《肿瘤的生物治疗》PPT课件.ppt

恶性肿瘤的生物治疗 调动宿主的天然防卫机制给予机体某些物质 肿瘤的生物治疗 达到抗肿瘤效应 生物治疗的重要性 二十一世纪抗癌药物的发展 从细胞毒性药物的攻击转向非细胞毒性药物调节生物治疗在非细胞毒性药物中将占重要地位 介绍内容 生物治疗的概念生物药品的种类生物治疗的地位 原则各类生物药品的介绍 生物反应调节剂的概念 BiologicalResponseModifiers BRMS 天然产生的生物物质能改变宿主与肿瘤平衡状态的方法与手段 生物反应调节剂的作用机制 直接抗瘤作用 干扰细胞生长 转化或转移激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子 达到杀伤与抑制肿瘤的作用 BRMs的概念 直接或间接 宿主 肿瘤 生物反应调节剂的定义 Mitchell1 直接增强宿主抗肿瘤的反应 经免疫刺激来增加效应细胞的数量与活性 增加可溶性中介物的生产 如淋巴因子 单核因子减少抑制性机制 间接增强宿主对肿瘤免疫反应增强宿主对细胞毒物质造成损伤的耐受能力 如增加骨髓的白细胞前体来提高患者化疗耐受力 生物反应调节剂的定义 Mitchell2 改变肿瘤细胞的特点 增强其免疫原性 改变转移方式 或使细胞对免疫杀伤机制或细胞毒药物更敏感预防或逆转细胞转化 或促进不成熟肿瘤细胞的成熟 生物反应调节剂的定义 Mihich 一种物质或方法 Approaches 能调整宿主对肿瘤的反应 使二者之间的相互作用向着有利于治疗方向发展 均可称之为BRMs 生物治疗的种类 非特异主动免疫治疗 刺激网状内皮系统活性 并同时能够非特异地增强免疫功能特异性主动免疫治疗 用自体肿瘤或异体同一组织学类型的肿瘤提取物作为瘤苗免疫癌症患者构成肿瘤的特异性免疫治疗特异性被动免疫 用人癌细胞免疫异体或动物 用所产生的免疫效应细胞治疗癌症患者过继性免疫治疗 是通过给荷瘤机体输注抗肿瘤免疫效应细胞的方法治疗肿瘤 1 细胞因子白细胞介素 interleukin 干扰素 IFN 肿瘤坏死因子 TNF 集落刺激因子 CSF 2 体细胞和辅助性造血干细胞LAK细胞TIL细胞TAK细胞骨髓干细胞外周血和脐带血干细胞3 抗体抗肿瘤单克隆抗体抗细胞表面表记抗体 生物反应调节剂种类 1 根据BRMs的定义 4 菌类及其有效成分卡介苗 BCG 短小棒状杆菌 CP 链球菌 OK 432 假单孢菌5 多糖类香菇多糖云芝多糖黄氏多糖刺五加多糖扶正女贞子LL E枸杞多糖人参花总皂苷冬虫夏草6 胸腺素 生物反应调节剂种类 2 根据BRMs的定义 7 合成的免疫调节剂聚肌胞苷酸 PolyI C 聚腺尿苷酸 PolyA U 左旋咪唑 levamisol LMS Cimetidine8 抗血管生成类9 酶制剂及酶抑制剂10 细胞分化诱导剂11 肿瘤疫苗12 基因治疗基因替代基因修饰基因添加基因补充基因封闭 生物反应调节剂种类 3 根据BRMs的定义 生物治疗在综合治疗中的作用 肿瘤细胞在109以下 机体有可能与肿瘤相抗衡长处 无通常手术 化疗 放疗的副作用 帮助已衰弱的机体恢复与肿瘤作斗争 生物治疗在综合治疗中的作用 目前仅处于发展中的婴儿期目前有越来越多的成功病例目前主要作辅助治疗将逐渐成为肿瘤治疗的第四手段 BRM给何人用 肿瘤特别小的 健康患者 治疗时没发病 具肿瘤高发率的患者手术 放疗 化疗使肿瘤减小到最小时最有效 阻止作用最小 BRM何时用 手术后1 2周放疗 化疗前放疗 化疗中放疗 化疗后 BRM的用量 免疫活性多为钟状曲线应适量 多于 少于 活性均降低 细胞因子 Cytokines 是由细胞产生的可溶蛋白 多肽 它们可以影响自身细胞 Autocine 或周围细胞 Paracrine 的生长和代谢 是通过于细胞表面的相应受体而实现的 细胞因子 Cytokines 白细胞介素 interleukin 干扰素 IFN 肿瘤坏死因子 TNF 集落刺激因子 CSF 白介素 Interleukin 特指由白细胞产生的可以调节其他白细胞反应的任何可溶性蛋白或糖蛋白物质目前以白介素命名的细胞因子已有15种IL 2临床应用的较多 IL 2 一种133氨基酸的糖蛋白分子量 15 KD通过T细胞 B细胞 NK细胞 巨嗜细胞表面的受体而起作用 IL 2 StephenRosenberg NCI 1985 12HDIL 2 LAK25例晚期黑色素瘤 肾癌OR44 IL 