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27AASLD丙型肝炎诊治指南（2009版）背景 丙型肝炎病毒（HCV）是导致慢性肝脏疾病的主要原因之一，估计全球约1.8亿人感染。一些数据显示，未来20年内与HCV感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，因此HCV感染已成为严重的公共卫生问题。本文的目的在于有依据地为临床医生提供HCV感染的预防、诊断和治疗的方法。解放军302医院肝病科孟繁平检测和告知检测 为及时发现并检测出HCV感染，最好的方法是对既往有过HCV病毒暴露史的人群以及具有危险因素的特殊人群进行筛查。表1给出了应进行常规筛查HCV感染的人群。其中部分人群，如静脉注射毒品者或血友病患者中HCV感染率很好（90%）；而另一部分人群（如1992年前接受输血者）HCV感染率为中等水平（10%）；而剩下的人群（纹身、和暴露于HCV感染的性伴侣者）获得HCV感染的几率很低（1%5%）。表1 推荐进行HCV筛查的人群近期或曾经应用静脉违禁药物者，包括仅应用一次者HCV感染的高危人群：HIV感染患者1987年前接受凝血因子输入的血友病患者曾进行血液透析者不明原因转氨酶水平升高者1992年7月前接受输血或器官移植者，包括：接受后期HCV感染检测为阳性供血者的输血接受全血或成分输血者接受器官移植者HCV感染者产下的婴儿卫生保健、突发事件医学和公共安全工作者针刺损伤或粘膜暴露于HCV阳性的血液者HCV感染者的性伴侣指南推荐 1. 作为健康评估的一部分，所有具有HCV感染高危行为的人群均应进行筛查(I类，B级)。 2. 存在HCV感染危险因素的人群（见表1）应进行相关检测以明确是否有HCV感染(I类，B级)。告知 应向HCV感染者提供关于避免HCV传播的劝告。由于暴露于感染病毒的血液是HCV传播的最根本方式，因此，应告知患者尽量避免其他人接触他们的血液。这一点对于静脉注射毒品者非常重要，由于共用针头和其他被感染的器具，静脉注射毒品已成为HCV传播的最主要途径。表2列出了切断HCV传播途径的方法。表2 避免HCV传播的方法 1）劝告HCV感染者不能与他人共用牙刷和其他牙齿的和剃须用品，并应小心覆盖出血伤口以免其他人接触感染者的血液。 2）停止静脉违禁药品应用。警告仍继续应用静脉毒品者避免使用或共用针管、针头、水、棉签或其他随身用品，注射部位用新的酒精消毒，使用过的一次性针管和针头收集于安全容器并统一处理 3）禁止HCV感染者捐献血液、人体器官、其他组织和精子。 4）告知HCV感染者性传播风险低，无需因感染本身改变性生活习惯。指南推荐3.应告知HCV感染患者避免HCV传播的途径和方法（见表2）（I类，C级）。实验室检查用于HCV感染的诊断和治疗的检测方法分为两类：1、血清学检测HCV特异性抗体的检测（抗-HCV）；2、分子检测病毒核酸分子检测。这两种检测结果与疾病的严重程度或预后无关。血清学检测抗-HCV的检测可用于筛查和诊断HCV感染，可通过免疫方法自血清或血浆中检测到。目前应用的酶联免疫（EIA）法检测丙型肝炎患者的特异性可高于99%。假阳性多发生于丙型肝炎低流行地区人群的抗-HCV检测。在免疫抑制的患者中，如HIV感染者、实体器官移植受者、低丙种球蛋白血症或者血液透析患者可出现抗-HCV假阴性。用第三代EIA的方法检测抗-HCV的特异性很高，因此，不需要用重组免疫印迹法（RIBA）验证。分子检测从前大家普遍认为定性检测方法的敏感度高于定量检测，但随着实时定量聚合酶链反应（PCR）及以转录为媒介的扩增（TMA）的检测方法的应用，定量检测方法的敏感度可达到1015 IU/mL，因此无需进行HCV RNA的定性检测。以上述范围为检测下限、敏感度高的定量检测方法可用于治疗期间疗效的监测。目前应用的检测方法均具有很好的特异性，高达98%99%。1997年世界卫生组织首次建立起HCV RNA核酸检测技术和国际单位，现在以国际单位报告数据结果的方式较病毒拷贝数更为常用。为了达到疗效监测的目的，治疗前后应用相同的实验室检测方法很重要。HCV基因分型基因分型对于丙型肝炎流行病学的研究具有重要作用，同时有助于对治疗应答情况的预测和疗程的优化。根据病毒基因序列的差异，丙型肝炎病毒至少被分为6个主要基因型（基因16型）。目前HCV的基因分型是通过对5-非编码区序列检测的方法实现的，错误分型率很低（3%），混合基因型的出现少见。偶可出现样本无法分型情况（5%）。急性和慢性HCV感染的诊断以及对检测结果意义的说明诊断急性或慢性HCV感染时，涉及到两个检测指标血清抗HCV和HCV RNA水平。HCV RNA定量从病毒水平为丙型肝炎的治疗提供重要信息，因此推荐使用敏感度高的定量方法检测血清HCV RNA水平。急性和慢性HCV感染的鉴别依赖于不同的临床表现：是否有黄疸出现，既往是否有ALT升高的病史以及异常持续的时间等等。急性暴露后2周，即可检测到血清HCV RNA，而抗-HCV在暴露8-12周前通常检测不到。HCV感染的这两个指标可出现相互转换，需要进行认真分析以明确其诊断意义（见表3）。