三阴性乳腺癌PPT课件.ppt

三阴性乳腺癌 triplenegativebreastcancer TNBC 定义 三阴性乳腺癌 TNBC 是指雌激素受体 ER 孕激素受体 PR 和人表皮生长因子受体 HER2 均阴性的一种特殊类型乳腺癌 一 流行病学 多发生于绝经前年轻女性 尤其是非洲裔美国妇女 Carey等的研究表明 50岁以下非洲裔美国妇女的发病率甚至可达39 白色人种则仅为16 绝经后非洲裔美国妇女为14 我国约占所有乳腺癌的15 左右 主要为绝经前女性 二 三阴性乳腺癌是一组异质性疾病 广义上分为浸润性导管癌和其他组织类型 髓样癌 鳞癌和黏液癌等 浸润性导管癌再分为基底细胞样癌 Basallike 和非基底细胞样基底细胞样型是三阴乳腺癌主要组成 约占70 80 表达CK5 6和EGFR 预后较非基底样细胞癌更差三阴性乳腺癌的一些临床特征直接或间接来源于基底样乳腺癌 但三阴性乳腺癌是基底样乳腺癌的一个亚型 二者不完全同义 不能完全互换 三 三阴乳腺癌分子和病理学特征 三阴性乳腺癌常有BRCA1和p53突变 约50 高表达EGFR BRCA1突变发生的乳腺癌有70 为三阴性乳腺癌 三阴性乳腺癌有30 有BRCA1突变CK19作为一种导管上皮细胞标记物 其表达缺失和乳腺癌的局部复发明显相关 并且与远处转移及总生存率相关 CK19在三阴性乳腺癌中的阳性表达率高达95 9 根据CK19 CK5 6 CK14的染色结果将三阴性乳腺癌分为两类 一类是预后较差的基底型 另一类是预后较好的包括黏液腺癌 髓样癌在内的非基底型 三 三阴乳腺癌分子和病理学特征 促有丝分裂原活化蛋白激酶K MAPK 调节基因在细胞增殖 分化和凋亡中起关键作用 MAPK在三阴性乳腺癌中的阳性表达率为34 9 而MAPK过表达者常对蒽环类化疗药物敏感 组织学 级 70 核分级 级 90 四 临床特点 与其他类型相比有着最差的无病DFS及OS远处转移率是非三阴乳腺癌的2 6倍脑转移发生率明显增高 约13 大多发生于2年内 复发高峰为术后1 3年 大多5年内死亡死亡风险是非三阴乳腺癌的3 2倍死亡率分别为42 和28 中位复发到死亡时间分别9个月和20个月 四 临床特点 初治对恩环及紫衫类药物反应性较好 但表现出较短的PFS新辅助化疗可能改善OS 治疗现状 三阴乳腺癌的ER PR及HER2均阴性 因而内分泌治疗或曲妥珠单抗治疗无效 临床主要依靠手术 化疗 放疗等常规治疗 靶向药物逐步应用 但疗效仍不理想 常用药物有 1 微管稳定剂 如多西他赛 紫杉醇 纳米紫杉醇 伊沙匹隆等2 抗代谢药物 如吉西他滨3 铂类4 VEGF抗体 如贝伐单抗5 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 如dasatinib6 EGFR抑制剂 如C225 厄洛替尼7 PARP抑制剂8 mTOR抑制剂 化疗 新辅助化疗可使TNBC患者获益更多术后辅助化疗强调大剂量 序贯治疗姑息性化疗 新辅助化疗 一般使用含紫杉类及蒽环类的方案 强调大剂量 密集使用 无标准方案部分研究使用含铂类的药物常见的方案有 1 TAC2 密集AC序贯紫杉醇 q2w3 AC序贯周剂量紫杉醇4 铂类联合方案 Rouzier等应用含紫杉醇及蒽环类的方案进行新辅助化疗 结果显示basallike型 多数为三阴型 获得45 的病理完全缓解率 pCR 而Luminal型乳腺癌的pCR仅为6 CareyLA等应用AC方案进行的新辅助化疗研究也显示 basallike型乳腺癌的pCR为85 而luminal型乳腺癌为47 0 0001 显示出三阴乳腺癌患者相对于非三阴乳腺癌患者有更高的病理完全缓解率 进一步研究发现达病理完全缓解的三阴乳腺癌患者与非三阴乳腺癌有相似生存率 而未达到pCR患者的生存较非三阴乳腺癌明显更差 术后辅助化疗 与luminal型乳腺癌及HER 2阳性型乳腺癌采用类似的化疗方案 但更强调密集 大剂量由于BRCA1基因与DNA双链的断裂修复有关 而铂类药物可与DNA双链交联 导致DNA双链断裂 阻碍DNA复制 转录并最终导致细胞死亡 因此铂类药物在BRCA1基因突变的患者可能更有效 但目前无证据表明TNBC辅助化疗中含铂方案优于或不劣于含蒽环及紫衫类的方案 姑息性化疗 同样没有经典的化疗方案 但目前似乎铂类地位颇高 KoshyN发现顺铂联合吉西他滨方案对三阴型乳腺癌具有更好的疗效 中位PFS为5 3月 而其他类型乳腺癌中位PFS仅1 7月 0 058 也有报导吉西他滨联合紫杉醇具有比较好的疗效白蛋白结合型紫杉醇单药或联合化疗伊沙匹隆为新一代抗微管药物 但作用机制与紫杉类相似 其结构有别于紫杉类 Rugo等将预先接受AT方案化疗的1973例转移性乳腺癌患者随机分为接受卡培他滨 伊沙匹隆治疗组和卡培他滨单药治疗组 在两组的TNBC患者中 发现联合伊沙匹隆治疗组的无进展生存得到改善 表现出改善OS趋势 但并没有统计学意义 伊沙匹隆联合卡培他滨是蒽环 紫杉类耐药转移性乳腺癌的有效治疗选择 靶向治疗 由于三阴性乳腺癌细胞在激素受体及表皮生长因子方面均为阴性 目前 尚无靶向治疗药物大规模成功应用于临床治疗的报道 但有些药物取得一定临床疗效 贝伐单抗 为VEGF单克隆抗体 NCCN推荐其联合紫杉醇用于HER2阴性复发及转移性乳腺癌的一线 PARP抑制剂 当DNA损伤时 PARP1可识别结合到DNA断裂处并被激活而参与DNA的修复 PARP1抑制剂在BRCA1基因突变后DNA损伤修复障碍时同样显示出高的敏感性 Iniparib BSI201 于2009年底美国FDA批准进行三阴性乳腺癌开放的II期临床研究 比较吉西他滨联合卡铂 GC 加或不加iniparib的疗效和安全性 123例患者随机进入GC组 吉西他滨 卡铂 或GCI组 GC iniparib 结果显示 GCI组总缓解率为52 较GC组的32 有明显改善 0 02 中位无进展生存从3 6个月延长至5 9个月 0 01 中位总生存从7 7个月延长至12 3个月 0 01 两组间不良事件率无显著差异 EGFR TKI及EGFR单克隆抗体 大部分三阴性乳腺癌高表达EGFR 因此 EGFR抑制剂及其单克隆抗体联合化疗治疗或许可以提高其疗效