HRT的规范化治疗PPT课件.ppt

1 HRT的规范化治疗 2 摘要 HRT适应症 HRT目标 激素生物学作用及药效影响因素 倍美力治疗作用的观察 HRT合理用药 HRT安全性的监护及副反应的处理 禁忌症 3 HRT适应症 性腺功能低落闭经者绝经后激素替代 4 HRT目标 性腺功能低落闭经者 促进或维持第二性征发育 促进或维持内生殖器官发育 阴道 子宫和子宫内膜 生殖轴调节 全身健康 5 HRT目标 绝经后激素替代 短期用药 对症治疗 雌激素下降的症状 血管舒缩症状 精神神经症状 情绪 记忆 认知功能症状 心血管症状 心悸 血压波动 泌尿生殖道萎缩症状 性生活困难 阴道炎 尿路感染 尿失禁 6 HRT目标 绝经后激素替代 长期用药 预防疾病 由于缺少雌激素引起的疾病 心血管疾病 骨质疏松 阿尔兹海默病 结肠癌 眼斑退行性病 激素生物学作用及药效影响因素 女性激素的生物学作用 盆底肌 膀胱及尿道 生殖器官 孕酮 女性激素的生物学作用 雌激素 促进垂体GnRH受体合成增加垂体促性腺激素细胞对GnRH的敏感性促进垂体促性腺激素细胞合成促性腺激素 LH 对垂体促性腺激素释放的正负反馈作用阈值以下 负反馈阈值以上 正反馈促进LH排卵峰 黄体期雌 孕激素对促性腺激素的合成和释放具负反馈抑制与雌激素协同增强LH排卵峰 对下丘脑 垂体 卵巢轴的正负反馈调节 女性激素的生物学作用 雌激素 乳房外阴 大小阴唇发育全身脂肪分布 第二性征的发育 增进脑血流量亲神经活性中枢神经递质及 内啡肽 女性激素的生物学作用 神经精神系统 雌激素 女性激素的生物学作用 神经元的修复 刺激胆碱能神经元的神经生长因子 神经营养因子和受体 促进神经元活动促进皮质神经元细胞显微形态改变和生长 神经元突起 分支生长 分叉点和突触增多 雌激素亲神经活性 大脑皮质额页 颞页 枕页 雌激素亲神经活性机制 不需要核受体结合途径通过N 甲基谷氨酸 NMDA 受体通道变构调节通过核受体机制调节NMDA受体 女性激素的生物学作用 雌激素亲神经活性的功能特性 学习记忆功能认知 Alzhemers病 具有神经活性的雌激素 马烯雌酮17 雌二醇雌三醇乙炔雌二醇甲脂雌酮 女性激素的生物学作用 强度 中枢 内啡肽张力 E 内啡肽 ACTH 潮热 女性激素的生物学作用 神经递质 情绪认知功能 对血管壁的作用 动脉血管壁上有E2受体 动脉血管壁肌层和内皮层 促进血管舒张因子的合成抑制血管收缩因子 内皮素 的合成阻断血管平滑肌钙通道降低血管加压素转化酶的活性 20 降低血管张力 血压增进组织血流灌注抗动脉粥样硬化作用 女性激素的生物学作用 心脏 心肌收缩力 心血管作用 雌激素 血脂代谢 HDL LDLLDL代谢 胆固醇甘油三脂 肝脏蛋白的合成作用 SHBG CBG TBG的合成凝血因子和凝血酶原的合成 女性激素的生物学作用 代谢作用 雌激素 骨发育骨代谢 钙磷代谢 女性激素的生物学作用 代谢作用 雌激素 骨吸收 肾脏 近端小管 肠道钙吸收 钙吸收 1 羟化酶 活性vitD 饮食钙 非活性vitD 骨细胞合成IGF TGF 等 骨生成 降钙素 骨生成 骨吸收 E A P 雌激素与钙磷代谢 骨代谢 1 25 OH 2D 性激素 甲状旁腺激素 25 OH D 血浆 钙Ca 饮食阳光 骨吸收 肾脏 近端小管 肠道钙吸收 钙吸收 1 羟化酶 活性vitD 饮食阳光 非活性vitD 骨细胞合成IGF TGF 等 骨生成 降钙素 骨吸收 甲状旁腺激素 血浆 钙Ca 1 25 OH 2D 25 OH D 性激素 饮食钙 雌激素与骨代谢 绝经后 女性激素的生物学作用 皮肤 21 雌激素药效影响因素 用药途径与血浓度 表1服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度 表1服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度 马结合型雌激素CEE 口服1 25mgCEE16 10h后血E1达120 180pg ml血E2达40pg ml48h内恢复到用药前水平 药效及用药途径 阴道霜剂CEE的血浓度为口服的1 2 1 4 口服和经阴道给马结合雌激素后一周血浆雌激素水平 雌激素剂量 mg day 血中雌激素水平的增加 pg ml 对阴道上皮的作用阴道用0 3mgCEE 口服1 25mgCEE阴道每天用0 625mg 