难治性哮喘.docx

一、难治性哮喘的定义 （一） 2006 年 GINA 版定义 依据 2006 年 GINA 版的对于难治性哮喘的定义，规定为对哮喘患者采用第四级的治疗方案，也即是两种以上控制性药物还是不能够达到理想控制的哮喘患者，定义为难治性哮喘。 （二） 五步治疗方案 根据 GINA 版定义中哮喘的五步治疗方案，第四步治疗方案，可选择的药物包括中高剂量的吸入糖皮质激素加上长效的 -2 受体激动剂，此外还需要选择白三烯受体的调节剂或者是缓释茶碱，这几种药物联合使用，哮喘患者仍然不能达到良好控制的，将这一部分的哮喘患者定义为难治性哮喘。 对于速效 2- 激动剂，应该按需使用，而选择控制药物，剂量则是随着级别的增高而加大。 二、难治性哮喘的临床亚型 总的来说难治性哮喘可分为频繁严重发作、固定性气流阻塞、糖皮质激素依赖性三种临床亚型。 （一）频繁严重发作哮喘 1. 合并基础疾病 频繁发作哮喘患者，有文献表明频繁急性加重的哮喘患者多合并有一种或者一种以上的几种疾病，在 2001 年发表在欧洲呼吸病杂志上的一篇文章提示频繁发作的哮喘患者往往伴有睡眠暂停，心理因素的疾患，鼻窦的疾病，胃食道反流以及反复出现的呼吸道感染及多种基础疾病。 另外一个学者做的一个研究，表明将近 39% 的经常出现频繁急性加重的哮喘患者会有三种以上的合并疾病，而将近 35% 的频繁出现急性加重的哮喘患者会有两种以上的合并疾病，也就是说经常出现频繁加重的哮喘患者至少合并有一种或以上的一个基础疾病。 2 危险因素 与不频繁加重的哮喘患者相比，经常出现急性加重的哮喘患者具有如下特点，反复出现呼吸道感染，胃食道反流，非常严重的鼻窦疾病，还有睡眠的障碍。 （二）固定性气流阻塞的哮喘 虽然哮喘是一种可逆性气流阻塞性疾病，但在部分患者可存在进行性气流阻塞，肺功能年下降率明显增加。这种不可逆性气道狭窄多见于重症哮喘，可能由于气道炎症未能控制导致其结构重建，如平滑肌增厚和纤维化。胸部高分辨 CT 研究证实在重度哮喘，肺气肿和支气管扩张明显增加，尤其是非过敏性哮喘。 随着哮喘发生年龄越大，那么可能形成稳定性气流阻塞的风险就越高。而且固定性气流阻塞的哮喘患者的气道炎症和气道反应性是更加明显的。 （三）糖皮质激素依赖性的哮喘 1. 激素抵抗的机理 能够引起激素抵抗的机理很多，包括抗炎机制异常、激素受体异常、短效 2- 受体激动剂的作用，和其他因素例如吸烟、腺病毒感染。 2. 参与激素抵抗性哮喘的机制非常多，但是临床可控的包括吸烟和部分感染。烟草对于激素效果的影响非常大。研究显示，将目前正在吸烟的哮喘患者，既往曾经吸烟也目前已经戒烟的哮喘患者，和从来没有吸烟的哮喘患者，给予相同剂量的激素，口服激素治疗在第一组中的哮喘控制率是非常差的，改善率也不明显，第二组和第三组的哮喘控制几率就明显的加大，在使用激素之后肺功能改善率是非常显著的。经过腺病毒感染哮喘患者对激素的抵抗性也是明显增加的。 三、常见难治性哮喘的形成原因及处理策略 （一） 非支气管哮喘引起的 “ 难治性哮喘 ” 症状 对于那些给予正规、积极的抗哮喘治疗，症状仍无明显改善的患者，应与下列疾病引起的 “ 哮喘样 ” 症状加以鉴别。 1 心源性哮喘 临床上有些心源性哮喘患者的临床表现也可以表现为咳嗽、喘息、气急等等。