表3 HCV检测指标的意义抗-HCV HCV RNA 意义 结合临床情况考虑急性或慢性HCV HCV痊愈或急性感染后低病毒血症期 早期急性HCV感染、慢性HCV感染免疫抑制状态或HCV RNA假阳性 非HCV感染1、HCV RNA及抗-HCV均为阳性并伴近期ALT升高存在以下三种可能：结合近期高危暴露史诊为急性HCV感染；慢性HCV感染急性加重；合并其他病原导致急性肝炎的慢性HCV感染。2、抗HCV阳性而HCV RNA阴性提示：HCV感染痊愈；急性HCV感染后HCV RNA的清除期；假阳性或假阴性结果；建议46个月后再行HCV RNA检测以明确。3、抗HCV阴性而HCV RNA阳性，提示为抗体产生之前的急性感染早期或免疫抑制患者慢性HCV感染，也有可能为HCV RNA假阳性结果，建议46个月后复查抗HCV和HCV RNA。4、患者ALT升高而抗HCV及HCV RNA均为阴性，考虑可除外急性或慢性丙型肝炎诊断。推荐46个月后复查抗-HCV以进一步明确。指南推荐4.可疑急性或慢性HCV感染的患者应首先检测抗-HCV（I类，B级）。5.出现下列情况时应进行HCV RNA检测：a）抗-HCV检测阳性的患者（I类，B级）b）考虑进行抗病毒治疗的患者，应选择敏感的定量检测方法（I类，A级）c）抗-HCV阴性的免疫受损患者，合并不明原因肝脏疾病或怀疑HCV感染者（I类，B级）6.HCV感染的患者在进行以干扰素为基础的治疗之前必须进行HCV基因分型，以协助制定个性化治疗方案，选择合适的药物剂量和疗程并评估预后。（I类，A级）肝活检和肝纤维化的无创检测指标肝活检的主要作用表现为以下3点：帮助了解肝脏损伤程度；鉴别肝脏损伤的病理特点以指导治疗；及时发现晚期肝纤维化或肝硬化，对监测肝细胞癌（HCC）和（或）筛选血管扩张的发生具有重要意义。肝活检可对肝损伤程度进行分期、分级病理诊断，并且根据得到的肝脏病理特点可推测肝脏损伤的进展方向。肝脏损伤的分级定义了坏死性炎症的活动程度，分期则用于评估肝纤维化的程度及肝硬化的出现。目前几个常用的评分系统包括法国的METAVIR标准； Batts-Ludwig标准, 国际肝脏研究协会 (IASL)标准及Ishak评分系统（见表4）。常见的可能影响疾病进展并抑制对治疗应答的两个因素为肝细胞脂肪变性和肝细胞含铁量过剩。这两种病理特点的出现并不妨碍丙型肝炎的初治，但可提供更多关于治疗应答情况的信息。肝活检被广泛视为定义肝脏损伤情况的“金标准”，但由于该检查为有创操作，存在风险（如疼痛、出血和其他脏器穿孔等）；并需要专家组给出组织学诊断，增加医疗费用等；因此，存在一定的局限性。目前，专家正在寻找能够反映肝纤维化程度的无创血清学标志物。但这些血清学指标只有利于评价肝纤维化的两个极端情况轻微纤维化和肝硬化，对于评价处于中间阶段的纤维化或追踪肝纤维化进展的意义不大。近年来新出现了利用超声和低频弹性波来检测肝脏弹性的肝纤维化无创诊断方法瞬时弹性成像（Fibroscan）。由于该方法尚未被FDA批准，且在肥胖患者中，该方法诊断纤维化的成功率低。此外，有证据表明，坏死炎症活动性高的急性病毒性肝炎患者，即使没有纤维化，瞬时弹性成像评分也会增高。因此，该方法尚不能替代肝活检。表4 组织学分期评分系统的比较分期 IASL Batts-Ludwig Metavir Ishak0 无纤维化 无纤维化 无纤维化 无纤维化1 轻度纤维化 汇管区纤维化扩大 汇管区纤维化扩大 部分汇管区纤维化扩大小的纤维间隔形成2 中度肝纤维化 偶见桥接结构和纤维间隔形成 汇管区纤维间隔形成 广泛汇管区纤维化扩大小的纤维间隔形成3 重度肝纤维化 大量桥接结构和纤维间隔形成 小叶中心纤维间隔形成 广泛汇管区纤维化扩大并偶见汇管间桥接结构4 肝硬化 肝硬化 肝硬化 广泛汇管区纤维化扩大及明显的桥接结构（汇管区间及汇管区与小叶中心之间）5 明显的桥接纤维化并偶见结节（不完全肝硬化）6 肝硬化由于80%HCV基因2和3型感染的患者对标准治疗能够达到持续病毒学应答（SVR），因此肝脏活检可不作为必检项目。对于那些SVR可达到近50%的高加索人种和SVR达30%的非洲人种，是否应该进行肝活检仍有争议。对于少见的基因分型（46型）患者是否该进行肝活检仍没有定论。指南推荐7.慢性HCV感染的患者，希望了解肝纤维化分期以评估预后或为进一步指导治疗的患者可考虑进行肝活检（a类，B级）。8.目前已出现无创检测指标，可能帮助判断HCV感染患者是否出现晚期肝纤维化，但并不能在临床实践中代替肝活检的作为常规检查（b类，C级）。HCV感染的初治治疗患者的选择丙型肝炎自然病史相关研究显示55%85%急性丙型肝炎患者将转为慢性感染。与年龄更大的急性HCV感染的患者相比，婴幼儿及年轻女性感染后自发病毒清除率更高。25到30岁之间感染的患者，进展为肝硬化的危险为5%25%。一项随访2030年的前瞻性研究结果提示，年轻女性和儿童时期感染HCV发生肝硬化的可能较小（1%3%）。高龄、肥胖、免疫抑制（如合并HIV感染）及每日饮酒达50g以上均可促进肝硬化的发生。一旦发生HCV相关的肝硬化，10年发展成为失代偿肝病的可能为30%，肝细胞癌年发生率为1%3%。目前，主要根据肝活检病理结果应用经验证的评分系统（如Ishak, IASL, Metavir或者 Batts-Ludwig评分系统）进行肝纤维化程度的评估，从而了解肝脏损害程度进展的风险。