OOS调查管理规程.doc

葵花药集团（重庆）有限公司 文件管理规程SMPZL05400文件名称检验结果超标/超常调查管理规程文件编号SMPZL05400起 草 人起草日期 年 月 日审 核 人审核日期 年 月 日批 准 人批准日期 年 月 日执行日期 年 月 日颁发部门质量管理部版 本 号00分发部门质量生产工程储运采购总办人资行政财务提取固体液体QAQC研究中心分发数量1 目的 建立文件系统管理规程，保证企业生产、质量管理活动的全过程，按书面文件规定进行运转，明确管理责任，如实反映文件执行情况，减少因口头方式交接而产生的差错，保证工作人员按文件要求正确进行操作，并能积累每批产品的全部资料和数据。2 适用范围 适用于质量管理部QC实验室对进厂原辅料、包装材料、中间品、成品、稳定性实验产品及其它检验等实验室各类检验项目的检验结果超标（OOS）或超常（OOT）的调查处理。3 职责 QC检验员:出现OOS/OOT结果时，应及时控制样品、溶液至调查结束，并及时通知化验室主管，协助调查。QC主任：对OOS/OOT结果进行确认，对可能的原因进行客观及时的评估。质量管理部经理：指导化验室进行不合格结果的调查，斌对调查过程及相关记录进行检查，协助QA的全面调查。生产部对本规程负责：若OOS/OOT是生产原因，应参与生产等过程的调查。QA职责：参与生产等过程的调查，在产品的年度报告对OOS/OOT结果进行评价4 内容4.1 定义与判定4.1.1 检验结果超标（OOS）：是指检验结果超出标准的限度。超出内控标准可不算检验结果超标。产生超标原因主要归纳为四种：分析仪器错误、化验员错误、分析方法错误以及产品质量错误等。4.1.2 检验结果超常（OOT）：指检验结果虽符合规定，但超出上一年度的趋势值（平均值3SD），有异常。稳定性实验样品的含量变化超出5%或者各个考察项目的指标已接近标准限度。4.1.3 检验完成后，QC检验员应检查检验结果是否超标或超常。对同时检验的不同批次的同一品种，要检查是否有明显异常的结果。对于在检验方法中规定使用平均检验结果的，在结果判定时应注意以下几点：4.1.3.1 若各个检验结果有的合格，有的不合格，那么无论平均值是否合格，均应作为检验结果超标处理。4.1.3.2 计算相对偏差，若平均检验结果合格，而相对偏差不符合要求，检验员应进行检验结果超常调查。4.1.3.3 对中间产品、成品及稳定性实验产品的检验结果尤其要重点关注超常结果的调查。4.1. 4 原样复检：从原样本中重新取样，包括样品制备在内的检验全过程进行调查，以弄清结果超标/超常是否系试验仪器故障或属样品处理以及个人操作方面的问题。4.1. 5 重新取样：指对已出现的结果超标/超常的样品，按规定的取样规程，从同一批号样品中重新另取的第二份样品，供重新试验用。4.1.6 重新检验：指对重新取样而产生的第二份样品，按规定的方法进行的检验分析。4.2 检验结果超标/超常处理总原则4.2.1 一旦出现检验结果超标（OOS）或检验结果超常（OOT），检验员均应填写检验超标/超常结果调查表，保留试验溶液及样品并报告QC主任。4.2.2 未经允许，QC人员不得擅自进行复验。如果QC主任对某一个检验结果产生质疑时，也可以安排进行相应的调查。4.2.3 同时，在调查分析过程中为了查找及确认原因，可以进行相应的一些检验分析，如实记录，并附在该批检验原始记录上。4.2.4 对购进原辅料的调查分析，可以根据情况从已经检验合格的留样中取样检验，在相同的环境、仪器及人员的情况下，与原样、仓库重新取样样品的重新检验结果进行对比分析。4.2.5 对稳定性产品的检验，发现检验结果超标，应进行完整的调查和必要的复验以得出明确的结论。