他汀类调脂药和ACEI对急性冠脉综合征患者血清中炎性指标的影响.pdf

第2 5 卷第2 期 20 04 年 4 月 西 安 交 通 大 学 学 报 医 学 版 J o u r n a l o f X i a n J i a o t o n g U n i v e r s i t y Me d i c a l S c i e n c e s Vo l 2 5 No 2 Ap r 2 0 0 4 他汀类调脂药和A C E I 对急性冠脉综合征患者 血清中炎性指标的影响 车少敏 王燕妮 马爱群2 高路 西安交通大学第一医院 I 放疗科 2 心内科 3 急诊科 陕西西安7 1 0 0 6 1 摘要 的 观察他汀类调脂药和血管紧张素转化酶抑制剂 a n g i o t e n s i n c o n v e r t i n g e n z y m e i n h i b i t o r A C E I 对急性 冠脉综合征患者血清中炎性指标的影响 方法选取急性冠脉综合征 a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e A C S 患者 6 0 例 随 机分为调脂治疗组和A C E I 调脂治疗组 在4 个月后进行随访 采用酶联免疫法测定上述病例和对照血清中一些 炎性指标的水平 并进行统计学分析 f t 果血清中某些炎性因子在 A C S 组中高于对照组 并在随访时明显降低 4 个月后所有炎性指标在调脂治疗组和A C E I 调脂治疗组之间均无显著性差异 t t 抢血清中某些炎性因子的水平 可以作为诊断和预测A C S 发生的敏感指标 并反应病情的稳定情况 A C E I 药物在短期内对炎性反应的作用不明显 关键词 急性冠脉综合征 炎症反应 A C E I 药物 随访 中图分类号 R 5 4 3 3文献标识码 A文章编号 1 6 7 1 8 2 5 9 2 0 0 4 0 2 0 1 3 5 0 3 T h e e f f e c t s o f H MG C o A a g e n t s a n d A C E i n h i b i t o r o n t h e s e r u m i n f l a mma t o r y ma r k e r s i n p a t i e n t s w i t h a c u t e c o r o n a r y s y n d r o me C h e S h a o mi n Wa n g Y a n n i Ma A i q u n G a o L u R a d i o t h e r a p e u t i c D e p a r t m e n t F i r s t H o s p i t a l o f X i a n J i a o t o n g U n i v e r s i t y V a n 7 1 0 0 6 1 C h i n a A B S T R A C T O b j e c t i v e T o e x p l o r e t h e e f f e c t s o f H M G C o A a g e n t s a n d A C E i n h i b i t o r o n s e r u m i n f l a m m a t o r y m a r k e r s i n p a t i e n t s w i t h a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e A C S M e t h o d s T h e 6 0 p a t i e n t s w i t h A C S w e r e r a n d o m l y d i v i d e d i n t o t w o g r o u p s o n e t r e a t e d w i t h l i p i d l o w e r e d b y H MG C o A a g e n t s a n d t h e o t h e r t r e a t e d w i t h H MG C o A a g e n t s a d d e d w i t h A C E i n h i b i t o r A f t e r 4 m o n t h s s e r u m l e v e l s o f s o m e i n f l a m m a t o r y m a r k e r s w e r e m e a s u r e d b y m e a n s o f E L I S A R e s u l t s S e r u m l e v e l s o f c e r t a i n i n f l a m m a t o r y m a r k e r s w e r e s i g n i f i c a n t