DPP-4抑制剂比较篇.pptx

1 DPP 4抑制剂比较篇 CV 1209 ON 0330 在中国已经上市的DPP 4抑制剂 西格列汀化学名 7 3R 3 氨基 1 氧 4 2 4 5 三氟苯基 丁基 5 6 7 8 四氢 3 三氟甲基 1 2 4 三唑酮 4 3 a 吡嗪磷酸盐 1 1 一水合物 维格列汀化学名 S 1 2 3 羟基金刚烷 1 氨基 乙酰基 吡咯烷 2 腈 沙格列汀化学名 1S 3S 5S 2 2S 2 氨基 2 3 羟基 1 金刚烷基 1 羰基乙基 2 氮杂双环 3 1 0 己烷 3 腈 一水合物 ScheenAJ Diabetes ObesityandMetabolism12 648 658 2010 DPP 4抑制剂的相似点和不同点 DeaconCF Diabetes ObesityandMetabolism 2011 13 7 18 目录 PK PDDPP 4选择性药物间相互作用疗效安全性 低血糖 体重增加和心血管安全性 特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较 DPP 4抑制剂的吸收和分布 2 GolightlyLK etal ClinPharmacokinet 2012 51 8 501 514 1 ScheenAJ Diabetes ObesityandMetabolism 2010 12 648 658 沙格列汀与DPP 4酶亲和力高 1 沙格列汀说明书2 GolightlyLK etal ClinPharmacokinet 2012 51 8 501 5143 Wangetal BMCPharmacology2012 12 2 IC50 半数抑制浓度 Ki是EI复合物的解离常数 1 Ki反映 I 与酶的亲和力 Ki越小 亲和力越大 根据Ki值 沙格列汀与DPP 4酶亲和力最大T1 2 半数解离时间 反映与DPP 4酶的结合时间 DPP 4抑制剂的代谢 生物转化和清除 2 GolightlyLK etal ClinPharmacokinet 2012 51 8 501 514 1 ScheenAJ Diabetes ObesityandMetabolism 2010 12 648 658 DeaconCF Diabetes ObesityandMetabolism 2011 13 7 18 沙格列汀一天一次给药 有效维持全天24小时对DPP 4活性的抑制作用 西格列汀半衰期长 12 4h 一天一次给药 保持24小时对DPP 4活性抑制作用沙格列汀虽然半衰期短 2 5h 但其和DPP 4为共价键结合 解离缓慢 并且代谢产物有活性 因此一天一次给药 能够保持24小时对DPP 4活性的抑制作用维格列汀半衰期短 2 3h 产物无活性 不能保持对DPP 4酶24小时的抑制作用 血浆DPP 4抑制百分比 血浆DPP 4抑制百分比 血浆DPP 4抑制百分比 安慰剂 维格列汀 50mg 维格列汀 100mg 安慰剂 西格列汀 100mgqd 安慰剂 沙格列汀5mgqd 第1天 第10天 第14天 时间 h 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 时间 h 时间 h 目录 PK PDDPP 4选择性药物间相互作用疗效安全性 低血糖 体重增加和心血管安全性 特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较 DPP 4家族简介 DPP 4属于蛋白酶家族的成员之一另外两个具有催化活性的DPP 4家族成员为DPP 8和DPP 9DPP 8和DPP 9蛋白序列中分别有26 和21 的氨基酸与DPP 4相同部分临床前实验显示 DPP 8和DPP 9与T 细胞活化和增殖的抑制作用相关 DeaconCF Diabetes ObesityandMetabolism 2011 13 7 18KirbyM etal ClinSci Lond 2009 118 1 31 41 DPP 4和DPP 8 9在细胞定位不同 KirbyM etal ClinSci Lond 2009 118 1 31 41 细胞核 细胞膜 FAP 成纤维细胞激活蛋白 也是DPP 4超家族成员之一 DPP 4酶定位于细胞外 而DPP 8 9均定位于胞浆DPP 8 9的生理底物或酶活性作用尚待体内研究验证 体外研究显示 DPP 4抑制剂对DPP 8 9的亲和性远低于DPP 4 FAP 