没有或轻微肝纤维化的患者（Ishak 02期; Metavir、 IASL和Batts-Ludwig 01期）1020年后发生肝脏并发症或肝脏导致死亡的风险较低，但是，桥接纤维化（如Metavir 3期）的出现则是肝脏损害进展为肝硬化的预兆。因此，一旦发现该病理变化则建议进行治疗。HCV感染还可以引起包括2、3型冷球蛋白血症在内的肝外病变。若出现有症状的冷球蛋白血症，则无论肝脏损伤分期结果如何均应进行抗病毒治疗。治疗目标及结局 HCV感染治疗的目标为阻止HCV感染相关的并发症和死亡发生。由于慢性HCV感染进展缓慢，不易证明阻止疾病进展的治疗疗效。因此，以病毒学参数代替临床终点对治疗应答情况进行评估。短期结局以生化学（血清ALT水平正常化）、病毒学（以灵敏的PCR方法检测血清HCV RNA转阴）及组织学（坏死性炎症评分增加2分并且纤维化程度无恶化）等相关指标评价。治疗过程中可能出现几种病毒学应答情况：（1）持续病毒学应答（SVR）：治疗结束至随访24周时以灵敏的PCR方法检测血清HCV RNA为阴性（见表5和图1），即达到“病毒学治愈”，这是最重要的治疗目标。尽管如此，数年后仍可进展为肝细胞癌，特别是在达到SVR时已存在肝硬化的患者。（2）治疗终点应答（ETR）：在24周或48周治疗结束时HCV RNA为阴性。（3）快速病毒学应答（RVR）：治疗4周时血清HCV RNA水平低于50 IU/mL的检测下限，是能达到SVR的良好预测因素。（4）早期病毒学应答（EVR）：治疗12周时血清HCV RNA转阴，或定量检测降低2个对数级(Log)以上。未能达到EVR是不能获得SVR的良好阴性预测指标。（5）病毒学突破（breakthrough）：治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转，但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。（6）复发（relapse）：指治疗结束时HCV RNA为阴性，但停药后HCV RNA又转为阳性。（7）无应答（NR）：治疗24周后血清HCV RNA水平降低未达2个对数级(Log)。其中，HCV RNA 水平下降2个对数级(Log)以上，但始终未能转阴称为部分无应答者。慢性丙型肝炎的优化治疗：聚乙二醇化干扰素-和利巴韦林目前慢性丙型肝炎的推荐治疗方法为联合应用聚乙二醇化干扰素-与利巴韦林。三个关键性随机临床试验的结果证明，聚乙二醇化干扰素-与利巴韦林联合应用优于普通干扰素和利巴韦林联合疗法。这三个实验给出了治疗相关的建议，包括合适的药物剂量、疗程的优化以及基因1型和基因2、3型患者的个体化治疗方案。表5 治疗期间病毒学应答种类及定义病毒学应答 定义 临床应用快速病毒学应答（RVR） 治疗4周时定量检测血清HCV RNA阴性 可缩短基因2和3型患者或低病毒载量的基因1型患者疗程早期病毒学应答（EVR） 定量检测血清HCV RNA降低2个对数级(Log)以上（部分EVR）或治疗12周时转阴(完全EVR)。 SVR阴性预测因子治疗终点应答（ETR） 在24周或48周治疗结束时HCV RNA为阴性持续病毒学应答（SVR） 治疗结束至随访24周时检测血清HCV RNA为阴性 长期对治疗产生应答的最佳预测因子病毒学突破 治疗期间再次出现HCV RNA阳转 复发 治疗结束后再次出现HCV RNA阳转 无应答 治疗24周后未能清除血清HCV RNA 完全无应答 治疗24周后血清HCV RNA水平降低未达2个对数级(Log) 部分无应答 HCV RNA 水平下降2个对数级(Log)以上，但始终未能转阴 目前有两种聚乙二醇化干扰素被许可应用，一种是聚乙二醇化干扰素-2b是一个12 kd大小的线性聚乙二醇（PEG）共价连接于普通干扰素-2b分子上构成的；聚乙二醇化干扰素-2a是一个40 kd分支PEG共价连接到普通干扰素-2a分子上构成的。这两种不同形式的聚乙二醇化干扰素剂量不同。聚乙二醇化干扰素-2b的最佳剂量为按体重给药，每周1.5 g/kg。早期注册临床试验推荐联合利巴韦林用量为800 mg/天。而后来的试验研究显示，HCV基因1型患者联合利巴韦林按体重给药疗效更好：体重65 kg者，800 mg/d；65 kg体重85 kg者，1000 mg/d；85 kg体重105 kg者，1200 mg/d；105 kg体重125 kg者，1400 mg/d。聚乙二醇化干扰素-2a使用剂量为每周180 g，皮下注射给药，联合利巴韦林1000 mg/d（体重75 kg）或1200 mg/d（体重75 kg）。注册临床试验强调了利巴韦林的两个重要作用，一是能够促进ETR，更重要的是，与聚乙二醇化干扰素单药治疗相比，能够明显降低复发率。第三个关键性随机试验根据病毒基因型给出了优化疗程的建议。根据试验结果制定疗程如下：HCV基因1型患者，应联合聚乙二醇化干扰素-2a及按体重给药的利巴韦林治疗48周；HCV基因2和3型患者，应联合聚乙二醇化干扰素-2a及低剂量利巴韦林（800 mg/d）治疗24周。关于HCV基因4型患者的治疗，6个随机临床试验的荟萃分析结果显示联合聚乙二醇化干扰素和按公斤体重给药的利巴韦林治疗48周为最佳治疗方案。而另外一个随机临床试验建议联合聚乙二醇化干扰素-2b和固定剂量的利巴韦林（10.6mg/kg/d）治疗36周，可明显提高EVR的出现率，但这一试验结果仍有待进一步证实。