如果同批样品相同的检验项目在前面的稳定性试验复检当中出现OOS，而且已经明确得出调查结论为样品原因，则在该批样品下次稳定性试验复检时相同的检验项目出现OOS，只需要进行最初调查，确认是否有实验室的偏差，可以不需要进行重复性的再次全面调查及复验。4.3 调查分析步骤4.3.1 最初调查4.3.1.1 原来化验员让第二个化验员检查所有的计算结果和检验记录避免错误，化验员必须当天通知QC主任。4.3.1.2 实验室调查应从以下几个方面进行调查分析：质量标准及公式计算、标准品及试验用品、样品制备过程及前处理过程、仪器设置及操作、人员现场操作等，应结合调查项目的实验原理分析可能造成的误差。具体的调查项目可以参考附件4的内容。4.3.1.3 调查分析的内容如下但不局限于以下一些方面：4.3.1.3.1 仪器功能缺陷；4.3.1.3.2 如分析方法有系统适用性要求，仪器使用前是否进行系统适用性试验，系统适用性试验结果是否符合规定；4.3.1.3.3 标准品错误；4.3.1.3.4 试剂失效、错误；4.3.1.3.5 样品错误；4.3.1.3.6 设备清洁度是否达到要求等；4.3.1.3.7 是否按规定的方法检验；4.3.1.3.8 仪器是否经过合适的校验且在有效期内；4.3.1.3.9 所用仪器和使用环境如温度、湿度是否符合检验样品要求；4.3.1.3.10 用此仪器检验的前次结果是否合格；4.3.1.3.11 使用的标准品、对照品、标准液、滴定液、试剂、试液和其他的溶液是否有误；4.3.1.3.12 是否在有效期内；4.3.1.3.13 稀释的倍数是否正确；4.3.1.3.14 有无污染和质量变劣的证据；4.3.1.3.15 检验过程中是否发生样品溢出或转移不完全等差错，发生差错后是否继续试验；4.3.1.3.16 检验过程中是否出现异常现象；4.3.1.3.17 检查样品外观是否有异常（受潮、异物等）4.3.1.3.18 与检验员讨论分析方法，确认是否有操作及理解方面的问题；4.3.1.3.19 检查包括图谱在内的原始数据，看是否有异常或可疑的信息；4.3.1.3.20 对于色谱系统：基线达到预期的情况；分离度达到预期效果；重复性达到预期效果；色谱峰的重复性和鉴别的可靠性；是否有影响色谱峰积分的污染物的证据，如是否为仪器偶然误差所致（如进样时引入一小气泡）可将保留的试验溶液重新进样，排除对系统的怀疑。进样体积要求有温度时应相同。4.3.1.4 如果不是样品原因，可在原始记录中记录“样品有效”，并取原始样品进行原样复验；如果“原样复验”样品不足，在原始记录中注明“原样不足”，可重新取样并做好记录。如果是由于化验员自身条件或培训不到位引起，则由QC主任安排第二位化验员完成化验，其他情况可由原化验员完成。重新检验结果合格，经质量管理部经理批准后方可放行。4.4 全面调查4.4.1 如果在最初调查中没有发现产生OOS的根源，应进行全面调查阶段。4.4.2 全面调查：必须通知QA正式展开全面调查，QA相关部门的人员将参与调查。4.4.3 QA负责检查以下问题：4.4.3.1 询问取样员，确认是否按取样规程进行取样，取样是否有代表性，在取样或送样过程中是否有污染的可能，取样过程是否发现被取物料有异常情况（如潮湿、包装破损等），原来的样品是否均匀；4.4.3.2 取样规定是否正确；4.4.3.3 对原料供应商的报告是否检查过；4.4.3.4 物料的容器是否检查过，是否有受污染的现象。4.5 调查分析步骤4.5.1 若是中间产品、成品及纯化水：QA、设备工程部完成下列调查：4.5.1.1 中间产品的质量标准制订是否合理；4.5.1.2 在批生产记录中检查是否有工艺偏差；4.5.1.3 设备是否清洁过且在使用前经QA批准；4.5.1.4 设备是否经过合适的校验；4.5.1.5 设备是否有污染的证据；4.5.1.6 是否所有工艺参数在合格的范围内；4.5.1.7 是否有操作错误的证据；4.5.1.8 在批生产过程中有无异常现象；4.5.1.9 所有工艺中的计算是否经过复核；4.5.1.10 是否用正确的原辅料、包装材料且批号经过确认。