度洛西汀肠溶胶囊治疗抑郁症的多中心随机双盲对照临床研究.pdf

中国新药与临床杂志 C h i nJN e wD m g sC l i nR e m 2 0 0 8 年7 月 第 卷第7 期 4 8 1 文章编号 1 0 0 7 7 6 6 9 2 0 0 8 0 r 7 一0 4 8 1 0 5 度洛西汀肠溶胶囊治疗抑郁症的多中心随机双盲对照临床研究 高成阁1 王刚2 许秀峰3 谢世平4 谭庆荣5 杜波6 程能能7 王崴1 陈策1 伏炜1 杨小波1 亢万虎1 李强1 马现仓1 1 西安交通大学医学院第一附属医院 陕西西安7 1 0 0 6 1 2 首都医科大学附属北京安定医 院 北京1 0 0 0 8 8 3 昆明医学院第一附属医院 云南昆明6 5 0 0 3 2 4 南京脑科医院 江 苏南京2 1 0 2 9 4 5 中国人民解放军第四军医大学西京医院 陕西西安7 1 0 0 3 2 6 河北 省精神卫生中心 河北保定0 7 l 0 0 0 7 复旦大学药学院 上海2 0 0 0 3 2 关键词 度洛西汀 随机对照试验 双盲法 多中心研究 抑郁症 摘要 目的 评价度洛西汀肠溶胶囊治疗抑郁症的疗效和安全性 方法采用随机 双盲 双模拟 氟西汀平行对照 剂量固定的多中心研究 受试者分别口服度洛西汀肠溶胶囊6 0m g d 1 或氟西汀胶囊 2 0m g d 1 共观察6w k 结果意向性分析集 I n 1 抑郁症病人2 3 8 例 其中度洛西汀组 试验组 1 1 7 例和氟西汀组 对照组 1 2 1 例 符合方案集 P P 病人2 2 8 例 其中试验组1 1 1 例 对照组1 1 7 例 根 据P P 样本 治疗6w k 后 试验组和对照组汉密尔顿焦虑量表 H A M D 1 7 项总分减分值分别为 1 5 s5 分及 1 6 6 分 与基线相比均存在非常显著差异 P O 0 5 试验组和对照组的有效率分别为8 9 2 和8 8 0 2 组相比差异无显著意义 P 0 0 5 试验组 总不良反应发生率为3 5 O 对照组为2 4 8 2 组相比差异无显著意义 P O 0 5 结论度洛西汀 肠溶胶囊治疗抑郁症的疗效 安全性以及治疗抑郁症伴焦虑的疗效均与氟西汀相似 是一种安全有效的抗 抑郁药 中图分类号 R 9 7 1 4 文献标识码 A M l l l t i c e n t e r r a n d o m i z e d a n dd o u b l e b l i n dc o n t r o l l e dc l i I l i c a l t r i a l0 f d u l o x e t i n ee n t e r i cc a p 姗l ei nt r e a t H I e n to fd e p r e s s i o n G A OC h e n g g e l W A N GG a n 9 2 x ux i u f e n 9 3 C H E N GN e n g n e n 9 7 W A N GW e i l C H E NC e l L IQ i a n 9 1 M AX i a n c a n 9 1 X I ES h i p i n 9 4 7 r A NQ i n g r o n 旷 D uB 0 6 F UW e i l Y A N GX i a o b 0 1 K A N GW a n h u l j 豫8n 您 够Z 娥d 日 印i 础矿X i 一 五 t D 昭踟劫e 邝毋 X i 一帆 s 删A 刃D 嘶j 傀i 舭 2 眈玎i 增A 驴 垅愕日唧i 础A 托o c k d 幻 kC 叩i 碰胁妣以跏劫e 珊妙 8 E 口 GJ D D 嬲8 仍i 嬲 3 m 尻倦f 锄讹越e d 舶印如面矽足m 蒯n g 地d 幻以c 0 Z 如g e K M 玎赢昭l 删 酊D 2 强i 配 4 舭阿i 昭曰捌n 舶印i 碰 妒打w 肌 r G I s U2 J D 2 舛 饥i M 工Z x 玎垤日唧i 以A o c k d 幻琥e 而u 砒胧胁吖胁如以 西e 邶砂旷 H A x i a n s H A A N x l7 l 0 0 3 2 C h i n 叭6 M e m dH e 出t hC e m e r H e b e iP r 伽洫c e B a o d 讥gH E B E l0 7 l o o o 佩i 耽 