2应用时需注意的问体 患者的免水平IL 2的剂量应用方法综合应用混合效应不良反应 干扰素 IFN 直接抗病毒增强组织相溶性抗原 MHC 肿瘤相关抗原 TAA 的表达增强NK细胞毒增强抗体依赖性细胞的细胞毒 ADCC 抗细胞增殖抗血管生成 干扰素 IFN IFN IFN IFN IFN 剂量和有效病种 毛细胞白血病3MU d70 90慢粒白血病5MU d45 85低度NHL3 50MU d27 85多发性骨髓瘤5 12MU d3 18恶性黑色素瘤5 20MU d7 19肾癌5 20MU d8 23Kaposi s肉瘤3 50MU d3 67内分泌性胰腺肿瘤3 5MU d33 77类癌12 24MU20 40 肿瘤坏死因子 TNF 是一个分子家族 包括来源于巨嗜细胞的TNF 和来自淋巴细胞的TNF 对肿瘤细胞有杀伤 对正常细胞无碍对不同肿瘤差异很大 集落刺激因子 CSF ColonyStimulatingFactor CSF 是一组体内 体外促进祖细胞增殖 分化为各种成熟细胞的低分子量糖蛋白 集落刺激因子 CSF IL 3 multi CSF GM CSFG CSFM CSFEPOTPO TPO的分子结构 TPO的作用部位 体细胞 目的 增加免疫的识别 对肿瘤细胞的攻击种类 LAK IVS TIL机制 不很清楚 抗体介导的免疫 单抗治疗的局限性 对肿瘤非绝对特异性肿瘤内部抗原的异质性人抗小鼠抗体反应 HAMA 到达靶位的量有限循环中游离抗原的阻断无细胞杀伤效能 提高单抗疗效的方法 基因工程抗体双功能抗体抗独特型抗体放射性标记抗体免疫毒素 Rituxan Herceptin 目前的制剂 RITUXAN FDA1997年批准通过作用靶点 表面标记CD20的B细胞作用机制 诱导ADCC 补体依赖性细胞毒性 凋亡48 的复发 化疗抗拒的NHL有效 RITUXAN清除B淋巴细胞的多重机制 MALIGNANTBCELL KILLERCELL COMPLEMENT RITUXAN RITUXAN RITUXAN的有效率 Herceptin 荷塞停 美国基因技术公司生产的rhuMAbp185HER 2FDA1998年9月批准通过作用靶点 具有HER2基因过度表达的肿瘤细胞乳腺癌1 3为HER2过度表达 菌类及其有效成分 将肿瘤疫苗给患者进行免疫接种 以激发机体对肿瘤的特异性免疫反应 排斥肿瘤 是属于主动免疫 研制和开发新型有效的肿瘤疫苗是近几年肿瘤免疫治疗的热点 肿瘤疫苗 作用 通过基因重组技术 将目的基因导入受体细胞而制备的疫苗 如源非特异性或特异性抗原 如CEA PSA 导入肿瘤细胞提高其抗原性 肿瘤细胞疫苗用减毒的全细胞 细胞壁 特异性抗原 非致病性活微生物刺激患者免疫系统肿瘤基因工程疫苗 类型 种类 卡介苗 BCG 短小棒状杆菌 CP 溶血性链球菌制剂 OK 432 链霉菌制剂 bestatin 其它 临床应用 美KaplanCancerCenter用神经苷脂黑色素瘤疫苗 治疗15例HLA A2 黑色素瘤患者 12 26月无复发 HLA A2 者3 5个月内复发 许多I II期实验 使部分患者得到CR PR 且无毒性反应 生存长达数年 现已进入III期临床实验 OK 432来源 1966年 Okamoto等从A组溶血性链球菌Su珠 StreptococcusPyogenesSustrain 在Bernheimer氏基础培养基中培养并经青霉素G与45度热处理后冻干的制剂 OK 432的作用 细胞毒性 细胞毒性淋巴细胞 CTL 自然杀伤细胞 NK 自体肿瘤杀伤细胞 ATK 单核细胞和巨噬细胞嗜中性细胞淋巴因子激活的杀伤细胞 LAK 抗体依赖细胞毒性 KCell OK 432的作用 诱生细胞因子 IFN IL 1 2CSFTNF 自然杀伤细胞活化因子 NKCP 单核细胞细胞毒性因子 MCF 噬中性细胞活化因子 NAF 粒细胞细胞毒性因子 GCF OK 432的作用 增强免疫应答 PBL及T细胞数增加对丝裂原的淋巴细胞转化增强抑制性T细胞 Ts 减少抑制性巨细胞减少产生抗体激活补体 OK 432的作用 其它 防止癌转移免疫调节放 化疗的骨髓保护与化疗的协同作用直接杀伤癌细胞 OK 432的临床应用 单一用药有抗癌作用 与放 化疗及手术合用 与其它BRMs联合使用 具有协同作用 对癌性胸腔积液有效率88 5 化疗组 对照 有效率53 9 上海廖美琳等 1994 对卵巢癌腹水有效率85 辽宁马晶等 