奥利司他的合成新路线.pdf

2010 年第 30 卷 有 机 化 学 Vol 30 2010 第 8 期 1175 1179 Chinese Journal of Organic Chemistry No 8 1175 1179 E mail lpyang Received November 24 2009 revised January 19 2010 accepted March 4 2010 上海市科学技术委员会基金 No 07dz22005 资助项目 研究论文 奥利司他的合成新路线 徐勤耀 俞蒋辉 胡文浩 杨琍苹 华东师范大学化学系 上海 200062 摘要摘要 利用 Mukaiyama aldol 反应 Noyori 还原反应 Frater Seebach 烷基化反应构建奥利司他分子的 3 个关键手性中 心 实现了奥利司他的全合成 关键词关键词 奥利司他 tetrahydrolipstatin Mukaiyama aldol 反应 Noyori 还原反应 Frater Seebach 烷基化反应 不对称合成 A New Route for the Preparation of Orlistat Xu Qinyao Yu Jianghui Hu Wenhao Yang Liping Department of Chemistry East China Normal University Shanghai 200062 Abstract A new route for the total synthesis of orlistat is reported Mukaiyama aldol reaction Noyori re duction and Frater Seebach alkylation were used to construct three key chiral cernters in the side chain of orlistat Keywords orlistat tetrahydrolipstatin Mukaiyama aldol reaction Noyori reduction reaction Frater See bach alkylation reaction asymmetric synthesis 肥胖病是一种严重危害人类健康的疾病 发病率逐 年攀升 且呈现年轻化态势 目前用于治疗该病的化学 药物主要有以下几大类 5 羟色胺受体激动剂 5 羟色胺 及去甲肾上腺素再摄取抑制药 酯酶抑制药等 奥利司 他 Orlistat 是酯酶抑制药的代表 是美国食品和药物管 理局 FDA 批准的唯一的非中枢作用减肥药 其机制是 抑制胰腺 胃肠道中的脂肪酶活性 从而减少膳食中 30 的脂肪被人体吸收 降低体内脂肪贮存 减轻体重 奥利司他的合成方法有很多报道 1 根据反合成分 析 Scheme 1 奥利司他分子 1 可以由中间体 8 与 N 甲 酰基 L 亮氨酸通过 Mitsunobu 反应得到 奥利司他分子 结构中包含四个手性中心 其中 1 个手性中心来自天然 产物 L 亮氨酸 另外 3 个手性中心将成为合成的关键过 程 关系到合成路线的可行性和合理性 其中典型的路 线为霍夫曼罗氏公司设计完成的 1a 该路线以 N 甲 基麻黄碱为手性辅助试剂 在 TiCl4的催化下 手性烯 醇硅醚与苄基保护的 R 羟基醛缩合 以较高的立体选 择性得到目标分子中的 C 3 和 C 4 的手性中心 dr 3 1 然后水解脱去手性辅助试剂 成环 脱去苄基以及 Mitsunobu 反应后得到奥利斯他 我们设计了一条奥利司他合成的新路线 Scheme 2 关键是利用月桂醛和 Chan s Diene 在 S 1 1 联 2 萘 酚 S BINOL Ti Oi Pr 4 LiCl 催 化 下 发 生 Mukaiyama aldol 反应得到手性羟基十六酮酸酯 2 用对 甲氧基苄基 PMB 保护羟基 2 再用 RuCl2 S BINAP 催化氢化 3 制得 3S 5R 3 羟基 5 对甲氧基苄氧基十 六酸甲酯 4 经过 Frater Seebach 烷基化反应 4 酯的水 解制得 2S 3S 5R 2 正己基 3 羟基 5 对甲氧基苄氧基十 六酸 6 然后通过对甲苯磺酰氯环化 对甲氧基苄基的 脱除制得 3S 4S 3 正己基 4 2R 2 羟基苄氧基十三烷 基 2 氧杂环丁酮 7 最后经过Mitsunobu反应 5 得到奥 利司他 1 该路线共 8 步 总收率 9 5 成本低 操作 简便 易工业化 1176 有 机 化 学 Vol 