成纤维细胞激活蛋白 DeaconCF Diabetes ObesityandMetabolism 2011 13 7 18 KirbyM etal ClinSci Lond 2009 118 1 31 41 与DPP 4相反 DPP 4抑制剂对DPP 8和DPP 9的亲和力是很低的2尽管在体外 维格列汀和沙格列汀在抑制DPP8 9方面的选择性稍弱 然而 由于DPP8 9定位于细胞内 在体内这种抑制作用是否有显著差别尚待验证1 不同DPP 4抑制剂的DPP 4选择性受多种因素影响 可比性较差 KirbyM etal ClinSci Lond 2009 118 1 31 41 在体内 治疗剂量的DPP 4抑制剂是否能够抑制DPP 8和DPP 9的活性仍不清楚值得注意的是 由于未使用标准化的DPP 4酶测定方法 不同DPP 4抑制剂之间选择性的比较可能是存在差异的由于Ki随着温度而升高 环境温度和生理温度可能会产生不同的数据 临床实践中 并未发现DPP 4抑制剂治疗与DPP 8和DPP 9活性抑制相关的不良反应 KirbyM etal ClinSci Lond 2009 118 1 31 41 既往动物研究引发对DPP 8 9活性抑制的关注 既往大鼠和狗的动物研究 DPP 8 9活性受到抑制后报告的不良反应 脱毛血小板减少脾大胃肠道毒性T 淋巴细胞活化减弱多器官组织学改变死亡 LankasGR etal Diabetes 2005 54 2988 2994 KaniaDS etal ClinTher 2011Aug 33 8 1005 22 近期动物研究 抑制DPP 8和DPP 9未发现相关的不良反应 在高剂量组 一次剂量给药后24小时血药浓度为5729nM 分别比DPP 8和DPP 9抑制系数高7倍和60倍 然而 毒性研究期间 无动物死亡未发现脾大和血小板减少 血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异未发现脱毛和胃肠道炎症侵润 P 0 05vs 对照组 P 0 01vs 对照组 BurkeyBF etal Diabetes ObesityandMetabolism 2008 10 1057 1061 CD 1小鼠 每组每性别各20只 或Wistar大鼠 每组每性别各10只 强制给予维格列汀 小鼠剂量 50 250 750 1500mg kg d 大鼠剂量 50 250 900mg kg d 干预13周第12周检测血药浓度 第13周评估药物毒性作用 DPP 4选择性结论 体外研究显示 DPP 4抑制剂对DPP 8 9的亲和性远低于DPP 4 不同DPP 4抑制剂之间可比性较差DPP 4和DPP 8 9的细胞定位不同治疗剂量的DPP 4抑制剂是否抑制DPP 8 9活性尚不清楚临床实践中 未发现DPP 4抑制剂治疗与DPP 8 9活性抑制相关的不良反应近期的动物研究表明 抑制DPP 8和DPP 9活性不会导致相关不良反应 目录 PK PDDPP 4选择性药物间相互作用疗效安全性 低血糖 体重增加和心血管安全性 特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较 体外研究显示 沙格列汀只是P 糖蛋白的底物 既不是P 糖蛋白的抑制剂 也不是其诱导剂 因此 与经该酶代谢的药物联合应用时 沙格列汀不会改变这些药物的代谢清除率 沙格列汀不是P450酶的抑制剂和诱导剂 只是P450酶的底物 沙格列汀说明书 SuH etal DrugMetabDispos 2012 40 7 1345 56 沙格列汀不会明显改变二甲双胍 地高辛 辛伐他汀 地尔硫卓或酮康唑的药代动力学 沙格列汀说明书 沙格列汀 在健康志愿者中进行的药代动力学试验中 二甲双胍 地高辛 辛伐他汀 地尔硫卓 酮康唑 沙格列汀未明显改善上述药物的药代动力学 沙格列汀与CYP450酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐 应将沙格列汀剂量限制在2 5mg 沙格列汀说明书 仅与CYP3A4 5强抑制剂 如酮康唑 合用时 与CYP3A4 5酶诱导剂 如利福平 中度CYP3A4 5酶抑制剂 如地尔硫卓 合用时 不推荐调整沙格列汀的剂量 目录 PK PDDPP 4选择性药物间相互作用疗效安全性 低血糖 体重增加和心血管安全性 特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较 23 