l y h i g h e r i n t h e A C S g r o u p t h a n i n t h e c o n t r o l g r o u p a n d b e c a m e s i g n i f i c a n t l y l o w e r 4 m o n t h s l a t e r i n t h e f o l l o w u p g r o u p T h e r e w e r e n o d i f f e r e n c e s i n a l l t h e i n f l a m m a t o r y m a r k e r s b e t w e e n t h e t w o g r o u p s r e c e i v i n g d i f f e r e n t t h e r a p i e s 4 m o n t h s l a t e r C o n c l u s i o n S e r u m l e v e l s o f s o m e i n f l a m m a t o r y m a r k e r s m a y h a v e c e r t a i n d i a g n o s t i c v a l u e f o r A C S a n d m a y r e f l e c t t h e s t a b i l i t y o f t h e d i s e a s e H MG C o A a g e n t s s e e m t o h a v e n o e f f e c t o n i n f l a m m a t o r y r e s p o n s e s i n a s h o r t p e r i o d K E Y WO R D S a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e i n f l a m m a t i o n A C E i n h i b i t o r f o l l o w u p 冠脉造影 尸解及动物实验的大量研究已经证实 稳定及不稳定斑块是粥样硬化斑块存在的两种状 态 急性冠脉综合征 a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e A C S 的发生与冠状动脉狭窄程度无关 而与不稳定 性斑块的存在和继发血栓形成密切相关 2 1 斑块内 的炎性细胞及其炎性产物的作用可能是造成斑块不 稳定 斑块破裂的促发因素 3 4 1 对粥样斑块脂质中 心的扩大 纤维组织完整性的破坏及细胞外基质的降 解均有深刻影响 近几年来 炎性因子等新的指标在 冠心病中的作用越来越受到关注 研究也发现了冠心 病患者和 A C S 患者血清中一些炎性因子升高 动物 实验和冠脉造影的结果表明 降低血脂可以减轻斑块 内炎性反应的程度 达到稳定斑块的效果 从而降低 A C S的发生率 但是 关于血管紧张素转化酶抑制 剂 a n g i o t e n s i n c o n v e r t i n g e n z y m e i n h i b i t o r A C E D 药物对炎性反应影响的研究较少 1 对象和方法 收稿日 期 2 0 0 3 0 1 2 0修回日 期 2 0 0 3 0 5 2 1 通讯作者 马爱群 T e l 8 5 2 1 5 7 8 0 E m a i l m a a i q u n 1 0 8 s o h u c o m 作者简介 车少敏 1 9 7 7 女 汉族 心血管内科硕士 现放疗科住院 医师 1 1 研究对象选取2 0 0 1 年2 月至2 0 0 1 年1 1 月在 西安交通大学第一医院心内科 A C S 包括急性心肌梗 死2 9 例和不稳定心绞痛 3 1 例 住院患者 6 0 例 人院 后随机分为两组 各为3 0 例 一组应用他汀类降血脂 药 另一组应用他汀类降血脂药和A C E I 药物 其他治 万方数据 西 安 交 通 大 学 学 报 医 学 版 第 2 5 卷 疗 抗血小板药物 硝酸醋类药物等 均一样 所有患 者治疗 4 个月后接受随访 同时在同期西安市高校教 师健康检查中选取 4 0 例对照 不稳定性心绞痛患者 入选标准包括初发劳累性心绞痛 恶化劳累性心绞痛 和自 发性心绞痛 急性心肌梗死患者人选标准为胸痛 大于3 0 m i n 标准1 2 导联心电图上大于2 个相关导联 S T段抬高大于0 2 m V 血清C K MB大于正常2 倍以 上 所有病例排除感染因素存在 1 2 研究方法对所有人选的 A C S患者和对照采 集相关病史 包括性别 年龄 身高 体重 吸烟史 饮 酒史 高血压病史 糖尿病史 家族史 指一级亲属中 有高血压 糖尿病 冠心病其中一种或多种 体重指 数 两组间无差异 具有可比性 急性冠脉综合征组患者入院即刻采血 