药剂学(1).doc

药剂学剂型为适应治疗或预防的需要而制务的药物应用形式称为剂型制剂根据药典或药政部门批准的标准、为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式的具体品种，称为药物制剂。药剂学研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。按分散系统进行分类：溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型固体剂型：散剂、膜剂、丸剂、片剂液体液体剂：溶液剂（含醑剂、酊剂）、注射剂、洗剂、合剂等半固体制剂：软膏剂、栓剂制剂材料常用的非生物降解型植入剂材料：硅橡胶水不溶性包衣材料：醋酸纤维素人工合成的可生物降解的微囊材料：聚乳酸或聚丙交酯-乙交酯。片剂 分类普通压制片、包衣片（糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片）、泡腾片、咀嚼片、多层片、分散片、舌下片（可避免首过效应）、口含片、植入片、溶液片、缓释片或控释片常用辅料乳糖降低戊巴比妥、安体舒通的吸收，淀粉能延缓水杨酸钠的吸收，碳酸钙能影响四环素类药物的吸收。一、 填充剂淀粉：最常用的是玉米淀粉，吸湿性好，可压性差，常混合使用糖粉：粘合力强，可增加片剂硬度，缺点是吸湿性强，除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用糊精：易溶于热水，不溶于乙醇，有较强的粘合性，常配合使用乳糖：易溶于水，无吸湿性，可压性好，可与大多数药物配伍。可直接压片可压性淀粉：亦称为预胶化淀粉，有良好的可压性、流动性、自身润滑性和干粘合性，并具有较好的崩解作用。常用于直接压片。微晶纤维素（MCC）：有较强的结合力与良好的可压性，可直接压片无机盐类：二水硫酸钙（常用）、磷酸钙、药用碳酸钙对四环素类吸收有干扰等。性质稳定、无臭无味、微溶于水。糖醇类：甘露醇、山梨醇等，适用于咀嚼片，常与蔗糖配合使用二、湿润剂和粘合剂（总称结合剂）蒸馏水：湿润剂乙醇：湿润剂，用于遇水易分解的药物或者遇水粘性太大的药物，一般浓度30%-70%淀粉浆：常用粘合剂，一般8%-15%，以10%最常用，如物料可压性差，可提高到20%，反之降低。制粒中首选。羧甲基纤维素钠（CMC-Na）：溶于水，不溶于乙醇，常用于可压性较差的药物羟丙基纤维素（HPC）：易溶于冷水，可溶于甲醇、乙醇、异丙醇的丙二醇。既可做湿法制粒粘合剂，也可做粉末直接压片的干粘合剂。甲基纤维素（MC）：水溶性好，可用于水溶液性与水不溶性物料的制粒中乙基纤维素（EC）：不溶于水，可溶于乙醇等有机溶剂中，可作对水敏感性药物粘合剂，在胃肠液中不溶解，常用于缓、控释剂型的包衣材料。羟丙基甲基纤维素（HPMC）：易溶于冷水，不溶于热水，最常用的胃溶型薄膜衣材料，2%-5%的溶液作为粘合剂使用聚维酮（PVP）：最常用型号是K30。既溶于水，又溶于乙醇，常用于泡腾片与咀嚼片制粒中，最大缺点是吸湿性强。明胶：溶于水，制粒时应保持较高温度，缺点是制粒物随放置时间变硬。适于公散不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延长作用时间的口含片。聚二乙醇（PEG）：溶于水和乙醇，适用于水溶性或不溶性的药物。其他：50%-70%的蔗糖溶液，海澡酸钠溶液等。三、崩解剂干淀粉：最为经典的崩解剂，吸水性强。适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，对易溶性药物崩解的作用差。羧甲基纤维淀粉钠（CMS-Na）：吸水膨胀作用非常显著。低取代羟丙基纤维素（L-HPC）：吸水膨胀交联聚维酮（PVPP）：在水、有机溶剂、强酸强碱中均不溶解，但在水中能迅速溶胀。交联羧甲基纤维素钠（CCNa）：不溶于水，吸水膨胀。与CMS-Na合用效果好，与干淀粉合用效果差。泡腾崩解剂：泡腾片专用。由碳酸氢钠与枸椽酸组成的混合物。