DPP 4抑制剂和其他OAD疗效相当 24 荟萃分析 二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用DPP 4抑制剂与加用其他降糖药物疗效相当 McIntoshB etal OpenMed 2011 5 1 e35 48 在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用其他降糖药物降低HbA1c效果的Meta分析 25 二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他OAD疗效相当 Shomalietal ExpertOpin Pharmacother 2011 12 1 47 62 26 G keB etal AmericanDiabetesAssociation71stScientificSessionsSanDiego CAJune24 28 2011 一项多中心 随机 双盲研究 纳入二甲双胍 稳定剂量 1500mg d 控制不佳的T2DM患者 随机加用沙格列汀5mg d或格列吡嗪5 20mg d治疗52周 52周延长期 本试验设计为非劣效性试验 评估两组降糖疗效 沙格列汀联合二甲双胍降糖疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍 且疗效更持久 若组间差异的95 CI两端的上限 0 35 则结论为非劣效 组间差异为0 06 95 Cl 0 05 0 16 27 沙格列汀和其他DPP 4抑制剂疗效相当 28 一项三期临床 多中心 随机双盲 非劣效性研究 入选801例T2DM HbA1c 6 5 10 的成年患者 接受沙格列汀5mg N 403 或西格列汀100mg N 389 治疗18周 比较这两种药物的有效性 沙格列汀联合二甲双胍降低HbA1C的疗效不劣于西格列汀 Andr J Scheen etal DiabetesMetabResRev2010 26 540 549 校正后HbA1c自基线的平均变化 HbA1c自基线的平均变化 沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍治疗前8周出现HbA1C降低 并一直保持到研究结束 时间 周 组间差异0 09 95 Cl 0 01 0 20 沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于西格列汀联合二甲双胍 若组间差异的95 CI两端的上限 0 3 则结论为非劣效 29 沙格列汀与其他DPP 4抑制剂的降糖疗效相当 校正后HbA1c自基线的平均变化 数据有限 od 每天一次 bid 每天两次 RobertaBaetta etal Drugs 2011 71 11 1441 1467 数据来源于至少17个临床对照试验 纳入超过10000名成年患者 试验周期为12 104周 数据来源于超过20个随机临床试验 纳入超过20000名患者 试验周期为12 104周 数据来源于10个临床试验 纳入超过7000名患者 试验周期为12 76周 数据来源于6个26周的临床试验 纳入2894名患者 数据来源于4个三期临床试验 纳入患者数及试验周期未提及 30 MichaelANauck etal JournalofDiabetesInvestigation 2010 1 24 36 二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他DPP 4抑制剂降低HbA1c疗效相当 DPP 4抑制剂降低HbA1c约为0 5 1 0 31 二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他DPP 4抑制剂降低FPG疗效相当 DPP 4抑制剂降低FPG约为15 30mg dl 0 83 1 67mmol l MichaelANauck etal JournalofDiabetesInvestigation 2010 1 24 36 沙格列汀有效降低FPG 疗效与其他DPP 4抑制剂相当 1500mg 天 100mg 天 1500mg 天 1500mg 天 100mg 天 1500mg 天 1500mg 天 100mg 天 1500mg 天 50mg 天 1500mg 天 100mg 天 1847mg 天 12 5mg 天 1847mg 天 25mg 