆肾素浓度及所得出的ARR 在PA患者 和正常人中其范围有明显的不同 而测定血浆肾素活性所得 出的ARR在PA患者和正常人中范围有较大的重叠 提示测 定血浆肾素浓度有可能较肾素活性在筛查PA中更优越 但 尚无大量的研究进一步证实 体位 采血时间和合并用药 尤 其是抗高血压药物的应用均可影响测定结果 如高血压患者 使用 受体阻断剂可明显增高ARR因其有降低血浆肾素的 作用 导致ARR出现假阳性结果 利尿剂 钙离子拮抗剂 血 管紧张素转化酶抑制剂可降低ARR 受体拮抗剂对肾素 血管紧张素 醛固酮系统影响很少 一般不影响ARR测定结 果 可用来在筛查ARR时控制血压 严重低血钾时应在血钾 纠正后再测定ARR 近年来在许多的大的高血压中心对所有的高血压患者行 PA的筛查已成为常规 但因为PA的实验室检查较昂贵 是 否对所有的高血压患者进行PA的筛查试验尚有争议 据我 们的临床经验和国内外文献报道 下列患者最应进行PA筛 查试验 高血压患者伴有自发性低血钾或利尿剂诱发的低血 钾 高血压多种药物治疗效果仍不佳 年轻发病的高血压 重 度高血压 有报道在轻度高血压中PA的患病率为2 在中 度和重度高血压中PA的患病率分别增至8 和13 15 1 3 实验室确诊PA的方法 ARR只是诊断PA的一筛查 试验 而不是确诊试验 若ARR增高应进一步行确诊试验 确诊试验包括高钠试验 氟氢可的松抑制试验 卡托普利试验 等抑制试验 正常人经此上述处理后能抑制肾素 2 血管紧张素 系统 从而抑制醛固酮分泌 PA患者醛固酮分泌呈相对自主 性 醛固酮分泌不受抑制 高钠试验分为静脉和口服两种方 式 静脉为0 9 氯化钠2L在4小时内静脉滴注 滴注结束后 测定血浆醛固酮 若 5 ng dl 也有研究采用10 ng dl PA 可确诊 口服为给予高钠饮食或额外给予氯化钠片3天 300 mmol钠 d 第3天测定24小时尿醛固酮和尿钠 尿钠 200 mmol d的同时 尿醛固酮 10 g d 或14 g d 证实PA的 诊断 此方法诊断PA的敏感性和特异性可高达96 和93 高钠试验可加剧PA患者的低血钾和高血压 应注意监测 加 强钾的补充 1 16 确诊 PA的另一更可靠的试验为氟氢可的 松抑制试验 给予氟氢可的松每6小时0 1 mg 及氯化钠每8 小时30 mmol 第4天在直立位10 00点取血 血浆醛固酮 5 ng dl和血浆肾素活性 25 或20 或 50 或血浆醛固酮 12 ng dl 或15 ng dl 或下降6 cm 2 3 PA分型的诊断方法 有立卧位试验 皮质醇氧化代谢 产物测定 影像学检查和肾上腺静脉采血等方法 立卧位试验是基于不同的PA亚型对Ang 反应不同而 定 正常情况下醛固酮的分泌主要受Ang 的调控 ACTH影 响较小 APA为自主分泌 大多数对Ang 无反应 对ACTH 有反应 称为Ang 无反应型APA 而BAH对Ang 敏感 静 脉滴注Ang 后醛固酮的分泌明显高于正常人 故临床上常 用立卧位试验来鉴别APA和BAH 立卧位试验为卧床过夜后 清晨抽血 后采取立位或辅助以呋塞米2 4小时后抽血 通 常BAH患者立位醛固酮较卧位增高30 以上 APA无明显 升高 有价值的立卧位试验应当立位后肾素增高和皮质醇立 位后小于卧位 近年来的研究提示约50 的APA对Ang 有反应 表现为由卧位变为立位时对应于肾素的升高所导致 的醛固酮增高 此类型称为Ang 反应型APA 20 因此醛固 酮立位后下降提示APA 而升高不能除外APA 182 羟皮质酮在鉴别PA的亚型有一定意义 182 羟皮质 酮为醛固酮的前体 醛固酮的合成是由胆固醇变为孕酮 后转 化为112 去氧皮质酮 再在11 羟化酶作用下转化为皮质酮 进一步在醛固酮合成酶作用下经182 羟皮质酮中间产物生成 醛固酮 在Ang 无反应型APA中血浆去氧皮质酮 皮质酮 和182 羟皮质酮均有升高 以182 羟皮质酮为显著 在Ang 无反应型APA中 血浆182 羟皮质酮通常 50 ng dl 大多数 高于100 ng dl 而在Ang 反应型APA和BAH中血浆182 羟 皮质酮通常 50 ng dl 21 其原因尚不十分清楚 研究表明 在Ang 无反应型APA肿瘤组织中既有在正常组织中也存 在的p450醛固酮合成酶的表达 也有正常球状带所不表达的 11 羟化酶的表达 导致皮质酮产生增加 进而182 羟皮质酮 浓度增加 22 口服地塞米松抑制试验或ACTH注射试验可用来诊断 GRA 口服地塞米松0 5 mg 每6小时1次 共3天 GRA的醛 固酮可被抑制至极低水平 