四、润滑剂硬脂酸镁：用量一般0.1%-1%，用量过大，会使片剂崩解迟缓，另外，镁离子影响某些药物的稳定性。微粉硅胶：可用作粉末直接压片的助流剂。常用0.1%-0.3%。滑石粉：常用0.1%-3%。可将颗粒表面的凹陷填满补平改善颗粒流动性。氢化植物油：常用助流剂聚乙二醇类（PEG4000，PEG6000）：月桂醇硫酸钠（镁）：水溶性表面活性剂。五、色、香、味及其调节最大用量一般不超过0.05%。包衣糖包衣、薄膜包衣（常用）、压制包衣薄膜衣材料1、高分子包衣材料普通型：羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素等缓释型：常用中性的甲基丙烯酸酯聚合物和乙基纤维素肠溶型：常用醋酸纤维素酞酸酯（CAP），聚乙烯醇酞酸酯（PVAP），甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯（CAT），羟丙基纤维素酞酸酯（HPMCP），丙烯酸树脂EuS100,EuL100等。胃溶型：羟丙甲纤维素HPMC、羟丙纤维素HPC、聚乙烯吡咯烷酮PVP，丙烯酸树脂号。2、增塑剂：丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯遮光剂：二氧化钛抗粘着剂：滑石粉着色剂：各种色素和色淀3、释放速度调节剂4、固体物料及色料检查：脆碎度检查，片剂减失重量不得超过1%。 普通片要求在3分钟内崩解或溶化，舌下片应在5分钟内崩解或溶化，可溶片应在3分钟内崩解或溶化。 压制片的崩解时限为15min，浸膏片、糖衣片、薄膜衣片的崩解时限为60min。影响片剂的成型的因素：药物/辅料的可压性、药物的熔点及结晶型态、粘合剂和润滑剂的用量、水分压力片重差异限度：0.3g 7.5%；0.3g5%滴丸固体或液体与适当的物质加热融化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而形成的小丸状的制剂。常用基质有PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆，常用的冷凝液有轻质液状石蜡、重质液状石蜡，二甲硅油、植物油等。普通滴丸的溶散时限要求：30min包衣滴丸溶散要求：1h倍散：剂量0.1-0.01可配成10倍散，0.01-0.001可制成100倍散，0.001以下应配成1000倍散。粉体料子大小：定方向径：在显微镜下按同一方向测得的粒子径等价径：粒子的外接圆直径体积等价径：与粒子的体积相同球体的直径，可用库尔特计数器测得有效径：根据沉降公式（Stocks方程）计算所得的直径筛分径：即用筛分法测得的直径粉体的性质休止角：粉体规程成的自由斜面与水平面形成的最大角，用q表示，休止角越小，粉体流动性越好。松密度：粉体质量除以该粉体所占容器体积所求得的密度。接触角：粉体湿润性，用表示，接触角越小，湿润性越好。粉体的真体积越大、其真密度越小粉体的总空隙越大，其孔隙率越大粉体的临界相对湿度越大，其吸湿性越弱气体透过法：测粒子外部的比表面积，不能测内部的。气体吸附法：测粉体比表面积。颗粒剂质量检查项目：平均装量或标示装量装量差异限度1.0g10%1.0g-1.5g8%1.5g-6.0g7%6.0g5%同时需进行溶化性检查，并且干燥失重不超过2.0%固体分散物载体材料及包合材料脂质类：采用熔融法制备，可用于制备缓释固体分散物聚维酮（PVP）类：适用于溶剂法、研磨法环糊精（CD）类：以- CD最为常用。水溶性CD衍生物是羟丙基- CD、葡萄糖基- CD，疏水性为乙基- CD。肠溶性固体分散物载体：纤维素类（CAP、HPMCP、CMEC）和聚丙烯酸树脂类（国产的号和号，EudragitL、S型）水溶性载体：聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂类、纤维素衍生物类难溶性：纤维素类、聚丙烯酸树脂类（EudragitE、RL、RS型）、胆固醇、蜂蜡制备速释固体分散物应首选的载体材料是PVP制备缓释固体分散物应首选的载体材料是EC制备肠溶固体分散物应首选的载体材料是HPMCP混悬剂难溶性固体药物以微粒状态芭散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。