7 讹如i l ec D 耽伊旷n 砒n 面e 瑙妨 删 G 删 2 D D D 3 2 吼i 耽 K E YW O R D S d u l o x e t i n e r a I l d o m i z e dc o n t r o u e d tt r i a l s d o u b k b l i n d e dm e t h o d m u l t i c e n t e rs t u d y 收稿日期 2 0 0 7 0 4 一0 9 接受日期 2 0 0 8 0 3 一1 7 作者简介 高成阁 1 9 5 9 一 女 陕西华县人 教授 硕士研究生导师 主要从事临床精神药理研究 P l l l l 8 6 2 9 8 5 3 2 4 0 8 1 E m a i l y g 卿徊1 6 3 c o m 4 8 2 中国新药与临床杂志 C h i nJN e wD n l g sC 1 i nR e m 2 0 0 8 年7 月 第2 7 卷第7 期 d e p r e s s i o n A B S T R A C T A I M I oe v a l u a t et h ee m c a c ya n ds a f e t yo fd u l o x e t i n ee n t e r i cc 印s u l ei nt l l et r e a t m e n to f d e p r e s s i o n M E T H O D SAm n d o m i z e d d o u b l e b l i n d e d d o u b l e d u m m y n u o x e t i n e c o n t r 0 e d m u l t i c e n t e r c l i n i c a lt r i a lw 髓c o n d u c t e d T w oh u n d r e da n dt h i r t y e i g 圭l tp a t i e n t s i n t e n tt ot r e a t n T l l w e r er a n d o m i z e di n t o t w og r o u p s O n eh u n d r e da n ds e v e n t e e np a t i e n t si nd u l o x e t i n eg r o u pw e r ea d m i n i s t e r e dw i t hd u l o x e t i n e6 0m g d 一1 a n d1 2 lp a t i e n t si nn u o x e t i n eg r o u pw e r et r ea 把dw i t hn u o x e t i n e2 0m g d 1f o rs i xw e e k s I n1 7 r r p e rp r o t o c 0 1 P P s e tw a s2 2 8p a t i e n t s 1l1p a t i e n t si nd u l o x e t i n eg m u p a n d11 7p a t i e n t si nn u o x e t i n eg r o u p R E S U I S S i xw e e k s 址e rt r e a t m e n t t h eH A M D 一1 7s c o r ew 酗1 5 s5 i nd u l o x e t i n eg m u pa n d1 6 6i nn u o x e t i n eg r o u p n es c o r er e d u c e ds i g n i f i c a n t l yi nc o m p 撕s o nw i t ht h eb 鹪e l i n e P O 0 5 n ee 虢c t i v er a t eo fd u l o x e t i n ea n dn u o x e t i n eg r o u pw a s8 9 2 a n d8 8 0 r e s p e c t i v e l y 尸 0 0 5 7 r h ea d v e r s er e a c t i o n sr a t eo fd u l o x e t i n ea n dn u o x e