4.5.2 如果是取样造成的问题，则重新取样，重新化验；如取样规程不合理或样品无代表性，完善取样方法，重新取样检验。判定结果合格与否，需经质量管理部经理批准。如果是生产中的原因，QA及生产车间应对其调查产生的根源，并由质量管理部经理根据调查的结果确定该批是否放行。4.5.3 若不合格原因是黑点、异物、外观等造成的，在调查确认不是取样造成的，而是样品自身的问题后，经质量管理部经理审核批准后，方可否决该批物料。4.5.4 若是到此阶段调查未找到不合格原因，进行复检。4.5.4.1 复检：由QC主任指定第二化验员测定原来的样品。如果样品不足，重新取样并做好记录。（除非原来的样品使用后不足，否则不容许重新取样，重新取样应建立记录。）4.5.4.2 准备2个试样（溶液），测定2个数值（如果QC主任规定，可检验更多的样品）；对于溶出度、含量均匀度的复验要求可以依照中国药典附录具体执行。4.5.5 根据调查项目的不同具体制定相应判定标准：4.5.5.1 检验结果的报告是以具体数值表示的一类检验项目，如果所有检验结果在合格限度内，取2次或全部复验的结果计算，得到有统计意义的结果，测定其平均值和相对标准偏差，统计结果在合格范围内，报告结果并使用该结果判定该批物料。4.5.5.2 主成分的定量检验：相对标准偏差3%。4.5.5.3 杂质类的定量检验：相对标准偏差2%。4.5.5.4 干燥失重检验：结果大于或等于1.0%的项目，相对标准偏差5%。结果小于1.0%的项目，相对标准偏差10%。4.5.5.5 溶出度及含量均匀度依照中国药典附录来判定。4.5.5.6 检验结果的报告是现象描述或为【检查】项下的限度检查，如果所有检验结果在合格范围内，不需要进行平均值报告，可以判定该批物料是否合格。4.5.5.7 复验中，如果有任一单个样品检验不合格，经质量管理部经理审核批准后，方可判定该批物料不合格，完成OOS调查报告。4.6 预防措施4.6.1 应进行根本原因分析，确定差错的来源，采取改正措施以避免再次发生；若属化验员错误（如错误操作、计算等）造成超标结果时，则需对化验员进行再培训，并记录培训过程。4.7 处理措施4.7.1 以上调查，确认样品不合格，则QC主任按照分析结果如实报告质量管理部经理。4.7.2 质量管理部经理及时对检验结果超标调查表（附件1）及相关记录进行检查，对调查结果进行审批。4.8 处理措施4.8.1 属进厂原辅料、包装材料则通知采购部及时办理退货，若属稳定性试验产品，则及时通知产品研发部与市场部，采取措施或修订工艺或召回产品。4.8.2 若属中间产品和成品，应及时通知生产技术部经理，同时应按照偏差调查规程进行调查，产生不合格的原因，并制订预防性措施。若影响到其它批次，也应进行调查。4.8.3 发现超标结果后两周之内完成调查，并做好相应记录（微生物限度检查的OOS调查可以根据调查进度适当延长）。将OOS或OOT调查报告原始记录附在该批检验原始记录中。同时复印一份，复印件用于年度回顾分析。4.8.4 对一个完成调查分析的OOS调查或OOT调查，QC主任根据调查的结论，提出相应的预防及改进措施，QA检查预防及改进措施的实施情况，并记录在调查表中，报质量管理部经理批准。4.8.5 每年进行一次OOS及OOT的年度回顾，并进行趋势分析。4.9 调查表编号系统4.9.1 每份OOS调查表或OOT调查表应按下述方法编号登记：4.9.1.1 以大写字母“OOS”开