稳定剂：提混悬剂的稳定性一、助悬剂1、低分子助悬剂：甘油、糖浆剂等，外用剂型中常加入甘油2、高分子助悬剂：天然的：主要是树胶类，如阿拉伯胶、西黄蓍胶等；植物多糖类，如海藻酸钠、琼脂、淀粉浆等合成或半合成的：纤维素类，如甲基纤维素、羟丙基纤维素。其他如卡波普、聚维酮、葡聚糖等。大多性质稳定，受PH值影响小。硅皂土：不溶于水或酸，但在水中膨胀触变胶：如单硬脂酸铝溶于植物油可形成二、润湿剂最常用的是HLB（表示表面活性剂亲水或亲油能力大小的值，越大代表亲水性越强，越小代表亲油性越强）值在7-11之间的表面活性剂，如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等三、絮凝剂与反絮凝剂评定质量方法1、 微粒大小测定2、 沉降容积比（F值）：F越大，混悬剂越稳定3、 絮凝度的测定（）：值越大，絮凝效果越好4、 重新分散试验5、 电位测定6、 流变学测定药物粒径在0.5-10m之间糖浆剂指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液；含蔗糖85%(g/ml)或64.7%(g/g)的水溶液称为单糖浆；低浓度的应添加防腐剂，高浓度的可不添加防腐剂。药物为含乙醇的液体制剂时，可加入知量甘油助溶。液体药剂的矫味剂有泡腾剂、芳香剂、胶浆剂和甜味剂乳剂基本组成：水相（W）、油相（O）和乳化剂类型：普通乳：乳液滴大小一般在1-100m之间亚微乳：0.1-0.5m之间，常作为胃肠外给药的载体。静脉注射剂采用纳米乳：小于0.1m，肉眼可见透明制备乳剂的方法：油中乳化剂法、水中乳化剂法、两相交替加入法、新生皂法、机械法乳化剂一、表面活性剂1、阴离子型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油等2、非离子型乳化剂：单甘油脂肪酸、三甘油脂肪酸聚甘油硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯，卖泽、苄泽、泊洛沙姆等二、天然乳化剂：能形成O/W型乳剂，需加入防腐剂1、阿拉伯胶：可供内服使用，乳化能力较弱，常混合使用。2、西黄蓍胶：乳化能力较差，常与阿拉伯胶一起使用3、明胶：易受PH值与电解质的影响产生絮凝作用，需加防腐剂，常与阿拉伯胶合并使用4、杏树胶，可作阿拉伯胶代用品5、卵黄：可供内服，乳化能力强，但需加防腐剂三、固体微粒乳化剂由接触角决定，90易被油湿润，形成W / O。O/W有：氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等；W / O有氢氧化钙、氢氧化锌等。四、辅助乳化剂增加水相粘度：甲基纤维素、海藻酸钠、琼脂、阿拉伯胶、果胶、皂土增加油相粘度：鲸蜡醇、蜂蜡、硬酯酸等乳化剂的选择外用应选择对局总无刺激性、长期使用无毒性的；注射剂应选择磷脂、泊洛沙姆等常用保湿剂：甘油、丙二醇和山梨醇，用量5%-20%常用防腐剂：羟苯酯类、氯甲酚、三氯叔丁醇和洗必泰干胶法制备乳剂，在初乳中： 植物油：水：胶=4：2：1；挥发油：水：胶=2：2：1；液体石蜡：水：胶=3：2：1乳剂质量评定1、乳剂粒径大小的测定：显微镜测定法（0.2-100m）、库尔特计数器测定法（0.6-150m）、激光散射光谱法（PCS）（0.01-2m，最适应于静脉乳剂测定）、透射电镜法（TEM）（0.01-20m）。2、分层现象的观察，如不分层，则证明效果良好3、乳滴合并速度测定4、稳定常数测定：Ke，值越小，越稳定脂肪乳剂：可用于静脉注射脂肪乳剂的乳化剂是大豆磷脂，还有阴离子表面活性剂如十二烷基磺酸钠，叶温类的非离子活性剂以及天然表面活性剂阿拉伯胶及大豆磷脂。油相常用十八醇、十八醇精制豆油，水相常用注射用水，甘油常作等渗调节剂。灭菌制剂与无菌制剂灭菌与无菌技术一、物理灭菌法1、干热灭菌法：在干燥环境中进行。