t i n eg r o u pw a s3 5 0 a n d2 4 8 r e s p e c t i v e l y 尸 0 0 5 C O N C L U S I O N D u l o x e t i n ee n t e r i cc 印s u l ei sa ne 虢c t i V ea J l ds 如 a n t i d e p r e s s a n t 鼬n u o x e t i n ei nt l l et r e a t m e n to fd e p r e s s i o n 度洛西汀 d u l o x e t i n e 是一种新型的抗抑郁药 化学名为 一 S 甲基 y 一 1 萘氧基 一2 一噻吩基 盐酸 主要药理作用机制为选择性双重抑制5 羟 色胺 5 一H T 和去甲肾上腺素 N E 再摄取 目 前主要用于抑郁症的治疗及糖尿病外周神经病变 的辅助治疗I lJ 国外的研究发现度洛西汀的抗抑郁 作用与传统的抗抑郁药 如 阿米替林 a m i t r i p t i l i n e 丙咪嗪 i m i p r i a 觚n e 选择性5 H T 再摄取抑制药 如 氟西汀 n u o x e t i n e 舍曲 林 s e n r a l i n e 等药物的疗效相当 该药对性功 能的影响小 本研究旨在评价国产度洛西汀治疗 抑郁症的疗效和安全性 资料与方法 病例资料试验病例来自西安交通大学医学院第 一附属医院 第四军医大学西京医院 昆明医学 院第一附属医院 南京脑科医院 首都医科大学 附属北京安定医院 河北省精神卫生中心 2 0 0 6 年1 月至2 0 0 6 年5 月间的门诊或住院病人 共收 集符合人选标准 纳入意向性分析集 I T r 2 3 8 例 其中度洛西汀组 试验组 1 1 7 例和氟西汀组 对照组 1 2 1 例 符合方案集 P P 2 2 8 例 其 中试验组1 1 1 例 对照组1 1 7 例 入选标准选择年龄1 8 6 5 岁 符合中国精神障 碍分类与诊断标准第3 版 C C M D 一3 中单相抑郁 发作和双相情感障碍抑郁发作的诊断标准的住院 或门诊病人 男女不限 筛查和基线的汉密尔顿焦 虑量表 H A M D 1 7 项评分 1 8 分 体检 实 验室及心电图检查无具有临床意义的异常 由病 人本人或其法定监护人签署知情同意书后人组 排除标准有以下情况者不能人组 严重自杀倾 向或伴有严重的精神病性症状或快速循环发作的 抑郁症者 严重的躯体疾病者 癫痫及癫痫病史 者 酒精或药物依赖史者 哺乳期妇女 对研究 药物有过敏史者 在4w k 内参加过其他药物临床 试验者 人选前4w k 内服用过单胺氧化酶抑制药 者或进行电抽搐治疗者 基线与筛选比较H A M D 总分下降 2 5 者 终止标准治疗期间依从性差或出现严重不良事 件者 治疗期间转为躁狂 或伴精神病性症状2w k 以上者 撤消知情同意书者 试验过程中违反试 验方案者 退出试验者 试验药物试验组给予盐酸度洛西汀肠溶胶囊 上海中西制药有限公司生产 规格 每粒2 2 4m g 相当于度洛西汀2 0m g 批号 0 5 1 2 0 1 对照组 给予盐酸氟西汀胶囊 上海中西制药有限公司生 产 规格 每粒2 0m g 批号 0 6 0 l O l 模拟胶 囊符合制备要求 度洛西汀模拟药 外观与度洛 西汀肠溶胶囊完全一致 氟西汀模拟药 外观与 氟西汀胶囊完全一致 均由申办单位上海中西制 药有限公司提供 服药方法筛选和清洗期为2 6d 本研究为固 定剂量研究 d1 7 的药物剂量 试验组用度洛西 汀肠溶胶囊每日2 粒 早上1 次服用 对照组用 氟西汀胶囊每日1 粒 早上1 次服用 d8 4 2 试验组用度洛西汀肠溶胶囊每日3 粒 早上1 次 服用 对照组用氟西汀胶囊每日1 粒 早上1 次 中国新药与临床杂志 C l l i nJN e wD m g sC l i nR e m 2 0 0 8 年7 月 第2 7 卷第7 期 4 8 3 服用 治疗观察期为6w k 访视窗为 2d 在 w k7 中逐渐减少研究药物的剂量 观察内容分别在筛选 基线 治疗1 2 4 6w k 末进行有效性和安全性指标各量表的评定 筛查时评定H A M D 其他随访时评定H A M D 汉 密尔顿量表 H A M A 临床疗效总评量表 C G I 以这些量表评分的变化评定疗效 在基线 