由于全世界HCV基因5和6型病例数有限，因此在临床试验中并未提到这部分患者聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的治疗。最近，一项关于HCV基因6型患者治疗的回顾性研究显示，应用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗48周有效，而24周更佳。而用于HCV基因5型感染的患者治疗药物剂量和疗程推荐的数据不足。目前治疗的难点在于需要提高下列患者的SVR率：基因1型HCV感染且高病毒载量的患者；HCV感染的非洲裔患者；应用目前被认可的治疗方法未能达到SVR的患者。治疗前预测应答效果的因素治疗前对于应答效果的预测因素可以帮助患者了解其出现SVR的可能性。通过对不同临床试验数据的多元化分析发现了两个SVR的预测因素：病毒基因型和治疗前病毒载量。非基因1型（绝大多数为基因2和3型）和病毒载量600,000 IU/mL的患者SVR率更高。还有一些报道认为下列基线特征更易对治疗产生良好应答：每周1.5 g/kg聚乙二醇化干扰素和10.6 mg/kg剂量的利巴韦林用量；女性；年龄小于40岁，非非洲裔；低体重（75kg）；无胰岛素抵抗；ALT水平升高（高于正常上线3倍）；肝活检结果显示无桥接纤维化或肝硬化。病毒动力学特征监测血清病毒清除率有利于对治疗应答情况的预测，并可协助优化疗程。因此我们根据患者的病毒动力学特征制定个体化治疗方案，可以缩短聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗的疗程，一定程度上减少副作用并节省医疗资源。早期病毒学应答（EVR）EVR具有良好的阴性预测价值，未出现EVR的绝大多数患者最终均出现无应答情况。两个多中心回顾性临床试验结果显示，97%100%未取得EVR的基因1型初治患者均未能取得SVR。因此未取得EVR的患者可于早期停止治疗。相反的，由于仅有65%72%的患者取得EVR的患者最终达到SVR，因此EVR并不是SVR出现的准确预测因素。而与不完全EVR（治疗12周时HCV RNA水平下降2log但并未转阴）相比，完全EVR（治疗12周时HCV RNA转阴）是更好的SVR阳性预测因素。快速病毒学应答（RVR）RVR是更早预测治疗效果的预测因素。无论何种基因型和治疗方案，取得RVR是出现SVR的良好的阳性预测因素。但是仅有15%的HCV基因1型患者和66%的基因2和3型的患者能够达到RVR。一项关于RVR预测价值的回顾性研究显示，应用聚乙二醇化干扰素-2a治疗的HCV基因1型患者,若取得RVR，则达到SVR的可能性为91%；若取得完全性EVR，则达到SVR的可能性为75%；若在治疗24周时HCV RNA转阴，则最终达到SVR的可能性为45%。由于血清内病毒的快速清除，达到RVR的患者可以缩短疗程。相反的，由于RVR的阴性预测价值不大，因此，未达到RVR并不能作为停止治疗的依据。基因1型患者RVR的应用两项研究表明，达到RVR的HCV基因1型患者可将疗程由48周缩短为24周。一项临床试验对联合聚乙二醇化干扰素-2a和固定剂量或按公斤体重给药的利巴韦林治疗24周和48周的患者进行调查。全部患者中，24%治疗24周的基因1型患者达到了RVR，其中89%的患者最终获得SVR，而未取得RVR的患者中19%获得SVR。治疗48周的结果与此类似。研究发现低载量HCV RNA（200,000 IU/mL）及HCV基因1b亚型为获得RVR的良好预测因素。另有一关于低病毒载量（600,000 IU/mL）的HCV基因1型患者的研究，这些患者联合应用聚乙二醇化干扰素-2b（每周1.5 g/kg）及不同剂量的利巴韦林（8001400mg），治疗24周的结果显示：SVR出现率为50%，其中获得RVR的患者占49%，获得SVR的患者比例为89%。而未达到RVR的患者仅有20%获得SVR。综合上述结果，建议获得RVR的HCV基因1型患者可以24周为治疗疗程。基因2和3型患者RVR的应用依据4个临床试验结果，由于治疗1216周的SVR率（62%94%）与治疗24周的SVR率（70%95%）相比无明显差异。因此，建议获得RVR的基因2和3型患者可将疗程缩短到1216周。但缩短疗程的方案存在复发率升高的问题，治疗24周复发率在3%13%，而治疗1216周复发率为24周2倍以上：10%30%。复发的患者再次经过标准的24周治疗后绝大多数仍可达到SVR。这4个临床试验结果显示基因2型、低HCV RNA载量（800,000 IU/mL）和无桥接纤维化或肝硬化出现为SVR的良好预测因素。未达到RVR的基因2和3型（绝大多数为基因3型、高病毒载量和桥接纤维化或肝硬化患者）患者治疗24周最终的SVR率很低，这些患者可能通过延长疗程改善疗效，但目前尚无明确预期价值。而最近一项关于基因2和3型患者的多国多中心临床试验得出的结果却和上述试验结果不同。患者随机分为应用聚乙二醇化干扰素-2a（每周180g）及利巴韦林（800mg/d）治疗16周或24周。试验结果提示治疗24周患者SVR率为76%，治疗16周的SVR率为65%，前者疗效更为明显（p0.001）。即使达到RVR的不同疗程患者获得SVR率也存在差异（分别为85%和79%）。