一般规定：135-145灭菌3-5h，160-170灭2-4h，180-200灭0.5-1h。火焰灭菌法：适用于耐火焰材质的物品与用具，不适用于药品干热空气灭菌法：适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药品，不适于橡胶、塑料及大部分的药品。2、湿热灭菌法：效率比干法高，是常用方法热压灭菌法：适用于耐高温和高压蒸汽的所有药品、器具，非常可靠。一般情况下：115（67kPa）灭菌30min，121（97kPa）20min，126（139kPa）15min。抵抗力次序为芽孢繁殖体衰老体，中性环境碱性环境酸性环境流通蒸汽灭菌法：时间为30-60min。适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。非可可靠的灭菌法。煮沸灭菌法：时间为30-60min。适用于注射剂、器皿等的消毒，效果差。低温间歇灭菌法：适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、效果差。3、过滤灭菌法：适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。4、射线灭菌法辐射灭菌法：适用于热敏感物料和制剂的灭菌微波灭菌法：适用于液体和固体物料的紫外线灭菌法：波长一般为200-300nm，最强波长为254nm，属表面灭菌，作用有限。二、化学灭菌法：杀菌剂仅对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。气体灭菌法：特别适合环境消毒以及不耐热灭菌的医用器具、设备和设施，亦用于粉末注射剂， 不适合对产品质量有损害的场合。药液灭菌法：常用于其他方法的辅助用法，适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒。三、无菌操作法：适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。四、灭菌参数1、D值：在一定温度下，杀灭90%微生物所需要的灭菌时间。2、Z值：灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需要提高的温度。3、F0值：相当于121热压灭菌时杀死容器中全部微生物所需要的时间注射剂一、分类、特点和给药途径分类：溶液型、混悬型（只能肌内注射）、乳剂型、注射用无菌粉末给药途径：皮内注射：0.2ml，用于皮试或者诊断皮下注射：1-2ml肌内注射：1-5ml静脉注射：几ml-几千ml脊椎腔注射：10ml动脉内注射其他一般质量要求：无菌、无热源、澄明度为不得有肉眼可见的浑浊或异物、安全性、渗透压与血浆的相等或接近、PH值与血浆的相等或接近，一般控制在4-9、稳定性好，降压物质符合规定。二、处方组分注射用溶剂注射用水（贮存时间不得超过12小时）：注射用水、灭菌注射用水、纯化水。纯化水可配制普通用溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。只有注射水才可配制注射剂，灭菌注射用水主要是做注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。注射用油：植物油：常用的为麻油（最适合）、茶油等。油酸乙酯苯甲酸苄酯其他注射用非水溶剂：一般可与水混合使用乙醇：可供静脉注射或肌内注射丙二醇：静注或肌注聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺抑菌剂：绝大多数注射液均不加入抑菌剂，凡采用低温灭菌、滤菌或无菌操作法制备的注射液、多剂量装的注射液，应加入适宜抑菌剂；剂量超过5ml的，必须特别慎重选择；供静脉或椎管用的，除特殊规定，一般不添加。配液方式有浓配法和稀配法；配制油性注射液一般先将注射用油在150-160灭菌1-2小时；活性碳在酸性溶液中吸附性较强，在碱性溶液中有时会出现“胶溶”或脱吸附作用。