38小时后开始作用萎缩阴道上皮的恢复需2周 马结合型雌激素CEE 27 雌激素药效影响因素 肝首过效应 口服 HDL LDL 胆固醇 甘油三脂 肝脏蛋白合成作用 与药物种类与剂量有关 28 雌激素药效影响因素 血浆SHBG浓度与药效 SHBG游离E2肥胖 高胰岛素血症 甲减 SHBG游离E2甲亢 雌激素预防骨质丢失的最低有效剂量 每天 30 倍美力治疗作用的观察 31 32 34 36 38 40 42 44 46 卵巢切除时 卵巢切除 3 年以后 卵巢切除 6 年以后 开始治疗 安慰剂3月 结合雌激素 倍美力 对延缓加速骨丢失的影响 LindsayR ClinObstetGynecol1987 30 847 0246810121416 年 掌骨矿物质含量 32 腰椎骨密度变化 骨密度和结合雌激素 倍美力 剂量反应曲线 剂量 倍美力剂量 mg 未口服钙 20 2 4 6 8 10 00 150 30 6251 25 LindsayR etal ObstetGynecol 1984 63 759 763 33 骨密度 g cm2 口服0 625mg结合雌激素 倍美力 和1500mg钙对椎骨和髋骨骨密度的影响 脊椎 股骨 月份 0 75 0 8 0 85 0 9 0 95 1 Ca 倍美力 Ca 06121824 月份 0 5 0 55 0 6 0 65 0 7 0 75 0 6 12 18 24 Ca 倍美力 Ca LindsayR etal ObstetGynecol 1984 76 290 295 34 更年期妇女每年心血管疾病发生率 0 1 2 3 4 5 6 7 40 KannelWB etal AnnInternMed 1976 85 447 452 绝经前 绝经后 40 44 45 49 50 54 年龄组 妇女冠心病每年发生率 35 心肌梗塞的死亡率 女性45 54岁男性 女性54 64岁男性 女性65 74岁男性 男 女比率5 9 1 男 女比率3 7 1 男 女比率2 5 1 36 HRT合理用药 用药方案 单用E E P周期序贯法 连续的E P联合法 E连续 P序贯法 37 剂量原则 雌激素维持健康最低剂量 倍美力0 625mg 孕激素保护子宫内膜 服用孕激素对内膜的保护作用依赖于孕激素服用时间 持续时间的长短 和服药剂量 前者比后者更重要 孕激素对内膜的保护作用时间 每月用药12 14天 38 倍美盈 特点 激素撤药性子宫出血 预期性出血 Expectedwithdrawingbleeding 39 倍美安 结合雌激素 安宫黄体酮复合片 特点 1 内膜萎缩 2 激素突破性子宫出血 不能预期 Unexpectedbreakthroughbleeding 40 选用依据 单用E适合于切除子宫的患者 E P序贯法适合于年轻 希望保持周期性月经者特点 激素撤退性子宫出血 预期性出血 E P联合法适合于不希望子宫出血者 绝经后 E连续 P序贯法适合于停E有不适症状者 41 特殊人群用药 需考虑低剂量ERT HRT的情况 肥胖症 服用标准剂量有不适症状者 围绝经期有症状者 老年人或瘦小者 子宫内膜异位症或子宫肌瘤患者 42 特殊人群用药 需经皮或低剂量口服ERT的情况 胆石症或胆囊疾病 卧床活动少的人 高甘油三脂血症 新近创伤 静脉血栓或栓塞史 手术后 控制不满意的高血压 偏头痛 血管疾病 慢性肝病 新近的心肌梗塞 43 HRT安全性的监护 子宫内膜癌乳房癌 44 子宫内膜癌的监护和预防措施 孕激素保护措施对抗雌激素对子宫内膜的作用阻止子宫内膜增生病变及子宫内膜癌 单用雌激素 ERT 70年代中期流行 未采用孕激素对抗措施子宫内膜增生过长及子宫内膜癌 低剂量雌激素周期疗法7 囊性内膜增生过长高剂量雌激素周期疗法15 囊性内膜增生过长囊性增生过长1 发展为子宫内膜癌不典型增生过长发展为恶性的危险性高达45 45 加用孕激素对内膜的保护作用依赖于孕激素服药时间 持续时间的长短 和服药剂量 前者比后者更重要 孕激素对内膜的保护作用时间 每月用药12 14天 与用药方案有关的效果低剂量E P联合法 维持和促进子宫内膜萎缩 原存在增生子宫内膜用药促使内膜萎缩和产生闭经 E P序贯法 促使受雌激素作用的子宫内膜脱落 46 HRT用药过程的监护措施超声监护子宫内膜厚度内膜超声厚度 5mm 双层法 内膜活检 诊断性刮宫宫腔镜检查直视下内膜活检 47 诊刮措施指征 E