30 2010 Scheme 1 Reagents and conditions a i S BINOL Ti Oi Pr 4 LiCl THF ii PPTS pyridinium toluene 4 sulphonate MeOH b PMBOC NH CCl3 PPTS c S BINAP RuCl2 H2 MeOH d LDA lithium diisopropylamide C6H13I THF e KOH f p TsCl pyridine g Pd C H2 EtOH h N formyl L leucine PPh3 DIAD diisopropyl azodicarboxylate THF Scheme 2 1 结果与讨论 对于奥利司他分子的合成 C 2 的手性中心的构建 大多以保护的 羟基醛为目标产物 R 苄氧基十四 醛就是其中的一种重要中间体 该中间体的合成方法有 很多报道 1a 1c 1d 1h 1m 尽管这些方法可以得到该中间体 但是都具有一些缺点 如需 100 的低温条件 需要 使用到贵重的硼试剂或还原剂 以及产率不高 光学纯 度不够 不适于工业化等 Chan s diene 参与的不对称 Aldol 反应是构建 羟 基 酮酯的有效方法 1999 年 Keck 等 6 首次报道了 Ti Oi Pr 4 S BINOL 催化的非手性醛与 Chan s diene 的 不对称羟醛缩合反应 但是无法得到具有合成应用价值 的结果 20 mol 的催化剂用量时 仅得到 30 的产率和 30 的ee值 50 mol 的催化剂用量时 得到60 的产率 和 72 的 ee 值 2000 年 Scettri 等 7 报道了 Chan s diene 与非手性醛的不对称羟醛缩合反应 催化剂为用活性分 子筛作添加剂 Ti OiPr 4 S BINOL 配合物 反应在 78 进行 ee 值不低于 90 最高可以达到 99 之后 他们对反应作了进一步的改进 将催化剂用量从 8 减 少到 2 反应的立体选择性和产率没有很明显的变化 我们对这个反应进行了改进 8 用 LiCl 代替分子筛作为 添加剂 2 mol 的催化剂用量在室温下反应就可以实现 很好的立体选择性 ee 值为 99 对于保护基的选择方面 对甲氧基苄基 PMB 是一 种常用的保护基 广泛用于有机合成中 其保护与去保 护的方法简便 且产率高 保护条件既可以是酸性 又 可以是碱性 而去保护既可以通过氢解的方法 还可以 用 2 3 二氯 5 6 二氰基对苯醌 DDQ 硝酸铈铵 CAN 等温和的氧化条件 PMB 在催化氢化条件下稳定 而不对称催化氢化是高效的合成手性化合物的重 要方法 比较易于工业化 在羰基的不对称还原中 最 为成熟的要数 Noyori 课题组的联萘二苯基膦配体 BINAP 与金属铑或者钌络合成的催化剂 因此我们采 用 Noyori 氢化方法来实现化合物 3 的不对称还原 构 建了 C 3 手性中心 在构建C 4手性中心时 Frater Seebach 烷基化反应 是一种对 羟基酯实现 位反式烷基化的方法 从而得 到化合物 5 的 位反式结构 手性 羟基酯的 位烷 基化是通过金属锂与羟基和羰基氧原子的螯合作用来 实现高效的反式不对称诱导 得到关键中间体 5 2 实验部分 2 1 仪器与试剂 1H NMR 谱用 Varian Inova 500 型核磁共振仪测定 No 8 徐勤耀等 奥利司他的合成新路线 1177 光学纯度分析在高效液相色谱仪上进行 比旋光值用数 字式 WZZ 1S 自动旋光仪测定 红外谱图用 Nicolet Nexus 670 傅立叶变换红外分光光度计测定 质谱用 Varian MA 型质谱仪测定 N N 二甲基甲酰胺经氢化钙 干燥后减压蒸馏 甲醇经镁条回流后蒸馏 吡啶经氢化 钙回流后蒸馏 四氢呋喃经金属钠处理回流后蒸馏 S BINAP 二聚苯基氯化钌为 Aldrich 分析纯试剂 其 余试剂均为国产分析纯试剂 2 1 3 氧代 5R 5 羟基十六酸甲酯 2 的合成 在氮气保护下 将 S BINOL 457 9 mg 1 6 mmol 溶解于四氢呋喃 300 mL 然后滴加 Ti Oi Pr 4 454 7 mg 1 60 mmol 的四氢呋喃溶液 室温搅拌 20 min 后 加入 LiCl 136 0 mg 3 20 mol 继续搅拌 30 min 加入 月桂醛 14 75 g 80 mmol 搅拌 20 min 后滴加 1 甲氧 基 1 3 二 三甲基硅氧基 1 3 丁二烯 41 7 g 160 mmol 室温反应 12 h 用饱和 NaHCO3溶液 