与支气管哮喘相比较，这种心源性哮喘患者往往会有心脏病的病史，而且往往在老年人中是比较常见的，发病季节跟普通的支气管哮喘多发于春秋季节不太一样，其季节性不明显，而在肺部的查体中除了干啰音之外往往会有一些湿啰音，而且经常会咳一些粉红色的泡沫痰，心脏的查体听诊时可以听到心脏的病理性的杂音或者是奔马律，胸部的 X 线检查往往会有透亮度的减低，心影增大等等。治疗效果除了对哮喘治疗药物比如 2 受体激动剂，氨茶碱有一定的治疗效果之外，往往对一些洋地黄类、吗啡和利尿剂效果更为明显。 2 COPD 合并张力性气胸 尽管给予了大剂量的激素和 2 激动剂等药物，患者的气喘症状仍无法缓解时，应该提高对本病的警惕，作认真、细致的体检，及时拍摄胸部 X 线片可明确诊断。患侧胸膜腔闭式引流可迅速缓解症状。 3 气道或纵隔肿瘤 既往多无反复发作性喘息史，气喘症状逐渐加重，无明显的缓解期；中老年患者多见； 多呈吸气性呼吸困难，三凹征明显，哮鸣音多为局限性；常伴有刺激性咳嗽、消瘦、胸痛、持续痰中带血等症状；平喘药物治疗常无效。 4 变态反应性支气管肺曲菌病 Hinson 等 1952 年首先报告。由熏烟色曲菌等在特应性个体中引起的一种呼吸道变态反应性疾病。哮喘症状是 ABPA 患者的常见症状，有喘息症状的患者中约 1% 2% 为本病患者。 变态反应性支气管肺曲菌病的诊断标准 主要标准：哮喘；外周血嗜酸细胞数 1000/mm3 ；曲霉菌抗原速发型皮肤反应（ + ）；血中抗曲霉菌抗原的 IgG 沉淀抗体（ + ）；肺部出现短暂性、游走性浸润影；近心端支气管扩张 次要标准：痰培养曲霉菌（ + ）；棕色痰拴；用曲霉菌抗原皮试迟发型（ arthas ）反应（ + ）。 5 肉芽肿性肺部疾病 肉芽肿性肺部疾病（ Granulomatous lung diseases ， GLD ）是指一组累及肺部的肉芽肿性疾病。可能出现哮喘样症状，需与支气管哮喘相鉴别。 Churg-Strauss 综合征即变应性肉芽肿行血管炎：与药物、细菌、血清等过敏原引起的 III 型变态反应有关，中青年多见，患者常有哮喘和过敏性鼻炎等症状，过敏原皮试结果可呈阳性。本病患者中 98% 100% 可出现哮喘症状。有人报告应用白三烯受体拮抗剂治疗的哮喘病人可发生 CSS 。推测其原因可能与治疗后全身应用的激素的剂量减少有关。 6 复发性多软骨炎 因气管支架软化及气管后壁异常增宽，气道不能维持原来的正常形态。患者在呼气和咳嗽时胸腔内压升高，引起气道狭窄或闭塞，临床上表现为呼气性喘鸣。本病虽不多见，但国内、外文献中均有被长期误诊为 “ 难治性 ” 哮喘的报告。 7 情感性喉喘息 喘息症状和体征的发生与患者的精神因素有关，而不具有哮喘的病理生理特点：肺泡气 - 动脉血氧分压差（ A-aDO2 ）正常，胸部 X 线无过度充气征，小气道功能正常、气道反应性不增高。患者以颈部的喘鸣音最响亮。停用所有的平喘药物，给予精神科治疗可使 “ 难治性哮喘 ” 症状缓解。 8 声带功能失调综合征 声带闭合不全，尤其在吸气时，常被误诊为支气管哮喘。美国国立犹太医院中 25% 的 “ 重度哮喘 ” 最后被确诊为声带功能不全。流速容量环中吸气支平坦是本病的特征，纤维喉镜也有助于本病的诊断。 综上所述，在处理所谓 “ 难治性哮喘 ” 时，应首先明确 该患者是否是支气管哮喘 ，而不应一味增加平喘药的种类和剂量。 （二）胃食管反流（ GER ）引起的哮喘 Osler （ 1892 ）在医学教科书中就已指出，哮喘病人知道以中餐为主，以避免因晚餐进食过多而导致哮喘发作。 Mays （ 1976 ）提出 “ 胃性哮喘 ” 的概念。近 20 年来的众多研究证明， GER 是引起难治性哮喘的重要原因之一。 Mays 等报告，难治性哮喘病人中 46% 合并有 GER ，对照组仅 5% 。 Shapiro 等报告，一组激素依赖性哮喘患者中 GER 的发生率高达 47% 。其发生机制为：（ 1 ）迷走神经反射学说（ 2 ）微量误吸学说。治疗上主要为抗哮喘药物 + 抗反流药物。 （三）过敏原等致喘因子持续存在 1. 尘螨（ dust mites ） 2. 霉菌：链格孢霉、毛发癣菌 3. 蟑螂 4 阿司匹林等解热镇痛药 阿司匹林哮喘发作严重、治疗困难、可引起死亡。但尚未引起医务人员和哮喘患者们的足够重视。新近有人报告，在 ICU 病房内接受机械通气治疗的支气管哮喘患者中， 8% 对阿司匹林类解热镇痛药不耐受。 5. 义齿或其它金属异物 国外文献报告，一些临床上症状顽固、难以治疗的哮喘病人，经过详细询问病史后疑及其哮喘症状可能与金属义齿有关。将义齿更换为非金属材料后，其支气管哮喘症状不治而愈。国内已有多例因肌肉内嵌有金属异物而导致哮喘症状难治的病例报道。 6. 食物或添加剂 7. 蚕丝 9. 职业性变应原：邻苯二甲酸酐（ PA ）、甲苯二异氰酸甲酯（ TDI ）、木尘、鼠尿等。 处理要点 ：临床医师应熟悉过敏原（包括少见的致喘原），详细询问病史：首次哮喘发作的时间、季节、诱因、场所，哮喘经常发作的时间、季节、诱因、场所，有无因居住或工作环境改变而影响哮喘发作的频度或严重程度，哮喘发作前生活习惯、工作环境、饮食、药物、宠物、衣着等情况的改变等。辅助检查：过敏原皮试、血清总 IgE 和抗原特异性 IgE 含量的测定、外周血或痰液嗜酸细胞计数、嗜酸细胞阳离子蛋白（ ECP ）含量测定，以及吸入性变应原过筛试验等。 （四）副鼻窦炎引起的哮喘 过敏性鼻炎、鼻息肉和副鼻窦炎等均与支气管哮喘的发病有关。其中，副鼻窦炎与难治性哮喘的关系较为密切。国内文献报道 120 例小儿慢性上颌窦炎，其中 66.6% 并发支气管哮喘。 （五）潜在的肺部感染 15 名口服激素（平均 35mg/d 强的松）依赖性重度哮喘病人的支气管活检发现，这些病人以中性粒细胞和炎症介质（血栓烷和 LTB4 ）的增加为特征。该结果提示，难治性哮喘可能与支原体、衣原体等潜在感染有关，而主张给予克拉霉素等治疗。 （六）对平喘药的 “ 耐药 ” 对 2 激动剂的 “ 耐药（ tolerance ） ” 、 “ 失敏（ disensitization ） ” 、 “ 快速减敏（ tachyphylaxis ） ” 和“受体下调”；例如，过量应用异丙肾上腺素气雾剂后引起的 “闭锁肺综合征”。 处理要点 ：避免长期、单一地大量应用短效 2 受体激动剂治疗哮喘；正在规则应用 2 受体激动剂的哮喘患者如病情恶化，即使该药已无效也不可立即停药； I 级和 II 级哮喘：按需应用 2 激动剂； III 级和 IV 哮喘： 吸入激素 + LABA 。 （七）依从性差 许多 “ 难治性哮喘 ” 与依从性差有关。 Dekker 等对荷兰 156 名患者的调查结果发现，在严重哮喘患者中不服从治疗的情况相当严重。 