未治疗 前 随访患者和正常对照在晨起空腹时抽血 抽取 肘静脉血1 0 mL 2 5 0 0 r m i n 离心1 5 m i n 分离血 清 一8 0 低温保存 采用酶联免疫法 双抗体夹心 A B C E L I S A法 测定 其中 s I C A M 1 s V C A M 1 E 一 选择素 MC P 1 I L 1 P I L 6 I L 8 s I I 2 R I N F y T N F a 酶免试剂 盒由上海森雄公司提供 1 3 统计学分析统计学分析采用统计软件 S P S S 1 0 0 计量资料以均数士标准差表示 多组均数之间比 较采用方差分析 若不服从正态分布进行转换 两组之 间比较采用 t 检验 取 P O 0 5 为有显著性差异 2 结果 s I L 2 R I L 6 I L 1 R T N F 均在A C S 组治疗前高于 对照组 并在 4 个月随访时明显降低 s V C A M 1 在 A C S 组治疗前高于对照组 但在随访时无明显变化 随访组中 E 一 选择素 s V C A M 1 I I 6 T N F a 水平仍 高于正常对照 I L 8 I F N y 在各组之间无明显差别 2 2 随访患者不同药物治疗炎性指标的比较结果 见表 2 0 表 2 随访患者不同药物治疗的比较 T a b l e 2 C o m p a r i s o n o f i n f l a m m a t o r y m a r k e r s b e t w e e n t h e d i f f e r e n t t h e r a p e u t i c g r o u p s n 3 0 x 士s E s e l e c t in m g L 1 s I C A M 1 m g L 1 s V C A M 1 m g L 1 MC P I n g L 1 I L 8 n g L 1 I L 1 3 n g L 1 s I L 2 R n g L 1 I L 6 n g L 1 T N F a n g L 1 I F N n g L 1 H MG C o A a g e n t s H MG C o A a g e n t s a n d A C E I 3 2 0 7 士4 4 5 3 2 2 1 士6 8 7 1 8 5 3 7 士6 9 3 0 1 8 3 8 0 士5 6 8 6 1 1 4 2 8 4 士6 3 7 5 0 1 3 0 5 7 4 士7 1 3 9 4 1 2 8 1 5 士2 7 9 7 1 3 0 3 8 士3 0 9 4 3 2 9 8 士2 4 3 9 3 1 3 9 士3 0 9 8 8 1 5 士1 1 5 6 8 1 5 士1 3 8 0 1 0 8 1 0 士1 1 8 0 0 1 1 1 4 1 士9 4 3 5 1 7 3 9 士2 6 6 7 2 6 8 7 士3 2 4 7 4 6 8 0 士3 6 9 8 5 4 7 7 士5 5 4 4 8 0 7 3 士4 7 2 2 8 4 9 3 士2 9 8 6 结果示 所有炎性指标水平在调脂治疗组和 A C E I 调脂治疗组之间均无显著性差异 3 讨论 2 1 血清中炎性指标水平在各组之间的比较结果 见表 t o 表 1 血清中炎性指标在各组之间的比较 T a b l e 1 C o m p a r i s o n o f s e r u m i n f l a m m a t o r y m a r k e r s b e t w e e n t h e d i f f e r e n t g r o u p s x 士s A C S g r o u p n 6 0 P r e t h e r a p y E s e le c t in m g L 5 3 1 4 士3 1 8 6 s l C A M 1 m g L 2 1 5 0 9 士6 3 5 9 6 s V C A M 1 m g L 1 2 7 3 5 5 士7 2 0 6 6 M C P 1 n g L 1 5 4 4 5 士3 8 8 8 6 I L 8 n g L 4 2 8 2 士3 5 4 6 I L 1 刀 n g I 2 9 0 5 士 1 5 1 1 6 s I L 2 R n g L 3 3 9 8 5 士1 5 8 3 2 6 I L 6 n g L 5 9 2 4 士 4 2 0 2 6 T N F a n g L 8 4 5 1 士6 5 2 2 6 I F N n g L 8 3 4 1 士3 1 7 3 4 m o n t h l a t e r 3 2 1 4 士5 7 4 1 8 4 5 9 士6 2 8 5 1 2 2 4 2 9 士6 7 6 0 4 1 2 9 2 6 士2 9 2 6 3 2 1 8 士2 7 6 5 8 1 5 士1 2 6 2 1 0 9 7 5 士1 0 5 9 4 2 2 1 3 