能够解释上述不同试验结果的一个因素可能为后者应用了固定剂量的利巴韦林（800mg），而其他试验利巴韦林均是按照公斤体重给药的。因此，计划治疗24周的基因2和3型患者若达到RVR可将疗程减至12和16周。但要告知患者该方案可能会增加复发率，一旦复发则建议治疗24周或48周。HCV基因3型的高病毒载量患者较基因2型或基因3型低病毒载量的患者应答率低，因此，建议前者延长疗程。关于难治性HCV感染人群（包括非洲裔、肝硬化和HIV重叠感染的患者）并无相关数据报道，因此上述疗程制定方案并不适于这些人群。基因4型患者RVR的应用我们同样对HCV基因4型的患者RVR对疗效的预测作用进行了研究。这些患者联合应用聚乙二醇化干扰素-2b（每周1.5g/kg）和利巴韦林（10.6mg/kg/d）治疗，根据应答情况不同制定不同的疗程：达到RVR者治疗24周；达到cEVR者治疗36周；病毒清除超过12周者治疗48周。结果显示获得RVR的患者SVR率为86%，获得cEVR的患者为76%，12周后病毒转阴的患者SVR率为56%，而治疗48周患者SVR率为58%。这些试验结果显示获得RVR的基因4型患者可以缩短疗程。增加药量和延长疗程的作用提高难治性患者的SVR率的方法包括增加聚乙二醇化干扰素和/或利巴韦林的剂量，或者延长治疗疗程。研究表明，大剂量干扰素诱导方案的效果并不理想。一项临床试验比较不同剂量聚乙二醇化干扰素-2b的疗效（大剂量为每周3 g/kg治疗1周，后每周1.5 g/kg治疗3周，每周1g/kg治疗44周；小剂量为每周0.5 g/kg）。结果显示大剂量组治疗4周时病毒清除率为22%，而小剂量组仅为7%。虽然大剂量方案更快地达到了病毒清除作用，但是不同剂量组在治疗终点时HCV RNA清除率分别为71%和61.5%，无明显差异。很遗憾，目前尚无这部分患者关于SVR的相关数据。我们对10名基因1型病毒载量800,000 IU/mL的患者进行了大剂量利巴韦林（16003600 mg每天）和标准剂量的干扰素联合应用的领航试验，以评价了大剂量利巴韦林对持续病毒学应答（SVR）的影响。虽然 SVR率明显提高（达90%），但所有患者均发生了严重贫血，需要应用生长因子或输血。有两个临床试验对延迟病毒学应答（在治疗1224周间达到清除HCV RNA）的初治患者延长疗程的疗效进行了评估。试验将12周时未达到HCV RNA清除的患者随机分为治疗48周或72周。结果显示将疗程延长至72周可使SVR率由18%提高至38%，另一研究这一数字由17%提高至29%。SVR的提高考虑为延长疗程后复发率降低有关。另一项研究证明，未获得RVR的患者将疗程从48周延至72周也可以提高SVR率（由32%提高至45%）。因此，对于病毒学应答延迟或没有获得快速病毒学应答（RVR）的患者，将疗程从48周延至72周，可以提高SVR率。不良反应几乎所有联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗的患者在治疗期间均发生一种或更多的不良反应。不良反应是导致患者减药或完全停药的主要原因。注册试验结果显示，联合应用聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗的患者中，10%14%的患者因为不良反应而不得不停止治疗。最主要的不良反应为流感样副作用和精神症状。如半数以上患者会出现乏力、头痛、发热和寒颤；22%31%患者会出现抑郁、躁狂和失眠等精神症状。实验室检查异常时最主要的减药原因。这其中中性粒细胞减少症是最常见的（中性粒细胞绝对计数ANC1500/mm3）。两个大型期临床试验结果显示18%到20%的患者发生中性粒细胞减少症。其中ANC750/mm3的患者将药量减半，ANC500/mm3者则停药。严重中性粒细胞减少症（ANC500/mm3）的发生率为4%。尽管中性粒细胞计数有所下降，但严重感染并不常见，且除晚期肝硬化患者外很少需要应用粒细胞集落刺激因子治疗。此外，近三分之一的患者出现贫血，在68周时最为严重。上述期临床试验数据显示9%15%的患者因贫血（血红蛋白水平10g/dL）而将药物减量。促红细胞生成素及促红细胞生成刺激蛋白等生长因子可用于治疗贫血。但是生长因子消耗医疗经费为慢性丙型肝炎治疗的2倍。这些生长因子通常情况下是比较安全的，但也可能与严重副作用的发生相关，包括心脏和血栓事件、单纯红细胞再生障碍、某些癌症的进展、甚至死亡。目前一项关于血小板受体生成素激动剂的报道，可在治疗第12周用于基础血小板减低（20,000 to 70,000 /mm3）的患者，但是否被准许应用于治疗的整个疗程仍有待评估。神经精神方面的副作用包括抑郁、焦虑、失眠、情绪失常、胡言乱语、自杀或杀人倾向等。治疗前的情绪异常和焦虑症状是出现抑郁症的危险因素。女性、抑郁症病史和大剂量干扰素治疗也被认为是危险因素，但目前尚不肯定。干扰素相关的抑郁症由两方面主要症状组成。一方面以抑郁为特征性，主要表现为情绪异常、焦虑、认知障碍；另一方面以植物神经系统症状，表现为乏力、厌食、疼痛和精神运动迟缓。5-HT能抗抑郁药对抑郁症状明显有效，但对植物神经系统症状则无明显作用。这类症状应用调节儿茶酚胺功能的药物治疗可能更加有效。选择药物时需注意药物间相互作用、肝功能情况和药物的肝毒性以及其他的不良反应。应咨询并随诊于精神病医师。