及治疗后1 2 4 6w k 末检测生命体征 体格 检查 记录不良事件 治疗前后测血常规 尿常 规 生化常规 心电图及体格检查 观察及评价 药物的不良反应 研究设计研究采用多中心 随机 双盲 双模 拟 阳性药平行对照的研究设计 受试者按照1 l 的比例被随机分配至试验组和对照组 对不同中 心进行区组随机分配 疗效及安全性评估指标以治疗6w k 末H A M D 总 分减分率作为主要疗效评定指标 H A M D 总分减 分率 8 0 或H A M D 总分 7 为临床痊愈 5 0 减分率 8 0 为显著进步 3 0 减 分率 5 0 为好转 减分率 0 0 5 2 各中心数据的同质性检验方差分析显示 2 组 治疗后H A M D 量表减分率时间趋势基本一致 差 异无显著意义 P O 0 5 2 药的H A M D 减分率 在平衡中心 性别和H A M D 量表基线评分等因素 后差异无显著意义 P 0 0 5 药物与中心的交 互作用无显著意义 P 0 0 5 提示各中心间2 药效应的同质性较好 支持数据的合并分析 疗效分析 1 2 组H A M D 评分比较 I r I I 2 组服药后1 2 4 6w k 末 H A M D 总分与基线比较 差异均 有非常显著意义 P 0 0 5 见表2 22 组H A M D 评分比较 P P 2 组服药后1 2 4 6w k 末 H A M D 总分与基线比较 差异均 有非常显著意义 P 0 0 5 见表3 3 2 组治疗的有效率和临床痊愈率比较I T T 人 群 对照组的临床痊愈率为6 2 0 有效率为 8 5 1 试验组为6 4 1 和8 5 5 2 组比较无 4 8 4 中国新药与临床杂志 C I l i nJN e wD m g sC l i nR e m 2 0 0 8 年7 月 第2 7 卷第7 期 表22 组H A M D 表评分及其变化的比较 n T i s 分 项目对照组 n 1 2 1 试验组 n 1 1 7 经w i l c o x o n 检验 2 组治疗前后比较 中 O 0 5 表32 组l I A M D 量表评分及其变化的比较 P P 孑 5 分 经W i l c o x o n 检验 2 组治疗前后比较 c P O O l 2 组间比较 d P O 0 5 显著差异 P 0 0 5 P P 人群 对照组的临床痊 愈率为6 4 1 有效率为8 8 0 试验组为6 8 5 和8 9 2 2 组比较无显著差异 P 0 0 5 见 表4 表42 组病人用药6 w k 末疗效分析例 组别 临床痊愈显著进步好转 无变化 r r r 对照 n 1 2 I 7 5 6 2 0 2 8 2 3 1 9 1 7 5 8 试验 n 1 1 7 7 5 6 4 1 42 5 2 1 4 41 3 1 1 1 44 3 4 4 即对照 n 1 1 7 7 5 6 4 1 2 8 2 3 9 1 0 8 5 4 3 4 试验 n 1 1 1 7 6 6 8 5 82 3 2 0 7 oll 9 9 ol O 9 8 经C o c h r M a m e l H n s z e l 检验 2 组间I I 缶床疗效比较 d P O 0 5 4 2 组H 矗M A 评分比较I T r 病人及P P 病人 H A M A 评分比较显示 试验组和对照组服药1 2 4 6w k 末H A M A 评分与治疗前比较均有非常显 著差异 P 0 0 5 见表5 裹52 组H 量表总分减分值及减分率的比较 孑 s 分 兀TP P 项目 对照组试验组对照组试验组 n 1 2 1 n 1 1 7 n 1 1 7 n 1 1 1 经W i l c o x o I I 检验 2 组治疗前后比较 c P O 0 5 5 2 组C G I 评分比较 I T T 2 组治疗6w kC G I 疾病严重度评分 C G I 一总体进步评分均无显著差 异 P 0 0 5 2 组治疗后各时间点C G I 评分也无 显著差异 P 0 0 5 安全性分析 1 不良反应对照组有3 7 例 3 0 6 发生不良 事件 其中3 0 例 8 发生不良反应 试验 组有5 l 例 4 2 5 发生不良事件 有4 2 例 3 5 0 发生不良反应 2 组比较差异无显著意 义 P 0 0 5 研究中未出现严重不良事件 无 提前揭盲病例 对照组比较常见的不良反应 发生率 3 