CLSI三代头孢菌素折点改变南京讲座(修).ppt

2010年CLSI对头孢菌素类的折点改变及其临床意义 复旦大学附属华山医院抗生素研究所朱德妹 zhu dm 主要内容 CLSI的简单介绍CLSI2010M100 20的重要改变CLSI对头孢菌素类折点改变的临床意义 zhu dm CLSI的简单介绍 CLSI TheClinicalandLaboratoryStandardsInstitute 简称CLSI 其前身是NCCLSCLSI是一个国际性的 跨学科的 非盈利性的 致力于发展操作标准的教育组织宗旨 是为实现临床微生物实验室标准化 改善医疗保健部门医疗质量起一个引导作用一个经企业 政府和医疗保健专家三者达成共识 为临床微生物实验室操作制定最好的操作指南 并促进世界各地均使用该指南而努力工作的机构 zhu dm CLSI和FDA的标准 zhu dm zhu dm MIC最低抑菌浓度 纸片扩散法 TheTables表格 内容涉及 药敏测定的方法学与方法学相关的药敏结果判断标准 折点 专家系统QC系统 目前我国的临床微生物实验室均以CLSI文件作为药敏试验指导文件进行操作和报告 zhu dm CLSI2010M100 20的重要改变 肠杆菌科头孢噻吩从A组移到U组部分头孢菌素的新折点和报告的原则葡萄球菌MRSA的定义的修正建议金葡和路登葡萄球菌的苯唑西林药敏结果报告的原则金葡菌送参考实验室的万古霉素MIC标准利奈唑胺的耐药标准 zhu dm 表1 DrugstoTest Report EnterobacteriaceaeRevised locationofcephalothin CLSIM100 S19 2009GroupA A组 CLSIM100 S20 2010GroupU U组 Cephalothin头孢噻吩 zhu dm 部分头孢菌素的新折点和报告的原则 2009年前的折点是在25年前建立的 那时还没有ESBLs 细菌对新旧 内酰胺类抗生素的耐药性和耐药机制在变迁和发展中 人类对其的认识逐渐深刻临床药理学科的发展 PK PD对治疗效果决定作用临床医生需要 最佳治疗方案 为了在目前的用药方式和用药剂量的情况下 能更好地预示抗菌药物在对抗感染治疗中所起的作用 zhu dm 现在我们对检测ESBLs理解 ESBL表型试验不是最佳的在确证试验中 多重耐药机制的存在可能会掩饰ESBLESBL AmpCESBL 孔蛋白突变除大肠杆菌 克雷伯菌和奇异变形杆菌外 肠杆菌科其它细菌中也存在ESBLs 这使确证实验更加不可靠在有些实验室不能实施MIC与 预后 的相关性优于 耐药 机制 zhu dm 头孢菌素单药治疗42例产ESBLs大肠埃希菌 肺克菌血症的临床预后 g ml Patersonetal JClinMicro 2001 39 2206 Kimetal AAC 2002 46 1481 Wong Beringeretal ClinInfectDis 2002 34 135 Kangetal 2004 AAC 48 4574 Bhavanietal 44thICAAC K 1588 2004 zhu dm New 肠杆菌科修订 折点 MIC g ml 对肠杆菌科细菌的头孢菌素MIC的折点降低了 zhu dm New 肠杆菌科修订 折点 MIC g ml 对肠杆菌科细菌的头孢菌素抑菌圈直径的折点升高了 zhu dm 肠杆菌科评估但未修订折点 MIC g ml 头孢吡肟日剂量至少1gq8h或2gq12h头孢呋辛1 5gq8h头孢替坦没有足够的数据来支持修改折点头孢西丁在给定的剂量下药物的浓度是在目标范围之内的 zhu dm 未被重新评估的折点 在美国未上市如果检测这些药物 对大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 奇异变形杆菌必须还要做ESBL的筛选和确证实验如果ESBL阳性 则需要把头孢菌素 青霉素 氨曲南的 S 结果改为 R Cefamandole头孢孟多Cefonicid头孢尼西Cefoperazone头孢哌酮Moxalactam拉氧头孢 zhu dm CLSI对肠杆菌科细菌的ESBL检测和报告的建议 zhu dm 铜绿假单胞菌属的头孢菌素的折点改变 除肠杆菌科细菌之外的其他细菌均未进行头孢菌素的折点改变 