士2 9 8 5 5 0 7 9 士4 6 8 9 8 2 8 1 士3 9 1 7 C o n t r o l g r o u p n 4 0 2 9 0 7 士5 4 2 1 6 4 3 3 士5 3 3 8 4 2 8 3 0 士3 6 0 4 7 1 1 9 5 7 士2 1 0 2 2 9 3 1 士1 8 9 1 4 2 0 士1 1 8 1 1 2 2 2 4 士 8 6 9 6 9 8 6 士2 4 0 9 3 3 3 9 士3 7 8 0 7 5 9 1 士3 2 0 3 0 P 0 0 5 v s f o l l o w u p s a f t e r t h e r a p y P 0 0 5 v s c o n t r o l gr oup 结果示 血清中 s I C A M 1 E 一 选择素 MC P 1 动脉粥样硬化是一慢性炎症反应 3 5 1 是血管对 损伤的反应 斑块内炎症反应的近期活化使斑块趋 于不稳定 其中包含多个环节的共同作用 如趋化因 子的表达 内皮细胞和粘附分子的表达和相互作用 以及细胞因子的释放 6 7 7 整个过程可以看作是动 脉内皮下炎性细胞的持续激活 细胞因子的持续释 放 调节失衡 形成恶性循环 病变持续进展 因此 对标志A C S发生的外周血炎性指标的研究最近受到 重视 在本课题中我们观察到血清中s I C A M 1 E 选择素 M C P 1 s I L 2 R I L 6 I L 1 3 T N F a均在 A C S 组中高于对照组 并在随访时明显降低 提示 外周血中这些炎性指标可以作为预测和诊断A C S发 生的检测方便的敏感指标 并且评价病情稳定状态 而血清中s V C A M 1 I L 8 I F N y尚不能作为较好的 指标 炎性指标在 A C S发作时明显升高 在斑块相 对稳定时降低 但是 总体说来仍高于正常人群 说 明随访患者仍然是冠心病患者 其体内或多或少的存 在着慢性炎症反应过程 降脂治疗可以稳定斑块已达到共识 从而显著的 减低临床上A C S的发生率 改善冠心病患者的症状 冠状动脉造影的结果表明调脂治疗可以减慢粥样斑 万方数据 2期 车少敏 王燕妮 马爱群 等 他汀类调脂药和A C E I 对急性冠脉综合征患者血清中炎性指标的影响 块的发展 甚至可以逆转病变发展 回缩斑块 8 综 合继往文献资料 降脂治疗稳定斑块的机制有以下几 点 调脂治疗使血清中的L D L降低 减轻了内皮细 胞的L D L负荷 减少L D L进人内皮下 更重要的是 H D L的升高可以促进 L D L从血管内皮 单核细胞向 肝脏转运 并可抑制 L D L的氧化 调脂治疗可以 减低循环中单核细胞向内皮的浸润 减轻炎症反应 从而控制脂质中心的扩大和基质降解 调脂治疗 可以改善内 皮功能 增加N O的生成 9 舒张内皮 减 少内皮痉挛 从而减低斑块的张力 减少斑块破裂 降脂治疗稳定内皮的效果在几星期内就可以看到 调脂治疗还可以减少内皮细胞粘附分子的表达 降 低内 皮细 胞与炎 性细胞的 粘附 性 10 关于A C E I 药物的应用在高血压 心力衰竭患者 中做了大量研究 认为其可以改善内皮功能 抑制内 膜增生及心室重构 大大改善心脏患者的预后 A C E I 药物可以促进内皮细胞合成 N O 改善内皮功 能 从而对动脉粥样硬化有益 川 在动物实验中发 现 A C E I 可以缩小斑块的面积 减少斑块内脂质的 含量 并且可以减少单核细胞的浸润和增加细胞外基 质的合成 所有的这些均可以促进斑块的稳定 1 2 A C E I 还可以抑制动脉内膜的增生 减少 S MC和其 他细胞的蛋白质合成 影响斑块内各组成成分的构 成 在稳定斑块上也许起到有益作用 1 3 长期应用 A C E I 药物心肌梗塞的危险率降低2 3 但是 这种 作用似乎不是短期的作用 而在 6 个月甚至更长时间 后方见效果 1 4 目前 关于 A C E I 与炎症反应的资 料较少 在我们的实验中 应用 A C E I 后未看到炎性 指标的明显下降 可能与观察时间短 病例数有限有 关 所有的病例均服用了调脂药物 已经证实降血 脂可以减轻炎性反应 A C E I 药物在稳定斑块的炎症 反应过程中是否有直接作用或这种作用被降脂治疗 所掩盖尚不清楚 但是 至少说明A C E I 在短期内控 制炎性反应的作用不明显 参考文献 t i o n 1 9 9 6 9 4 8 2 0 1 3 一2 0 2 0 2 D e p r e C Wi j n s W R o b e r t A M e t a l P a t h o l o g y o f u n s t a b l e p l a q u e C o r r e l a t i o n w i t h t h e c l i n i c a l s e v e r i t y o f a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e