聚乙二醇化干扰素可能引起自身免疫功能的紊乱，如自身免疫性甲状腺炎或者使基础自身免疫性疾病恶化。因此，治疗前自身免疫系统异常为治疗的相对禁忌症。其中一个治疗难点为，慢性丙型肝炎感染出现先天性自身免疫性肝炎的特征时（如抗核抗体阳性）的鉴别诊断。若为慢性HCV感染则应进行抗病毒治疗；但若为非丙型肝炎相关的自身免疫性肝炎合并HCV感染则应使用自身免疫抑制剂治疗。既往自身免疫性肝炎病史、其他免疫系统异常的出现、特异性HLA特征以及肝活检都能够帮助上述两种情况的鉴别。建议这部分开始治疗的HCV感染患者进行密切的监测。利巴韦林最常见的副作用为溶血性贫血。此外，由于利巴韦林经肾脏清除，因此患有肾脏疾病或肾功能衰竭的患者应慎用。利巴韦林其他的副作用还包括轻度里靶细胞减少症、高尿酸血症、瘙痒、皮疹、咳嗽和鼻堵。动物实验报道利巴韦林可导致胎儿死亡和畸形，因此使用利巴韦林的患者在治疗期间和之后6个月应采取避孕措施。对患者和提供健康服务的医师进行治疗药物副作用及其控制方法的教育，是完整治疗的组成部分，并且对治疗最终取得成功起到重要作用。治疗患者的选择目前关于慢性HCV感染治疗人群选择的相关数据均来自随机注册临床试验。但这些试验通常受到严格的排除标准的限制，因此并不能反应出需要治疗的全体人群。关于同时患有肾脏疾病、抑郁症和药物成瘾、儿童和重叠HIV感染的HCV患者的相关数据还很匮乏。在选择治疗人群时最重要的是要衡量治疗的利弊（见表6、7、8）。需要强调的是，推荐治疗的患者只是我们的建议，并不是死板的规定，可根据具体情况适当调整。表6 适应症年龄18岁血清HCV RNA阳性肝活检提示慢性肝脏炎症和明显肝纤维化（桥接或更为严重的肝纤维化）代偿性肝脏疾病（血清总胆红素1.5 g/dL；INR 1.5；血清白蛋白3.4g/dL；血小板计数75000/mm3）并且无肝脏失代偿情况（肝性脑病或腹水）发生血液及生化指标满足下列条件：男性Hb13 g/dL；女性Hb12 g/dL；中性粒细胞计数1500/mm3；血肌酐1.5 mg/dL有治疗意愿并能够坚持完成治疗要求无治疗禁忌症（见表8）表7 需个体化方案治疗首次治疗失败（无应答或复发）毒品或酒精成瘾但愿意进行戒断者（至少需戒断6个月）肝活检提示轻度或无肝纤维化急性丙型肝炎合并HIV感染年龄18岁慢性肾脏疾病（无论是否需要血液透析）失代偿肝硬化肝移植受者表8 禁忌症患有严重的未得到控制的抑郁症实体器官移植（肾脏、心脏或肺）自身免疫性肝炎或患有其他可因聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的使用而导致恶化的自身免疫性疾病未治疗的甲状腺疾病孕妇或不愿进行避孕者合并严重的内科疾病，如严重的高血压、心功能衰竭、严重的冠心病、未得到控制的糖尿病及慢性阻塞性肺病小于2岁对HCV感染治疗的药物过敏治疗前评估以及治疗期间与治疗后的监测我们可以在治疗前应评估出现冠心病的风险以控制基础内科疾病，如未得到控制的糖尿病和高血压。此外，还应在治疗前通过自评量表和医师评定量表来筛选所有患者的抑郁症状。患者在治疗期间应监测对治疗的应答情况以及药物副作用。合理的监测时间如下：治疗前12周每月随诊一次；之后每812周随诊一次直到治疗结束。每次随正都应了解患者是否出现药物副作用和抑郁症状，并应教育患者坚持治疗。实验室检查监测指标包括全血细胞计数、血肌酐、ALT水平，并在第4、12、24周、之后每412周以及治疗结束后24周检测HCV RNA水平。治疗期间还应每12周监测甲状腺功能。获得SVR的患者在肝组织学上和临床结局将有所改善。但已出现肝硬化的患者，尽管获得SVR仍存在短期内（5年）发生肝脏失代偿、肝细胞癌甚至死亡的风险。因此，治疗结束后仍应该继续定期筛查HCC。而获得SVR的患者治疗后的肝活检无明显意义。指南推荐9.治疗与否应根据下列情况制定个体化决策，包括肝脏损害严重程度、出现严重副作用的风险、治疗后产生应答的可能性、合并基础疾病的情况以及患者治疗前的准备情况等（IIa类，C级）。10.肝组织学检查为桥接纤维化或代偿期肝硬化的无禁忌症的患者应进行治疗（I类，B级）。11.慢性HCV感染的最佳治疗方法为联合应用聚乙二醇化干扰素及利巴韦林（I类，A级）。12.应在治疗前或开始时以及治疗12周时采用高度敏感定量的检测方法监测HCV RNA水平（I类，A级）。? HCV基因1和4型感染的患者13.疗程为48周。治疗药物剂量如下：聚乙二醇化干扰素-2a每周180 g，皮下给药，联合利巴韦林剂量为1000 mg /d（体重75 kg）或1200 mg/d（体重75 kg）；或者，聚乙二醇化干扰素-2b每周1.5 g/kg，皮下给药，联合利巴韦林剂量为800 mg/d（体重65 kg）、1000 mg/d（65 kg体重85 kg）、1200 mg/d （85 kg体重105 kg）或者1400 mg/d （体重105 kg）（I类，A级）。14.未取得早期病毒学应答（EVR；治疗12周时HCV RNA下降2log）的患者可考虑停止治疗（I类，A级）。15.未取得完全EVR（治疗12周时HCV RNA转阴）的患者应在24周时再次治疗，若HCV RNA仍未阳性则应停止治疗。16.HCV基因1型延迟病毒清除的患者（在治疗1224周之间HCV RNA转阴），可考虑将疗程延长至72周。