诺和龙幻灯片2003-肾脏.ppt

诺和龙 幻灯片2003 正常人的胰岛素分泌2型糖尿病人的胰岛素分泌早期分泌时相缺如的后果诺和龙 模拟自然恢复生理性胰岛素分泌 讨论内容 正常人的胰岛素分泌 合成的胰岛素储存在 细胞内 通过细胞排粒作用 释放入血液 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的Ca 增加微管微丝活动 加速 细胞颗粒的移动基础分泌量 约24U 进餐刺激 24U左右 正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 正常人口服葡萄糖后胰岛素的分泌 时间 分钟 时间 分钟 葡萄糖 mg dl 葡萄糖 胰岛素 mU ml NGT 0 300 250 200 150 100 50 NGT 0 50 350 300 250 200 150 100 胰岛素 结论 在NGT中 可见进餐60分钟内胰岛素水平达到峰值 正常人的胰岛素分泌特点 胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加 形成早期胰岛素分泌高峰 使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 PolonskyKSet alN Engl J Med 1988 讨论内容 正常人的胰岛素分泌2型糖尿病人的胰岛素分泌早期分泌时相缺如的后果诺和龙 模拟自然恢复生理性胰岛素分泌 PolonskyKSet alN Engl J Med 1988 2型糖尿病患者 n 16 800 6am 时间 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照者 n 14 胰岛素分泌速率pmol min 2型糖尿病人的胰岛素分泌模式 CoatesPAetal DiabetesResClinPract1994 26 177 FPG8 12mmol L FPG12 15mmol L FPG 8mmol L FPG 18mmol L 正常人 2型糖尿病人 0 40 1 00 0 80 0 60 胰岛素平均浓度 0 20 0 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 时间 分钟 2型糖尿病的病理生理学 餐时胰岛素分泌不足 nmol L PolonskyKSet alN Engl J Med 1988 2型糖尿病人胰岛素分泌特点 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升 峰值降低 两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加 讨论内容 正常人的胰岛素分泌2型糖尿病人的胰岛素分泌早期分泌时相缺如的后果诺和龙 模拟自然恢复生理性胰岛素分泌 胰岛素第一分泌时相的临床意义 细胞膜上的胰岛素等待释放 维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤 降低肝糖输出 抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷 导致餐后血糖和胰岛素升高一相释放消失可预测IGT和糖尿病的发生 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要 WeyerDiabetesCare24 89 94 2001 Metabolism Vol49 No7 July 2000 pp896 905 胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退的进展 5年追踪 WeyerJCI1999 104 6 787 794 U ml 500 200 400 300 100 0 0 2 3 4 1 5 DIA IGT NGT NGT NGT NGT 无糖耐量减退者 糖耐量进行性减退者 总例数 23 总例数 11 快速胰岛素分泌 总葡萄糖消耗率 低浓度胰岛素输注 MitrakouAetal Diabetes1990 39 1381 2型糖尿病 正常人 fmol L 60 0 60 120 180 240 300 糖摄入后时间 分钟 60 30 45 血浆胰高糖素 pmol L 0 120 240 360 60 0 60 120 180 240 300 血浆胰岛素 mmol L 60 0 60 120 180 240 300 糖摄入后时间 分钟 5 10 15 20 血浆血糖 mol kg min 60 0 60 120 180 240 300 8 内源性葡萄糖生成 4 12 