60 mL 淬灭反应 后 减压浓缩部分四氢呋喃 用乙酸乙酯萃取残留液 有机相用 NaHCO3溶液 60 mL 水 60 mL 洗涤 有机相 用无水硫酸镁干燥 过滤除去干燥剂 将滤液减压浓缩 残留物用无水甲醇 100 mL 溶解后 加入甲苯吡啶磺酸 嗡盐 PPTS 4 02 g 16 mmol 室温反应 3 h 后 减压浓 缩除去部分溶剂 残留液用乙酸乙酯 200 mL 溶解 用 NaHCO3溶液 60 mL 水 60 mL 洗涤 有机相用无水硫 酸镁干燥 过滤除去干燥剂 将滤液减压浓缩 残留物用 柱层析纯化 得13 2 g 白色固体2 99 0 ee 产率55 0 m p 50 3 50 7 20 D 25 9 c 1 0 CHCl3 1H NMR 500 MHz CDCl3 4 05 s 1H 3 73 s 3H 3 47 s 2H 2 63 2 70 m 3H 1 24 1 51 m 20H 0 86 t J 7 0 Hz 3H IR KBr v 3224 1736 1716 1636 cm 1 MS EI m z 300 284 184 117 Anal calcd for C17H32O4 C 67 96 H 10 74 found C 67 85 H 10 52 HPLC Chiralpak AD H 250 mm 4 6 mm V hexane V ethanol V TFA 95 5 0 1 1 mL min tR S 2 9 0 tR R 2 9 7 2 2 3 氧代 5R 5 对甲氧基苄氧基十六酸甲酯 3 的 合成 将 3 氧代 5R 5 羟基十六酸甲酯 7 51 g 25 0 mmol 2 溶解于环己烷 二氯甲烷的混合溶液 50 mL 加入三 氯亚胺逐乙酸对甲氧基苄酯 10 45 g 37 0 mmol 和 PPTS 0 63 g 2 5 mmol 室温搅拌 24 h 生成大量白色 固体 过滤除去白色固体 再将反应液用饱和碳酸氢钠 溶液 饱和食盐水洗涤 有机相用无水硫酸镁干燥 过 滤除去干燥剂 将滤液减压浓缩 残留物用柱层析纯化 得 8 62 g 无色油状液体 3 产率 82 0 20 D 11 0 c 1 02 CHCl3 1H NMR 500 MHz CDCl 7 23 d J 8 6 Hz 2H 6 87 d J 8 6 Hz 2H 4 35 4 50 m 2H 3 81 3 92 m 1H 3 79 s 3H 3 72 s 3H 3 47 s 2H 2 77 2 81 m 1H 2 63 68 m 1H 1 55 1 68 m 2H 1 20 1 28 m 18H 0 88 t J 7 0 Hz 3H IR KBr v 1749 1717 1640 cm 1 MS EI m z 420 284 138 122 Anal calcd for C25H40O5 C 71 39 H 9 59 found C 71 30 H 9 72 2 3 3S 5R 3 羟基 5 对甲氧基苄氧基十六酸甲酯 4 的合成 在氮气保护下 将二聚苯基氯化钌 10 5 mg 0 21 mmol 和 S BINAP 26 7 mg 0 43 mmol 溶解于 N N 二 甲基甲酰氨 2 mL 升高温度至 100 搅拌 10 min 然后冷却至室温 得到催化剂溶液 在氮气保护下 将 3 氧代 5R 5 对甲氧基苄氧基 十六酸甲酯 16 82 g 40 mmol 3 溶解于无水甲醇 100 mL 将此溶液和催化剂溶液转移到反应釜 再将反应 釜内的氮气换成氢气 增加压力至 3 30 MPa 在 100 下搅拌 8 h 冷却后缓慢放出气体 将反应液减压浓缩 残留物用柱层析纯化 得 14 2 g 无色油状液体 4 产率 84 0 20 D 14 7 c 0 35 CHCl3 1H NMR 500 MHz CDCl3 7 23 d J 8 5 Hz 2H 6 85 d J 8 5 Hz 2H 4 53 d J 11 Hz 1H 4 35 d J 11 Hz 1H 4 18 s 1H 3 79 s 3H 3 69 s 3H 3 62 3 66 m 1H 2 40 2 46 m 2H 1 68 1 72 m 1H 1 60 1 65 m 4H 1 20 1 28 m 18H 0 88 t J 7 0 Hz 3H IR KBr v 3138 1735 cm 1 MS EI m z 422 138 122 Anal calcd for C25H42O5 C 71 05 H 10 02 found C 71 20 H 10 13 2 4 2S 3S 5R 