（IIa类，B级）17.疗程自48周延长至72周的基因1型患者，若治疗结束时应用敏感定量的方法检测HCV RNA为阴性，则应在24周后复查HCV RNA水平仪评价持续病毒学应答（SVR；治疗停止后24周HCV RNA为阴性。）情况（I类，A级）。HCV基因2和3型感染的患者18联合应用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗，疗程为24周，利巴韦林剂量为800mg/d（I类，A级）。19.治疗24时HCV RNA为阴性的患者，应在治疗结束24周后复查以评估SVR情况（I类，A级）。20.取得SVR的丙型肝炎肝硬化患者，无论何种基因型，每612个月均应监测发展为HCC的风险（IIa类，C级）。治疗应答失败患者的再次治疗治疗失败与初始应答情况、初始治疗强度以及感染宿主的病毒情况相关。20%50%联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的患者能够获得SVR。而治疗失败包括无应答、病毒学突破及复发几种情况。依从性差和不恰当的减量会降低应答率。诱导产生聚乙二醇化干扰素抗体的情况罕见。无应答近30%联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗的患者并不能清除血清中的病毒。而应用相同的方案重复治疗获得SVR的几率5%，因此并不推荐。也没有明确证据显示更换聚乙二醇化干扰素种类有效。一些关于继续治疗对延迟、阻止肝硬化和/或肝脏失代偿发生作用的临床试验正在进行或已经完成。其中一项称作HALT-C的临床试验结果显示，虽然治疗组血清ALT水平、HCV RNA水平及肝脏坏死性炎症情况明显减低，具有统计学意义，但是临床失代偿肝病和进展为肝硬化的发生率在治疗组和非治疗组分别为34.1%和33.8%，并无显著差异。因此，并不推荐对常规疗程治疗无应答的桥接肝纤维化和肝硬化的慢性丙型肝炎患者，继续持续低剂量聚乙二醇化干扰素治疗。建议对聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗无应答的晚期肝硬化患者,根据AASLD指南推荐定期筛查HCC和血管静脉曲张，并进行肝移植的评估。而轻微纤维化（Metavir和IASL评分1或Batts-Ludwig 和 Ishak评分2）的患者可不治疗而定期监测疾病进展情况。对于普通干扰素联合或不联合利巴韦林治疗无应答的患者重复应用聚乙二醇化干扰素-2a或2b治疗的临床试验结果显示，之前应用干扰素单药治疗的患者SVR率明显提高（由20%提高到40%），而对联合利巴韦林治疗无应答者重复治疗SVR率无明显提高（8%提高到10%）。其中非HCV基因1型、基线HCV RNA水平低、肝纤维化程度轻、高加索人中和之前使用干扰素单药治疗的患者更容易获得SVR。复发病毒学突破多发生在治疗12周内和后期复发时。病毒学复发的患者应用相同方案重复治疗仍能产生应答，但有可能会再次复发。已有临床试验对于联合标准干扰素和利巴韦林治疗后复发患者的两种治疗方案进行评估。一组为应用大剂量聚乙二醇化干扰素-2b（每周1.5g/kg）联合固定剂量利巴韦林（800 mg/d）；另一组为小剂量聚乙二醇化干扰素-2b（每周1 g/kg）联合按体重给药的利巴韦林（1000mg1400mg/d）。结果显示，全部患者SVR率为42%。尽管大剂量治疗组SVR率（50%）较小剂量组SVR率（32%）高，但实验组样本量过小而无法得出有明确的有意义的结论。关于对联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗复发的患者的治疗数据尚未报道。指南推荐21.对于联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林足疗程治疗后复发的患者，并不推荐继续联合治疗，包括更换聚乙二醇化干扰素种类（类，B级）。22.对于非聚乙二醇化干扰素联合或未联合利巴韦林或者仅用聚乙二醇化干扰素单药治疗无应答和复发的患者，可考虑再次应用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗，特别是已有桥接肝纤维化或肝硬化的患者（IIa类，B级）。23.对于联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗失败的桥接肝纤维化或肝硬化患者，不推荐继续治疗（类，B级）。特殊患者相关指南推荐血清转氨酶水平正常的患者的治疗24.无论血清ALT水平如何，HCV感染患者治疗与否应根据肝病理损伤程度、发生严重副作用的风险、出现治疗应答的可能性以及合并基础疾病的情况来决定（I类，B级）。25.血清转氨酶正常的HCV感染患者治疗方案应与转氨酶升高的患者相同（I类，B级）。儿童HCV感染患者的诊断和治疗26.疑似HCV 感染的儿童病例的诊断和治疗可参照成人指南（I类，B级）。27.由于易受母亲抗HCV抗体被动转移的影响，不推荐新生儿检测抗HCV抗体，可于18个月或更大年龄时再行检测（I类，B级）。28.为获得早期诊断，母亲为HCV感染者的新生儿可于出生12月时检测血清HCV RNA水平（II类，B级）。29.217岁的HCV患儿应按照成人标准考虑是否应进行治疗（IIa类，B级）。