尿醛固酮 2 ng 24小时 连续 使用2 3周 生化异常可恢复至正常 给予人工合成的 ACTH tetracosactrin 每12小时肌肉注射1 mg 几天后血醛 固酮水平明显升高 检测112 羟化酶 醛固酮合成酶这一杂 合基因亦有助于诊断GRA 18 影像学检查对PA的诊断和分型有一定帮助 尤其是CT 和MR I 有经验的影像科大夫可通过测量肾上腺的大小 尤 其是测量肾上腺各肢的厚度来判定和鉴别APA与BAH 研究 表明肢体厚度超过3 mm 诊断BAH的敏感性达到100 若 肢体厚度超过5 mm 诊断BAH特异性达到100 21 B超诊 断PA的阳性率明显低于CT和MR I 研究表明B超诊断APA 只有50 诊断BAH的阳性率更少 为32 0 10 采用高分 辨CT可发现直径在5 10 mm的肿瘤 对直径 5 mm的腺 瘤往往不能分辨出 Gordon等报道在111例手术证实的APA 中 薄层CT只发现了56个 占50 23 CT在诊断 PA可能 有以下误差 直径小的腺瘤不能辨出 腺瘤误认为增生 增生 误认为腺瘤 甚至有报道CT报告显示肾上腺病变在对侧而 不是患侧 无论是从诊断的准确性上还是对进一步治疗的指 导意义上讲 AVS是一种较好的方法 AVS采用下腔静脉插管 将管准确插入双侧肾上腺静脉 分段取血 可准确测定出PA为单侧醛固酮增多或双侧醛固 酮增多 而单侧的醛固酮增多经手术后均可痊愈 在测定血 浆醛固酮同时应测定血浆皮质醇 结果以醛固酮 皮质醇比值 表示 可判断取血部位是否准确 减少稀释对样本的影响 Young等报道约44 的双侧肾上腺结节的患者经AVS证实 为单侧醛固酮分泌增高 24 AVS为侵入性检查 临床上常用 于PA已确诊而其他检查未能明确定位者及立卧位试验与影 像学检查不符者 但也有的学者鉴于AVS在诊断PA亚型中 的优越性 是诊断PA亚型的金指标 认为在行PA手术前应 常规行AVS检查 25 AVS检查证实为单侧醛固酮增高的患 者行外科手术治疗 50 60 患者得到治愈 剩余者得到改 善 3 PA治疗进展 APA患者和PAH患者大部分可通过肾上腺腺瘤切除或 部分切除手术获得治愈 长期追踪观察表明年轻 病程短者 预后更好 近年来发展的腹腔镜手术使患者得到更快的恢 复 手术并发症较开腹手术明显减少 缩短了平均住院日 BAH的主要治疗方法为药物治疗 手术治疗效果差 药 物主要为醛固酮受体竞争性抑制剂螺内酯 安体舒通 在临床上我们常常行安体舒通试验性治疗 每日320 400 mg 历时1 2周 若高血压 低血钾缓解 进一步证实PA的 诊断 安体舒通在降低PA患者血压的同时 还能改善由于 高醛固酮血症对心肌和血管的毒性 降低心力衰竭和心肌梗 死发生率 此作用是独立于降压作用之外 安体舒通治疗有 一定的不良反应 主要是由于对孕酮和雄激素受体的部分拮 抗作用 临床上可表现为男性乳房发育 阳痿 性欲减退 女性 月经紊乱 近来依普利酮 eplerenone 由于其选择性作用于 醛固酮受体而避免了上述不良反应 26 参考文献 1 Mulatero P Stowasser M Loh KC et al Increased diagnosis of primary aldosteronis m including surgically correctable forms in centers from five continents J J Clin EndocrinolMetab 2004 89 3 104521050 2 YoungWFJr Minireview primaryaldosteronism2changing concepts in diagnosis and treatment J Endocrinology 2003 144 6 220822213 3 Struthers AD Aldosterone2induced vasculopathy J Molecular and Cellular Endocrinology 2004 217 122 2392241 4 Rossi GP Di BV Ganzaroli C et al Excess aldosteroneis associated withalterations of myocardialtexturein primary aldosteronism J Hypertension 2002 40 1 23227 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