2 正己基 3 羟基 5 对甲氧基苄氧基 十六酸甲酯 5 的合成 在氮气保护下 将二异丙基胺 5 63 g 56 mmol 溶 解于四氢呋喃 50 mL 冷却到 20 滴加正丁基锂 的正己烷溶液 2 5 mol L 1 21 6 mL 54 mmol 维持温 度在 30 20 搅拌 30 min 将反应液降低温度至 78 再滴加 3S 5R 3 羟基 5 对甲氧基苄氧基十六 酸甲酯 4 7 61 g 18 mmol 的四氢呋喃溶液 搅拌 1 h 后 在 1 5 h 内升温至 10 再降低温度至 40 滴加 1 碘己烷 11 4 g 54 mmol 的六甲基磷酰三胺 HMPA 5 mL 溶液 搅拌 2 h 后 将反应液升温至室温 后 继续搅拌 20 h 用饱和氯化铵溶液 50 mL 淬灭反应 后 用乙酸乙酯 50 mL 3 萃取 分液 合并有机相 用 饱和食盐水 50 mL 洗涤 无水硫酸镁干燥 过滤除去干 燥剂 将滤液减压浓缩 残留物用柱层析纯化 得到 6 39 g 无色油状物 5 产率 70 0 20 D 19 2 c 0 43 CHCl3 1H NMR 500 MHz CDCl 3 7 24 d J 8 5 1178 有 机 化 学 Vol 30 2010 Hz 2H 6 87 d J 8 5 Hz 2H 4 49 d J 11 Hz 1H 4 42 d J 11 Hz 1H 3 95 3 97 m 1H 3 79 s 3H 3 70 s 3H 3 68 s 1H 3 14 d J 6 0 Hz 1H 2 39 2 50 m 1H 1 63 1 70 m 4H 1 45 1 51 m 2H 1 20 1 28 m 26H 0 85 0 89 m 6H IR KBr v 3138 1737 cm 1 MS EI m z 506 138 122 Anal calcd for C31H54O5 C 73 47 H 10 74 found C 73 37 H 10 83 2 5 2S 3S 5R 2 正己基 3 羟基 5 对甲氧基苄氧基 十六酸 6 的合成 将 2S 3S 5R 2 正己基 3 羟基 5 对甲氧基苄氧基十 六酸甲酯 5 7 61 g 15 mmol 溶解于四氢呋喃 30 mL 和甲醇 30 mL 的混合溶液中 加入氢氧化钾 1 68 g 30 mmol 溶液 10 mL 加热回流 5 h 后 冷却至室温 用 1 mol L 盐酸调节 pH 值至弱酸性 浓缩除去部分溶剂 用 乙酸乙酯萃取 分离有机相 用无水硫酸镁干燥 过滤 除去干燥剂 将滤液减压浓缩 残留物用柱层析纯化 得 5 31 g 无色油状液体 6 产率 72 0 20 D 29 3 c 0 5 CHCl3 1H NMR 500 MHz CDCl3 7 23 d J 9 0 Hz 2H 6 86 d J 9 0 Hz 2H 4 50 d J 11 Hz 1H 4 43 d J 11 Hz 1H 4 06 4 09 m 1H 3 80 s 3H 3 63 3 69 m 1H 2 34 2 36 m 1H 1 83 1 86 m 1H 1 68 1 72 m 2H 1 51 1 59 m 3H 1 20 1 28 m 27H 0 86 0 89 m 6H IR KBr v 3435 3136 1701 cm 1 MS EI m z 492 138 122 Anal calcd for C30H52O5 C 73 13 H 10 64 found C 73 03 H 10 73 2 6 3S 4S 3 正己基 4 2R 2 对甲氧基苄氧基 十 三烷基 2 氧杂环丁酮 7 的合成 在氮气保护下 将 2S 3S 5R 2 正己基 3 羟基 5 对 甲氧基苄氧基十六酸 6 4 92 g 10 mmol 溶解于无水吡 啶 50 mL 用冰浴降温 滴加苯磺酰氯 3 53 g 20 mmol 维持冰浴 搅拌 20 h 然后滴加水 室温反应 30 min 减压蒸干吡啶 将残留物用乙酸乙酯溶解后 依次 用水 1 mol L 盐酸 饱和碳酸氢钠 饱和食盐水洗涤 有 机相用无水硫酸钠干燥 过滤除去干燥剂 将滤液减压 浓缩 残留物用柱层析纯化 得 3 48 g 无色油状液体 7 产率 71 0 20 D 42 7 c 0 50 CHCl3 1H NMR 500 MHz CDCl3 7 24 d J 10 Hz 2H 6 86 d J 10 Hz 2H 4 52 d J 11 Hz 1H 4 35 4 39 m 2H 3 80 s 3H 3 57 s 1H 3 19 s 1H 1 92 t J 