30.治疗方案为联合聚乙二醇化干扰素-2b（每周60g/m2）,联合利巴韦林（每天15mg/kg），疗程为48周（I类，B级）。合并HIV感染患者的诊断、自然病程和治疗31.所有HIV感染者均应检测抗-HCV抗体（I类，B级）。32.HIV感染者中，抗-HCV阳性或者抗-HCV阴性但合并原因未明的肝脏疾病的患者，应检测HCV RNA以明确是否合并HCV感染（I类，B级）。33.当治疗效果获益大于不良反应发生率时，可能出现严重肝脏损害的HIV /HCV同时感染患者应治疗HCV感染（I类，A级）。34.合并HIV感染的HCV的初始治疗方案为联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林，疗程为48周，药物剂量与HCV单独感染患者推荐剂量相同（见指南推荐第13条）（I类，A级）。35.条件允许的话，接受齐多夫定zidovudine（AZT）和双脱氧肌苷（ddI）治疗的HIV感染患者，在应用利巴韦林治疗HCV感染前应将AZT或ddI更换为其他等效的逆转录酶抑制药物（I类，C级）。36.发生失代偿肝损害（CTP B或C级）的HIV/HCV同时感染的患者，不可应用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗，而应考虑进行肝移植（IIa类，C级）。合并肾脏疾病患者的治疗37.所有等待肾脏替代治疗的患者（血液透析或肾移植），应筛查HCV感染以便进一步治疗（I类，B级）。38.根据治疗和明确肝脏损害程度的需要来具体考虑合并慢性肾脏病的患者是否进行肝活检检查（IIa类，C级）。39.慢性HCV感染合并轻度肾脏疾病（GFR60 mL/min）的患者可采用与无肾脏病患者相同的抗病毒治疗方案（IIa类，C级）。40.合并严重肾脏病但尚未进行血液透析的HCV感染患者，可在严密监测副作用的情况下，使用减量聚乙二醇化干扰素（-2a，每周135 g或-2b，每周1 g/kg）和利巴韦林（200800 mg/d）进行治疗（IIa类，C级）。41.进行透析的HCV患者可考虑应用普通干扰素2a或2b（3mU，每周3次），或减量聚乙二醇化干扰素（-2a，每周135 g或-2b，每周1 g/kg）治疗（IIa类，C级）。在密切监测贫血等副作用的同时可联合减量的利巴韦林治疗（IIb类，C级）。42.进行肾脏移植的患者不推荐进行慢性HCV感染的治疗，除非患者进展为纤维化性胆汁郁积性肝炎（III类， C级）。43. 肾脏疾病进展缓慢、表现为轻到中度蛋白尿的冷球蛋白血症患者，可应用普通干扰素或减量的聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗（IIa类，C级）。44.表现为明显蛋白尿的冷球蛋白血症患者，存在肾脏疾病进展证据或急性冷球蛋白血症发作的患者可应用利妥昔单抗、环磷酰胺和甲基强的松龙治疗或进行血浆置换。急性期过后可应用基于干扰素的HCV感染治疗（IIa类，C级）。表9 合并不同阶段慢性肾脏患者HCV感染的治疗分期 描述 GFR(ml min-1 1.37m-2) 治疗推荐1 GFR正常或升高的肾损害 90 A2 GFR轻度下降的肾损害 6090 A3 GFR中度下降 3059 B4 GFR严重减低 1529 B5 肾脏衰竭 15 B5D 透析（经血液或腹膜） CA：根据病毒基因型制定的常规联合治疗方案B：聚乙二醇化干扰素-2b（每周1 g/kg），或者聚乙二醇化干扰素-2a（每周135 g，皮下注射），联合利巴韦林（200800 mg /d）治疗，小剂量起始逐渐加量。C：尚有争议：普通干扰素2a或2b（3mU，每周3次），或者聚乙二醇化干扰素-2b（每周1 g/kg），-2a（每周135 g），减量利巴韦林治疗。非洲裔患者的治疗45.非洲裔具有治疗指征的HCV感染者应采取目前优化的方案进行治疗，即聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联合治疗（I类，A级）。46.治疗前合并中性粒细胞减少症（ANC1500 mm3）的非洲裔患者，并不作为丙型肝炎治疗的禁忌症（IIa类，B级）。代偿期和失代偿肝硬化患者的治疗47.HCV 相关的代偿期肝硬化（CTP A级）可应用联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的标准治疗方案治疗，但需密切监测药物副作用（I类，A级）。48.失代偿期肝硬化患者应考虑进行肝移植（I类，B级）。49.在有经验的内科医师的指导下，严密监测药物副作用的同时，可考虑对失代偿期肝硬化患者（CTP B或C级），特别是肝移植候选者，开始减量干扰素的治疗（IIb类，B级）。50.对于治疗引起的贫血和白细胞减低症，可应用生长因子治疗，以提高失代偿期患者的生活质量并减少因副作用导致的减药（IIb类，C级）。表10 改良的Child-Turcotte-Pugh肝脏疾病严重程度评分表变量 1 2 3血清胆红素水平，mg/dL 2.0 2.03.0 3.0血清白蛋白水平，g/dL 3.5 2.83.5 2.8INR 1.7 1.72.3 2.3腹水 无 容易控制 难以控制肝性脑病 无 轻度 晚期或昏迷分数计算