制备蛋白、多肽类药物的注射用无菌粉末(冷冻干燥制剂)时常常需加入填充剂。最常用的填充剂是甘露醇热源性质：致热能力最强的是G产生的热源，真菌甚至病毒也可产生。是微生物产生的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物。其中，脂多糖是内毒素的主要成分。耐热性：250、30-45min；220、60min或180、3-4h；650、1min可使其彻底破坏，热压灭菌法不易破坏。过滤性、水溶性、不挥发性其他可被活性炭吸附、能被强酸强碱破坏、能被强氧化剂破坏、超声波及某些表面活性剂能使之失活。污染途径：注射用水是主要来源。原辅料、器具管道与设备、制备过程与生产环境、输液器具等。去除方法：高温法：250加热30min以上。酸碱法：用于玻璃容器、用具吸附法：活性炭处理，常用于注射剂离子交换法凝胶过滤法：制备无热源去离子水反渗透法超滤法其他：二次以上湿热灭菌法、微波等常用溶剂极性：水、甘油、二甲基亚砜半极性：乙醇、丙二醇、聚乙二醇非极性：脂肪油液体石蜡调节溶液渗透压的方法有：氯化钠等渗当量法和冰点降低法。单室模型静脉滴注给药的血药浓度随时间变化的关系式：C= C0(1-e-kt)/Vk单室模型静脉滴注给药的体内药量随时间变化的关系式：logX= (-k/2.303)t+logX0单室模型静脉滴注给药达稳态后停止滴注的血药浓度随时间变化的关系式：logC= (-k/2.303)t+logk0(1-e-kt)/Vk单室模型静脉滴注给药达稳态前停止滴注的血药浓度随时间变化的关系式：logC= (-k/2.303)t+logk0/Vk)一级反应速度方程式：logC= (-k/2.303)t+logC0单室模型药物恒速静脉滴注时体内药量与时间的关系式：C= k0(1-e-kt)/Vkk0为零级滴注速度，稳态血药Css= k0/Vk单室模型静脉注射给药的血药浓度随时间变化的关系式：C= C0e-kt单室模型血管外给药的血药浓度随时间变化的关系式：C=kaFX0(e-kt-e-kat)/V(ka-k)多剂量脉管内给药稳态平均血药浓度：C=X0/Vk多剂量脉管外给药稳态平均血药浓度：C=FX0/Vk单室模型多剂量静脉注射给药，首剂量与维持剂量的关系：X0*= X0/（1- e-kt)单室模型静脉滴注的静脉注射联合用药，首剂量（负荷量）的计算公式：X0*=CssV单室模型静脉注射给药，体内药量随时间变化的关系：X0*= X0e-kt静脉注脂肪乳剂：是一种浓缩的高能量肠外营养液，可使用普朗尼克F68作为乳化剂，要求80%微粒的直径阴离子非离子，阳离子两性离子，阴离子、阳离子同时具有较强的溶血作用。吐温类溶血作用最小，为：吐温20吐温60吐温40吐温80零级反应有效期计算公式：T0.9=C0/10k一级反应有效期计算公式：T0.9=0.1054/k一级反应半衰期计算公式：T1/2=0.693/k干燥的方法：热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥抗氧化剂：适用于偏酸性药液的水溶性抗氧化剂是焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，偏碱性的有亚硫酸钠与硫代硫酸钠。药品贮藏：冷处保存温度指2-10微囊、包合物、固体分散物、脂质体的制备方法脂质体：冷冻干燥法、逆向蒸发法、注入法、超声波分散法微囊：单凝聚法，复凝聚法（明胶-阿拉伯胶、海藻酸盐-聚赖氨酸、海藻酸盐-壳聚糖、海藻酸-白蛋白），溶剂-非溶剂法，喷雾干燥法，辐射交联法与界面缩聚法（此两种为化学方法）包合物：饱合水溶法（又称重结晶法、共沉淀法）、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。验证是否形成包合物的方法为热分析法。固体分散物：熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、研磨法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法药物稳定性包