s J J A m C o l l C a r d i o l 1 9 9 7 3 0 3 6 9 4 一7 0 2 1 D a v i e s M J S t a b i li t y a n d i n s t a b i l i t y t w o f a c e s o f c o r o n a r y a t h e r o s c l e r o s i s t h e P a u l D u d l e y Wh i t e L e c t u r e 1 9 9 5 J C i r c u l a 3 R o s s R A t h e r o s c l e r o s i s a n i n f l a m m a t o r y d i s e a s e J N E n g l J Me d 1 9 9 9 3 4 0 2 1 1 5 一1 2 6 仁 4 B i a s u c c i L M C o l i z z i C R i z z e l l o V e t a l R o l e o f i n f l a mm a t i o n i n t h e p a t h o g e n e s i s o f u n s t a b l e c o r o n a r y a r t e r y d i s e a s e s J S c a n d J C l i n I n v e s t 1 9 9 9 5 9 S u p p l 2 3 0 1 2 一2 2 5 石怀银 韦力新 冠状动脉斑块中炎性细胞和平滑肌细胞的定量 及其与斑块稳定性的关系 J 中华病理学杂志 1 9 9 9 2 8 4 2 5 6 一 2 5 9 6 贾军 何作云 冠状动脉粥样硬化斑块破裂的细胞与分子生物学 研究进展 J 中国动脉硬化杂志 2 0 0 0 8 1 1 1 6 1 1 9 7 v a n d e r Wa l A C P i e k J J d e B o e r O J e t a l R e c e n t o n s e t a c t i v a t i o n o f t h e p l a q u e i m m u n e r e s p o n s e i n c o r o n a r y l e s i o n s u n d e r l y i n g a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e s J H e a r t 1 9 9 8 8 0 1 1 4 一 1 8 8 B r o w n B G Z h a o X Q S a c c o D E e t a l L i p i d l o w e r i n g a n d p l a q u e r e g r e s s i o n N e w i n s i g h t s i n t o p r e v e n t i o n o f p l a q u e d i s r u p t i o n a n d c l i n i c a l e v e n t s i n c o r o n a r y d i s e a s e J C i r c u l a t i o n 1 9 9 3 8 7 6 1 7 8 1 一1 7 9 1 9 L a u f s U L a F a t a V P l u t z k y J e t a l U p r e g u l a t i o n o f e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e b y H MG C o A r e d u c t a s e i n h i b i t o r s J Ci r c u l a t i o n 1 9 9 8 9 7 1 2 1 1 2 9 一1 1 3 5 1 0 K i m u r a M K u r o s e 1 R u s s e l l J e t a l E f f e c t s o f f l u v a s t a t i n o n i e u k o c y t e e n d o t h e l i a l c e l l a d h e s i o n i n h y p e r c h o l e s t e r o l e m i c r a t s J A r t e r i o s c l e r T h r o m b V a s e B i o l 1 9 9 7 1 7 8 1 5 2 1 一1 5 2 6 1 1 M a n c i n i G B H e n r y G C Ma c a y a C e t a l A n g i o t e n s i n c o n v e r t i n g e n z y m e i