早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖 餐后血糖定义及状态 进餐后的血糖 随餐后碳水化合物的吸收 在餐后10分钟左右自基础状态开始升高正常人进餐后1小时血糖达到峰值 140mg dl 2 3小时回复至餐前水平食物中的碳水化合物在进餐后的5 6小时内仍然继续被吸收2型糖尿病患者 由于胰岛素分泌峰值延迟 加之胰高糖素 肝糖利用及周围组织糖利用的异常 造成餐后血糖的持续升高 在餐后2小时达峰 1 DECODEStudyGrpup Lancet1999 354 617 621 2 ShawJeet al Diabetologia1999 42 1050 1054 3 Barrett ConnorEetal DiabetesCare1998 21 1236 1239 4 HanefeldMetal Diabetologia1996 39 1577 1583 5 FontbonneA etal Diabetologia 1989 6 PyoralaK DiabetesCare 1979 餐后高血糖是心血管并发症的独立高危因素 1999DECODE1 餐后2小时血糖是心血管死亡率的独立高危因素1999PacificandIndianOcean2 餐后2小时血糖升高可使死亡率加倍 空腹血糖升高与死亡率无此相关性1998TheRancho BernardoStudy3 餐后2小时血糖升高可以使老年患者致命性心血管事件发生率升高2倍1996DiabetesInterventionStudy4 餐后血糖与心肌梗塞发病率和死亡率相关 空腹血糖无此相关性1989ParisProspectiveStudy5在死于冠心病的IGT者或者2型糖尿病患者中 葡萄糖负荷2小时血糖水平显著升高1979HelsinkiPolicemenStudy630 59岁的糖尿病患者中 发生心血管并发症危险性的升高与葡萄糖耐量1小时高血糖状态相关 Pickup Williams 1999 心血管疾病是2型糖尿病患者早亡的主要原因 讨论内容 正常人的胰岛素分泌2型糖尿病人的胰岛素分泌早期分泌时相缺如的后果诺和龙 模拟自然恢复生理性胰岛素分泌 化学名称 S 2乙氧基 4 2 3 甲基 1 2 1 吡啶基 苯基 丁烷基 胺基 2氧乙基 苯甲酸 CH2 CH3 CH3 CH H CH2 OH CH3 C O O O NH N C C CH2 诺和龙 瑞格列奈 的化学结构 氯茴苯酸类药物与磺脲类药物结构的比较 氯茴苯酸Meglitinide格列苯脲Glibenclamide DiabetesCare23 518 523 2000 30 0 30 60 90 120 160 180 210 240 15 1401301201101009080706050403020100 平均血浆诺和龙浓度 ng ml 诺和龙 0 5毫克诺和龙 1 0毫克诺和龙 2 0毫克诺和龙 4 0毫克 时间 分钟 诺和龙 的药代动力学 研究方法 与安慰剂对照的交叉试验使用诺和龙 3 9mg 天 或安慰剂治疗6周每周末监测胰岛素一相分泌 15g葡萄糖静注后 例数 10名2型糖尿病患者BMI 29 9 3 7kg m2年龄 53 4 8 9岁HbA1c 7 0 1 1 诺和龙 改善2型糖尿病患者胰岛素的第一分泌时相 基本信息 P412 ADA 2002 结论 诺和龙 可增强2型糖尿病患者胰岛素一相分泌和葡萄糖诱导的胰岛素高频分泌的总量和幅度 P412 ADA 2002 诺和龙 改善2型糖尿病患者胰岛素的第一分泌时相 结果 餐时胰岛素分泌的增加诺和龙 与格列吡嗪 格列苯脲 基本信息 数据为均值 标准差 以及例数 P 0 05 DiabetesCare Volume25 Number8 August2002 餐时胰岛素分泌的增加诺和龙 与格列吡嗪 格列苯脲 结果 220 15 60 0 10 20 30 40 50 80 200 180 160 140 100 120 与安慰剂对照的胰岛素分泌 时间 分钟 2型糖尿病患者 220 15 60 0 10 20 30 40 50 80 200 180 160 140 100 120 与安慰剂对照的胰岛素分泌 时间 分钟 正常人 诺和龙 对餐时血糖的调节 其临床效果及对2型糖尿病患者生活方式的影响InternationalJournalofObesity24 Suppl S38 44 2000 试验目的及方法 试验目的 诺和龙 的临床疗效 患者对诺和龙 的耐受性试验方法 非对照性 前瞻性试验 日常临床工作中进行 1256名德国医生研究了5985名患者 平均追踪46天 参数 HbAlc FBG PrePBG PostPBG 体重 患者写调查问卷 