Rea 等指出，如果哮喘病人从未作过肺功能检测，其死亡率可增加 3 倍。主要表现为：低感知者；轻信广告、轻信游医；愿应用吸入疗法；不敢使用糖皮质激素；擅自采用许多所谓能 “ 根治 ” 哮喘的 “ 秘方 ” 、 “ 验方 ” 。 （八）特应性哮喘 特应症（ atopy ）一词在 1925 年由 Coca 首先提出，在希腊语是 “ 古怪病 ” ，代表与家庭血统（即遗传）有明显关系的一类变态反应性疾病。特应症患者易受不良环境因素的影响而发展成为难治性哮喘。 特应症患者往往对多种过敏原均呈阳性皮试反应。这种患者减敏治疗的疗效不好，成为难治性哮喘的原因之一。 四、难治性哮喘的新的治疗热点 （一）环孢素 A(CSA) 环孢素 A 为真菌的多肽产物。通过干扰 T 淋巴细胞的传递通道而抑制其功能 , 并对肥大、嗜酸、嗜碱、单核、巨噬、中性粒细胞等免疫效应细胞有较强抑制作用。剂量为 75mg/(kgd), 用 1236 周。副作用是多毛及肾损伤。 （二）甲氨蝶呤 使用剂量为 525mg/ 周 , 需用 24 周以上。不良反应较大 , 除恶心、呕吐、黏膜溃疡外 , 肝功能易受损 , 骨髓易受抑制 , 易继发真菌感染。 （三）免疫球蛋白 体外研究显示 , 它能改善外周血单核细胞糖皮质激素受体的亲和性和支气管活检标本中各种炎症细胞数目。机制未明 , 可能是刺激抑制细胞 , 下调细胞因子表达 , 起抗炎作用。用量每次 0510g/kg, 每月 1 次 5 次。费用昂贵。 （四）大环内酯类抗生素 小剂量长期口服可降低气道高反应，红霉素每日 35mg/kg 3 个月 , 有抗炎作用 ( 抑制中性粒细胞趋化、抑制炎症介质和自由基释放 ) 。使用阿奇霉素治疗 8 周，可降低哮喘儿童的气道反应性和气道中性粒细胞性炎症。新一代酮内酯类抗生素泰利霉素 (telithro-mycin) 治疗 , 每天 400 mg,bid 10 d 。结果显示 , 使用泰利霉素组哮喘症状和肺功能改善 , 明显优于安慰剂组。 （五）硫酸镁静点或雾化吸入 激活下调的肾上腺素能受体 , 缓解支气管平滑肌痉挛 , 改善由缺氧引起的小动脉、肺毛细血管的扩张 , 从而改善呼吸功能。剂量 25% 硫酸镁每日 0204mL/(kgd), 加入 5% 葡萄糖液 30mL, 微泵在 3h 内输入。或用等渗硫酸镁雾化吸入 (25% 硫酸镁 1mL+ 蒸馏水 13mL 为等渗溶液 ) 。 （六）抗 IgE 治疗 哮喘发病过程中肥大细胞释放介质依赖于 IgE 抗体 , 皮下注射抗 IgE 抗体能降低血清游离 IgE 而减少痰中嗜酸性粒细胞数量 , 减轻气道反应性 , 以阻断 IgE 介导的哮喘发作。美国已用在 DTA 患儿及中、重度哮喘患儿 , 效果肯定 , 特别是对激素依赖型者。儿童哮喘的临床研究已证实 , 经抗 IgE 治疗后哮喘症状显著改善 , 并可以减少 ICS 剂量 , 减少 2 激动剂的使用量 , 明显减少哮喘急性发作的次数和急诊住院的次数 , 治疗期间游离 IgE 下降达 95% 99% 。但抗 IgE 治疗对肺功能的影响不明显。 （七） Bronchial thermoplasty （支气管热成形术） 支气管热塑型疗法就是应用支气管镜导入控温的探头 , 通过加温减少气道平滑肌的量以改善哮喘的症状。 Danek 首先在犬模型中证明 BT 可以选择性地作用于气道平滑肌