P联合法诊刮指征闭经一段时间后出现出血按绝经后阴道出血处理服药一年仍有子宫出血者 半年至一年内为激素突破性出血 E P序贯法诊刮指征药物撤退性出血多 经处理仍多者有间歇性出血 48 两种方案的显微组织学 E P序贯方案内膜有分泌变化间歇出血的原因孕激素剂量不够服药前存在内膜病变E P联合方案内膜呈萎缩变化 49 表 E P序贯法HRT有间歇性出血者的子宫内膜组织学 不正常的黄体期改变腺体成熟不同步黄体不健萎缩改变 小腺体 息肉表面溃疡 新生血管增生过长无不典型 服药前后存在 内膜癌 服药前后存在 内膜炎 服药前后存在 50 E P连续联合法HRT子宫出血的子宫内膜组织学 萎缩息肉 增生过长不典型 偶有 1 1385例 子宫内膜癌 极少 CEE0 625MG MPA2 5mg WoodruffJD Jicker JH AmJobstetGynecol 1994 170 1213 23 体内仍有雌激素分泌者可能发生内膜增生过长 51 乳房癌的自然发病趋势 育龄妇女的发病率 致癌因素是E 绝经以后发病率仅为绝经前的10 15 绝经后肥胖者是乳房癌高危因素 脂肪细胞产生E1 E2 美国白人发病率高于东方女性 中国 日本 月经周期规则的妇女发病率较月经稀发无排卵的妇女高乳房腺细胞分裂活性在月经第20 25天达高峰 与孕酮作用有关 52 绝经后激素替代乳房癌发病趋势 单用雌激素未用孕激素阶段 乳房癌发病的调查 USPremarin 6070年代 与未用ERT者比较 乳房癌的发病率略有增加 2倍 5篇乳房癌的发病与用药持续时间有关每年 3 1 乳房癌的发病率未见增加14篇加用孕激素乳房癌发病的调查尚有待研究乳房癌危险性与健康益处的权益不用HRT对健康和寿命的必然影响用HRT后乳房癌的危险性 53 乳房癌的安全监护措施 乳房检查乳房X线扫描照相术 screeningmammography 细针穿刺抽吸术 fine needleaspiration FNA 54 乳房癌的安全监护措施 乳房检查自查 breastself examination BSE 每月一次 乳房肿块两侧乳房有不同乳头内陷临床乳房检查 clinicalbreastexamination CBE 每年一次双侧腋下锁骨上乳晕下 55 乳房癌的安全监护措施 乳房X线扫描照相术一年一次 乳房钼靶检查 1970年首创钼靶X线 波长0 7A 检查乳房 一般常见乳房疾病均能发现 乳腺小叶增生乳腺囊肿乳腺纤维瘤乳腺导管扩张症乳腺癌细针穿刺抽吸术用于可疑病灶的诊断 56 HRT副反应的处理非肿瘤的副作用及处理 雌激素有关副作用及处理雌激素有关副作用头痛体重增加恶心乳房痛 57 头痛 雌激素波动易引起头痛 痛经有关的阿片肽对雌激素敏感 月经期头痛既往史 更年期E 激发头痛 E下降 40pg ml 头痛发生处理 用E连续的E P序贯法 用E P联合法 58 体重增加 雌激素补充后 水钠潴留正常月经周期E2达150pg ml的黄体中期易发生HRTE250 100pg ml 敏感病人E P序贯法易发生处理 利尿药HRT能阻止绝经头10年的躯体中心性肥胖 脂肪堆积 59 恶心 VitB6更换药物 60 乳房痛 乳房肿胀 水肿 乳房腺体增生处理 利尿剂 中药利尿 61 非肿瘤的副作用及处理 孕激素有关的副作用及处理 占20 30 的服药妇女 62 孕激素的副作用 对脂代谢及脂蛋白的副作用 LDL HDL19去甲基睾丸酮衍生物 炔诺酮 孕酮或孕酮的衍生物轻微 甘油三脂削弱或消除雌激素对心血管系统的好处 大剂量 63 孕激素的副作用 对抗雌激素的血管扩张作用 大剂量 序贯用药安宫黄体酮5mg 天 10 14天 30天 小剂量联合用药安宫黄体酮2 5mg 天经前期综合症样症状 周期性用药 激动 抑郁 情绪波动 焦虑等处理 改用E P联合方案 64 孕激素的副作用 皮肤 油脂及痤疮 去甲基睾丸酮衍生物 偏头痛 液体潴留 孕激素 肾上腺醛固酮系统 水钠潴留伴随症状 乳房胀 水肿 腹部肿胀 体重增加 65 孕激素的副作用的处理 降低剂量缩短服药天数调整服药方式 序贯 联合 减少饮食中的钠的摄入 增加运动 VitB6500mg 天 经常有效 大幅度减少孕激素用量 症状处理不满意者 一季度一次 MPA10mg 天 10天 66 子宫出血问题的处理 药物方案 剂量的调整 E P序贯法有经量多或痛经既往史者避免使用 作解释 启用时经量多该用后半周期孕激素周期