7 6 Hz 2H 1 68 1 73 m 1H 1 58 1 62 m 2H 1 47 1 51 m 1H 1 38 1 42 m 1H 1 20 1 28 m 25H 0 86 0 90 m 6H IR KBr v 1823 cm 1 MS EI m z 475 354 337 138 122 Anal calcd for C30H50O4 C 75 90 H 10 62 found C 75 77 H 10 46 2 7 3S 4S 3 正己基 4 2R 2 羟基苄氧基十三烷 基 2 氧杂环丁酮 8 的合成 将 3S 4S 3 正己基 4 2R 2 对甲氧基苄氧基 十 三烷基 2 氧杂环丁酮 7 4 90 g 10 mmol 溶解于乙醇中 加入10 的钯碳 250 mg 常压氢化24 h 过滤除去钯碳 将滤液减压浓缩 残留物用柱层析纯化 得3 08 g白色固 体 8 产率 86 8 m p 59 8 61 6 20 D 39 2 c 0 50 CHCl3 1H NMR 500 MHz CDCl3 4 47 4 52 m 1H 3 76 3 81 m 1H 3 22 3 26 m 1H 1 87 1 92 m 1H 1 82 1 85 m 3H 1 46 1 49 m 2H 1 39 1 42 m 3H 1 20 1 28 m 24H 0 86 0 90 m 6H IR KBr v 3152 1816 cm 1 MS EI m z 354 337 2 8 奥利司他 1 的合成 将化合物 3S 4S 3 正己基 4 2R 2 羟基苄氧基十 三烷基 2 氧杂环丁酮 8 8 86 g 25 mmol N 甲酰 基 L 亮氨酸 5 17 g 33 mmol 和三苯基膦 9 84 g 37 5 mmol 溶解于无水四氢呋喃 100 mL 中 用冰盐浴降温 滴加偶氮二甲酸二异丙酯 DIAD 7 52 g 41 7 mmol 冰 浴下反应过夜 将溶剂旋干 向残留物中加水 然后用石 油醚萃取 有机相用无水硫酸钠干燥 过滤除去干燥剂 将滤液减压浓缩 残留物用柱层析纯化 得 10 0 g 白色 固体 1 产率 81 0 m p 39 8 41 6 20 D 33 4 c 1 46 CHCl3 1H NMR 500 MHz CDCl3 8 22 s 1H 5 93 d J 8 0 Hz 1H 5 02 5 03 m 1H 4 68 4 69 m 1H 4 28 4 30 m 1H 3 20 3 22 m 1H 2 15 2 18 m 1H 2 01 2 02 m 1H 1 25 1 72 m 33H 0 96 0 98 m 6H 0 86 0 89 m 6H 13C NMR 125 MHz CDCl3 171 92 170 69 160 57 74 73 72 75 57 06 49 64 41 59 38 72 34 06 31 89 31 46 29 59 29 52 29 41 29 31 29 29 28 94 27 63 26 69 25 08 24 90 22 85 22 66 22 49 21 90 21 76 14 07 13 98 IR KBr v 3434 1821 1738 1691 1520 cm 1 MS EI m z 496 337 158 References 1 a Barbier P Schneider F Widmer U Helv Chim Acta 1987 70 1412 b Barbier P Schneider F Widmer U Helv Chim Acta 1987 70 196 c Barbier P Schneider F J Org Chem 1988 53 1218 d Hanessian S Tehim A Chen P J Org Chem 1993 58 7768 e Ghosh A K Liu C Chem Commun 1999 17 1743 f Paterson I Doughty V A Tetrahedron Lett 1999 40 393 g Wedler C Costisella B Schick H J Org Chem No 8 徐勤耀等 奥利司他的合成新路线 1179 1999 64 5301 h Dirat O Kouklovsky C Langlois Y Org Lett 1999 1 753 i Parsons P J Cowell J K Synlett 2000 107 j Ghosh A K Fidanze S Org Lett 2000 2 2405