天 1500mg 天 2 5mg 天 1500mg 天 5mg 天 1500mg 天 10mg 天 1500mg 天 1500mg 天 8 0 7 7 9 3 8 4 7 9 7 9 基线HbA1c 1500mg 天 1500mg 天 32 二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他DPP 4抑制剂疗效相当 Shomalietal ExpertOpin Pharmacother 2011 12 1 47 62 目录 PK PDDDP 4选择性药物间相互作用疗效安全性 低血糖 体重增加和心血管安全性 特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较 34 DPP 4抑制剂联合二甲双胍不增加低血糖风险 McIntoshB etal OpenMed 2011 5 1 e35 48 0 001 0 01 0 1 1 10 100 中位数的比值比 95 CI 治疗 MTC评估 95 Cl 磺脲类 格列奈类 噻唑烷二酮类 DPP 4抑制剂 糖苷酶抑制剂 GLP 1类似物 基础胰岛素 双相胰岛素 8 22 4 5 16 63 8 59 3 34 25 20 1 10 0 54 2 27 1 05 0 56 2 21 0 39 0 01 6 67 1 12 0 33 3 90 5 20 1 48 21 46 11 02 3 48 40 43 有益治疗 有益安慰剂 SU 格列奈类 胰岛素联合二甲双胍低血糖风险显著增加 35 沙格列汀长期治疗 低血糖风险显著低于格列吡嗪 ScheenAJ etal ExpertOpinPharmacother 2012Jan 13 1 139 46 沙格列汀 二甲双胍N 428 格列吡嗪 二甲双胍N 430 沙格列汀 二甲双胍N 428 格列吡嗪 二甲双胍N 430 低血糖发生率 低血糖发生率 治疗52周 治疗104周 p 0 0001 36 DPP 4抑制剂联合二甲双胍对患者体重无明显影响 McIntoshB etal OpenMed 2011 5 1 e35 48 5 0 2 5 0 2 5 5 0 体重 kg 自基线变化 95 CI 治疗 MTC评估 95 Cl 磺脲类 格列奈类 噻唑烷二酮类 DPP 4抑制剂 糖苷酶抑制剂 GLP 1类似物 基础胰岛素 双相胰岛素 2 01 1 09 2 94 1 80 0 35 3 29 2 59 1 66 3 51 0 57 0 45 1 60 0 92 2 35 0 51 1 79 3 43 0 14 1 56 0 46 3 63 2 96 0 96 5 00 有益治疗 有益安慰剂 SU 格列奈类 TZDs 胰岛素联合二甲双胍患者体重显著增加 与格列吡嗪相比 沙格列汀联合二甲双胍长期治疗不增加患者体重 沙格列汀 二甲双胍N 428 格列吡嗪 二甲双胍N 430 沙格列汀 二甲双胍N 428 格列吡嗪 二甲双胍N 430 体重变化 kg 体重变化 kg 治疗52周 治疗104周 ScheenAJ etal ExpertOpinPharmacother 2012Jan 13 1 139 46 38 Frederich等人对临床IIb和III期数据系分析指出安立泽组急性心血管事件发生率1 1 38 3356 对照组为1 8 23 1251 心功能I II级患者 安立泽使用经验有限 暂没有用于III IV级心衰患者的报道安立泽对心血管的长期风险与获益将待SAVOR研究结果进一步揭示 FrederichR etalPostgradMed2010 122 3 16 27 安立泽是第一个接受并通过FDA心血管审查的药物 安立泽安心降糖 不增加主要心血管事件 安立泽不增加心血管事件发生风险 39 正在进行的DPP 4抑制剂心血管终点研究SAVOR结果即将公布 目录 PK PDDPP 4选择性药物间相互作用疗效安全性 低血糖 体重增加和心血管安全性 特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较 41 肝肾功能不全患者不同DPP 4抑制剂的适用情况 1 沙格列汀产品中文说明书2 西格列汀产品中文说明书3 维格列汀产品中文说明书 目录 PK PDDPP 4选择性药物间相互作用疗效安全性 低血糖 体重增加和心血管安全性 特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比