InternationalJournalofObesity24 Suppl S38 44 2000 诺和龙 在未使用OHA治疗的患者中 InternationalJournalofObesity24 Suppl S38 44 2000 p 0 0001 2 4 6 8 10 12 14 HbA1c FBG PrePBG PostPBG 使用诺和龙 前 使用诺和龙 后 2 4 6 8 10 12 14 mmol L 50 100 150 200 250 mg dl 诺和龙 的疗效 InternationalJournalofObesity24 Suppl S38 44 2000 转换前使用磺脲类 由磺脲类转用诺和龙 后 转换前使用双胍类 p 0 0001 HbA1c 2 4 6 8 10 12 14 HbA1c 双胍类 诺和龙 FBG PrePBG PostPBG 2 4 6 8 10 12 14 mmol L 50 100 150 200 250 mg dl 诺和龙 的疗效与基线的比较 InternationalJournalofObesity24 Suppl S38 44 2000 4 5 4 0 3 5 3 0 2 5 2 0 1 5 1 0 0 5 HbA1c FPG mmol L PPG mmol L 全部患者 未用OHA的患者 已开始OHA治疗的患者 低血糖的发生 仅发生49人次低血糖事件 1 的患者 5名患者需要协助0 6 为轻度低血糖 0 07 为中度低血糖 0 08 为重度低血糖无任何后遗症害怕发生低血糖的患者数从38 降低至10 InternationalJournalofObesity24 Suppl S38 44 2000 诺和龙 可以提供灵活的生活方式 InternationalJournalofObesity24 Suppl S38 44 2000 77 2 的患者认为使用诺和龙 后 不用再担心进餐时间延误 40 2 的患者认为使用诺和龙 后 他们可以有机会改变饮食习惯 4035302520151050 OHA联合治疗组 未接受过治疗组 OHA转换组 磺脲类转换组 总体 试验前 试验后 感觉遵循规律进餐是一种限制的患者的 结论 InternationalJournalofObesity24 Suppl S38 44 2000 诺和龙 能明显改善血糖调控诺和龙 减少低血糖的发生率诺和龙 提供灵活的生活方式 绝大部分患者在研究结束之后愿意继续使用诺和龙 诺和龙 进餐时服药是一种安全有效的治疗方案 并且患者对之有较好的耐受性 DiabetesCare Volume21 Number11 November1998 诺和龙 模拟自然恢复生理性胰岛素分泌 有效降糖 诺和龙 降低餐后血糖5 7mmol L诺和龙 降低空腹血糖4 1mmol L诺和龙 降低HbA1c1 8 Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative doubleblindstudies 诺和龙 比磺脲类 p 0 03 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 3 5 4 诺和龙 格列苯脲 格列齐特 格列吡嗪 磺脲类联合用药 低血糖发生率 诺和龙 与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较 EurJClinPharmacol 2001 57 147 152 诺和龙 安全性 肾功能不全时可安全使用 92 经粪胆途径排出 不加重肾脏负担 无因肾功能不全引起的药物蓄积欧洲药物评审委员会去除了诺和龙 肾功能不全 的药物禁忌症 使诺和龙 成为 肾功能不全 的2型糖尿病患者的首选用药 胰岛素促分泌剂清除途径 经尿液排出经粪便排出格列苯脲50 50 格列齐特60 70 20 格列吡嗪90 10 格列吡嗪控释片90 10 格列喹酮5 95 瑞格列奈8 92 瑞格列奈基本不经肾脏排泄 肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积 双胍类药物清除途径 双胍类药物基本以原型经尿液排出 肾功能不全会引起药物在体内的蓄积 诱发乳酸性酸中毒 瑞格列奈药代动力学研究 不同的肾功能 单中心 开放 平行分组研究34例2型糖尿病患者被分为三组 肾功能正常组12例 肾功能轻中度异常12例 肾功能重度异常10例服用瑞格列奈5天 S Schumacher etal EurJClinPharmacol 2001 57 147 152 瑞格列奈药代动力学研究 结果 AUC 曲线下面积 z 终末清除率Cmax 最大浓度 p 0 05 P 0 01 多国瑞格列奈肾脏研究 于3个国家的32个中心进行的瑞格列奈疗效和安全性研究