zhu dm MRSA指表达mecA或其他甲氧西林耐药机制 如青霉素结合蛋白对苯唑西林亲和力改变的金葡菌 MOD SA 的金黄色葡萄球菌MRSA 携带有mecA基因和 或具有苯唑西林的MIC 2 g ml的金葡菌 New 增加 MRSA定义 zhu dm 金葡菌和路登葡萄球菌 New 对金葡菌和路登葡萄球菌同时进行FOX和OXA药敏时 两者只要有一个结果显示耐药就应该报告苯唑西林耐药 zhu dm 葡萄球菌属 MRS菌种的结果报告原则 除了有抗MRSA活性的新型头孢菌素外 其他 内酰胺类药物的结果均需报告为耐药或不报告mecA阴性的MRSA该怎么办呢 按上述MRS菌种的结果报告原则 New zhu dm 葡萄球菌属增加 利奈唑胺 R 折点 利耐唑胺不敏感的金黄色葡萄球菌比较罕见0 05 7 15 280 CLSIagendabookJune2009 耐药机制已经被鉴定rRNA突变以及cfr 介导耐药 这些可被质粒介导 Mendesetal 2008 AntimicrobAgentsChemother 52 2244 zhu dm Breakpoint InterpretiveStandard CLSI对头孢菌素类折点改变的临床意义 zhu dm 什么是 折点 Breakpoint 或称 cut off 抗菌药物对细菌MIC值的分布 S I R 3种 折点 微生物 野生型折点wild typeBreakpoint 在EUCAST中也称 Microbiologicalcut off 临床治疗有效标准 折点 与对引起感染病原体采用抗菌药物治疗成功 失败可能性相关的MIC在EUCAST也称 epidemiologiccut offECOFF 来自于前瞻性临床研究 比较疗效和MIC之间相关性药代 PK PD 根据抗菌药物PK和PD及其预示体内疗效的程度来源于动物模型 并用数学模型或统计学方法推论到人类ClinicalBreakpoint 折点 的制定取决于对上述3个 折点 的评价后才得出的 zhu dm 建立折点所需要的数据 野生株的MIC分布体外耐药标志 表型和基因型动物和人类PK PD研究数据临床研究结果和病原体MIC相关性 PredictorsofBacterialEradication Pharmacokinetic Pharmacodynamicprofiles PenicillinsCephalosporinsCarbapenems QuinolonesAminoglycosidesMacrolidesTelithromycinDoxycycline zhu dm 头孢呋辛0 75gQ8H Thefollowingdosagecommentswereadded zhu dm Thefollowingdosagecommentswereadded 2010年CLSINEW zhu dm DrugcharacteristicsAdministrationforms doseanddoserange pharmacologicalandtoxicologicalproperties PharmokineticpropertiesPatientcharacteristicsAge sex bodymass pharmacokinetics immunestatus underlyingdiseaseInfectioncharacteristicsTypeofinfection siteofinfection thestageofheinfection presenceofforeignmaterial vascularisation oxygenation BugcharacteristicsSpecies pharmacodynamics microbiologicalsusceptibility presenceofandtypeofresistancemechanisms Likelihoodofclinicalsuccessandfailureisrelatedtomanyvariables zhu dm 折点是可以根据目标细菌 疾病 给药方案以及细菌的耐药机制变化 青霉素VS肺炎链球菌 0 06 2mg L 和青霉素VS 溶血链球菌 0 12 mg L 溶血链球菌 0 