为口干 5 8 恶心和 或 呕吐 7 4 食欲 减退 5 0 头昏 3 3 肝功能异常 4 1 等 试验组较常见的不良反应为口干 7 5 恶 心和 或 呕吐 8 3 食欲减退 3 3 头 昏 3 3 便秘 3 3 肝功能异常 4 2 嗜睡 4 2 等 2 组相比 不良反应发生率的 差异无显著意义 P 0 0 5 所有不良反应的严 重程度为极轻 轻度和中度 未给予特殊处理 2 实验室指标研究过程中 有临床意义异常的 实验室检查发现为 对照组及试验组各有3 例肝 功能A L T 升高 7 4 11 6U L 1 对照组中1 例 自细胞异常 1 例血糖升高 6 4m o l L 1 试验组l 例白细胞异常 2 例血糖升高 6 8 7 8m o l L 3 例病人心电图结果异常 其中2 例Q T 间期延长 对照组及试验组各有1 例 1 例 试验组 P R 间期延长 但这些病人程度均较轻 病人无主观 中国新药与临床杂志 C l l i nJN e wD m 铲C l i I lR e m 2 0 0 8 年7 月 第2 7 卷第7 期 4 8 5 不适的感觉 经随访 已完全恢复至正常 2 组各 项实验室检查结果 心电图 心率 血压治疗后 和治疗前比较及2 组间相比 差异均无显著意义 P 0 0 5 讨论 本临床研究结果显示经过6w k 的治疗 对照 组治疗抑郁症临床痊愈率为6 4 1 有效率为 8 8 0 试验组的临床痊愈率为6 8 5 有效率 为8 9 2 通过非劣效性检验提示度洛西汀治疗 抑郁症的疗效与氟西汀相当 度洛西汀肠溶胶囊 治疗剂量为每日6 7 2I n g 相当于度洛西汀 6 0m g 每日1 次口服 起始治疗剂量为每日 4 4 8m g 相当于度洛西汀4 0m g 本研究结果与 国外相关临床研究的结果 2 叫相似 国外已有不少 临床研究提示度洛西汀抗抑郁作用显著优于安慰 剂p 司 与三环类抗抑郁药 选择性5 一H T 再摄取抑 制药 选择性5 一H T 和N E 再摄取抑制药等疗效相 当 本研究结果同时显示 度洛西汀和氟西汀对 抑郁症伴随的焦虑症状也有一定疗效 表明度洛 西汀短期治疗抑郁症或伴随焦虑症病人的疗效与 氟西汀相似 本研究结果显示 对照组不良事件发生率为 3 0 6 试验组为4 2 5 与药物相关的不良反 应发生率对照组为2 4 8 试验组为3 5 O 研 究中未发生严重不良事件 本研究结果同时显示 2 药对血 尿常规无明 显影响 对肾功能也无明显影响 个别病例出现 了一过性的肝功能异常 但程度均较轻 病人也 无明显主观不适 治疗结束后都恢复正常 虽然 研究过程中2 组均出现了1 例心电图的Q T 间期异 常 但病人均无主观不适的感觉 治疗结束后均 恢复正常 这些都与国外报道的结果一致 蝴 表 明度洛西汀肠溶胶囊的安全性与氟西汀相似 总之 度洛西汀肠溶胶囊是一种安全 有效 的抗抑郁药 在我国尚缺乏对老年 青少年病人 难治性病人以及维持治疗的临床疗效观察 今后 尚需扩大样本量和范围 研究度洛西汀肠溶胶囊 在这些特殊人群中的抗抑郁作用 参考文献 1 国效峰 赵靖平 陈晋东 度洛西汀 一种新型抗抑郁药叨 中国新药与临床杂志 2 0 0 6 2 5 7 5 5 2 5 5 5 2 D E T K EM J 叫Y G O L D 吼I ND J e td f D I l l o x e t i n e6 0I n g o n c ed a i l yd o s i n gV e 娼u 8p l a c e b oi nt h ea c u t en a t m e n t0 fm a j o r d 印r e s s i o n 硼 J f s y c h i a t rR e s 2 0 0 2 3 6 3 3 8 3 3 9 0 3 D E T K E L UY G O L D 姗l ND J 以越 D I l l o x e t i n e 6 0I I l g 0 n c ed a i l y f 打m a j o rd e p r e s s i v ed i r d e r a 啪d o I I l i z e dd o u b I e b l i n dp l a c e b o c o n t m u e dt r i a l 叨 JC l i nP s y c h i a t r y 2 0 0 2 6 3 4 3 0 8 3 1