12 4mg L 的折点是不一样的 目标细菌 青霉素VS非脑膜炎肺炎链球菌 2 8mg L 和青霉素VS脑膜炎肺炎链球菌 0 06 0 12mg L 的折点是不一样的 疾病 青霉素的折点可以给药方案的变化 折点是可以变化的 给药方案 肠杆菌科细菌的头孢菌素折点应该考虑细菌产ESBL的特性 耐药机制 金葡菌的 内酰胺类折点要考虑mecA基因 耐药机制 EUCAST zhu dm 为什么没有头孢唑啉纸片扩散法的折点 对修订的MIC折点和抑菌环直径的相关性还未确定需要更多研究可能需要改变纸片的药物含量 zhu dm 13296株肠杆菌科细菌头孢噻肟纸片法药敏抑菌圈直径的分布 2008年中国CHINET资料使用新折点使肠杆菌科细菌对头孢噻肟的耐药率提高了 CLSI2009 CLSI2010 S 45 7 I 10 6 R 43 7 R 54 3 I 4 3 S 41 1 zhu dm 6678株大肠埃希菌头孢噻肟纸片法药敏抑菌圈直径的分布 52 6 9 7 37 7 62 3 2 2 35 5 CLSI2009 CLSI2010 2008年中国CHINET资料使用新折点使大肠埃希菌对头孢噻肟的耐药率提高了 zhu dm 2009 CLSI 2010 CLSI 3752株产ESBL大肠埃希菌头孢噻肟纸片法药敏抑菌圈直径的分布 S 0 8 S 1 4 I 0 5 R 98 6 I 11 4 R 87 3 2008年中国CHINET资料使用新折点使产ESBLs大肠埃希菌对头孢噻肟的耐药率提高了 zhu dm 使用新折点的报告原则 没有必要进行ESBL初筛和确证试验来报告结果以指导病人治疗采用纸片扩散法的临床实验室即可采用新的折点向临床报告药敏结果在商品化药敏系统中目前受到限制 需要修改软件系统中的折点 并需进行实验室内验证新的折点适用于美国FDA批准的给药方案 各医疗机构的药物剂量和药物调整政策需要重新评估 以保证与CLSI推荐折点相一致 要让感染科的医师 药师 医院感染控制委员会的医师临床微生物实验室的技术人员了解和学习新折点 并通过他们教育其他医务人员 New zhu dm 新折点和ESBLs的关系 不是所有的产ESBLs酶的菌株使用新折点时均被检测为耐药关注的是抗菌药物的MIC和药代动力学 而不是耐药机制抗菌药物的MIC是产酶菌株感染治疗预后的最佳指标采用新折点时 假如一株产ESBLs的菌株对头孢他啶或头孢噻肟或头孢曲松敏感 则不需要将 敏感 修改为 耐药 zhu dm 新折点和AmpC的关系 不是所有的产AmpC酶的菌株使用新修订的折点时均被检测为耐药大多肠杆菌科细菌均低水平产染色体介导的AmpC酶 头孢菌素对其的MIC较低 并处于敏感范围 新折点 AmpC酶介导的耐药是因为产高水平AmpC酶的突变株 去阻遏突变体 可灭活头孢菌素继而导致细菌耐药头孢吡肟是不容易被AmpC酶灭活药敏报告应与药敏结果一致 不需要修改CLSI不推荐AmpC酶的检测试验以进行治疗决策 zhu dm 应结合药物对微生物 临床疗效和PK PD三者标准下制定的应考虑感染的细菌 感染的部位 感染的种类应包括具有获得性耐药细菌 包括正在出现的耐药菌 药物对细菌的MIC标准和纸片法标准测定获得的结果应该是一致的使用体外药敏试验获得的细菌 敏感 和 耐药 的结果保证具有重复性和可靠性才能指示临床治疗有效 小结 理想的 折点 应该是 zhu dm 小结 头孢菌素类折点改变的临床意义 新的折点将为病人治疗提供更合理的信息使产ESBL的肠杆菌科对头孢菌素的敏感性更趋于实际情况 有利于临床合理用药降低临床实验室工作的不确定度和工作量使临床微生物实验室在报告结果时 不需要进行ESBLs的筛选和确认试验 并对报告作相应的修改 避免带来错误 zhu dm zhu dm 选择题1 2010年CLSI对下述哪些头孢菌素的折点进行了修改 A 对肠杆菌科细菌的头孢唑啉 头孢噻肟 头孢唑肟 头孢曲松 头孢他啶以及氨曲南的折点进行了修改B 对铜绿假单胞菌的头孢他啶 头孢吡肟 头孢哌酮 氨曲南的折点进行了修改C 对不动杆菌属细菌的头孢噻肟 头孢曲松 头孢他啶 头孢哌酮 氨曲南的折点进行了修改 zhu dm 2010年CLSI对头孢唑啉的MIC折点作了修改 同时对纸片法药敏的折点A 也作了修改B 未作修改 保持原有的折点C 由于修订的MIC折点