OK 432 化疗 对恶性胸腹水的疗效最好 优于单纯化疗或单纯OK 432 YHio 1999 OK 432 IL 2 治疗胃癌腹水 有效率81 Yamaguehi 1995 OK 432治疗癌性渗出液 期术前瘤体内注射 5年生存率47 7 对照组27 5 P 0 02 Tanaka等 1994 期术后OK 432 化疗组5年生存率45 3 明显高于手术 化疗组29 8 及单手术组24 4 JIN POKKIM 1992 胃癌术后5年生存率 口服OK 43262 9 皮内注射OK 43279 5 对照组59 5 Kyoto实验组 1992 胃癌根治术后 5年生存率FAM OK 43262 单FAM52 P 0 04 对 期差异明显 Si YoungKim 1998 OK 432治疗胃癌 放疗前及放疗后2周 肿瘤及周边部位注射OK 4321mg 10KE 常规放疗CR70 0 49 70 有效率100 全组5年生存率33 1 CR组44 9 5CM59 9 5 10cm37 9 MinoruMukai 1995 OK 432联合放疗治疗食管癌 1 放射治疗对肿瘤细胞扮演 攻击者 OK 432做为 清洁工 诱导许多效应细胞 中性粒细胞淋巴细胞等来清除 放疗治疗后 产生的损伤或死亡肿瘤细胞 OK 432同时是放疗保护剂 能减轻放疗引起的副反应 OK 432的局部应用联合放射治疗在提高肿瘤放疗的完全反应 CR 率上起着引导激发作用 OK 432联合放疗治疗食管癌 2 MinoruMukai 1995 术后 3年生存率 OK 432 化疗76 2 化疗37 5 P 0 05 腺癌 期分别为71 4 和53 3 期无差异 Yohatanabe 1984 术后5年生存率 OK 432 化疗36 3 单化疗16 9 P 0 01 鳞癌有显著性差异 腺癌无显著性差异 YohWatanabe 1987 OK 432治疗肺癌 不能切除的肝癌 介入化疗 IL 2 OK 432 同时肌肉注射 反应率58 3 2年生存率52 有反应者2年生存率80 MasaakiOka 1994 不能切除肝癌 TIE治疗2年生存率86 3ySR23 岸健太郎 1995 肝转移癌 用OK 432 纤维蛋白原 含 的纤维蛋白胶 动脉免疫栓塞 TIE 治疗 19例中14例 74 生存2 16月 5例4 17月死亡 6例TIE后手术 肿瘤有裂解坏死和凝集坏死 OK 432治疗肝癌 1 胃及大肠癌肝转移 介入化疗 OK 432 IL 2 胃癌MST318天 大肠癌MST556天 宫喜一 1998 小肝癌瘤体内注射 可用于不能手术的患者 G THuang 1990 OK 432 rG CSF IL 2联合免疫 血清AFP水平降低 TakashiHimoto 1996 OK 432治疗肝癌 2 OK 432治疗大肠癌 与纤维蛋白原混合瘤内注射 Takushimondon1992 注射后当天 明显的炎症细胞浸润注射后4 7天后 形成内芽肿14天后广泛肿瘤组织衰退5 脱氧 5 氟尿嘧啶联合OK 432和纤维蛋白原混合物局部免疫 能选择性增加大肠癌病人癌组织中5 氟尿嘧啶浓度 MosahiroAmano 2000 OK 432的毒副作用 发热注射后1 6小时出现发热 一般持续2 3天用解热药有效反复注射后 有耐热现象 发热减轻从小剂量开始 逐渐加量 可减少发热皮内注射可能发热最轻 效果最好 局部反应皮内 肌肉初次注射 局部发红和肿胀 偶见水泡 罕见溃疡 局部疼痛时可用局麻药 或服镇痛药 改变注射部位 可减轻局部反应 抗血管生成类肿瘤新生毛细血管生成是肿瘤转移过程中的一个关键步骤 如VEGF 血管生成因子 促进内皮细胞生长 抑制VEGF可减少转移 如IFN 野生型P53 血小板因子4 PF4 是一种强有力的血管生成抑制剂 肿瘤转移抑制基因nm23 将此基因转染肿瘤细胞可延缓肿瘤转移 细胞分化诱导剂1960年Pierce发现小鼠睾丸畸胎肿瘤细胞可发地分化成良性或正常细胞 1971年Friend报告小鼠红白血病细胞能被二甲亚砜 DMSO 诱导分化 此后提出了诱导分化治疗的概念 诱导分化剂 如13 顺式维甲酸 13 CRA 9 顺式维甲酸 9 CRA 和三氧化二砷 AS2O3 细胞因子如 G CSF MG CSF IFN2 TNF等 什么是基因治疗 基因治疗是指将编码某种具有生物活性的物质 一般是蛋白质或肽 的基因 通过载体或直接地转移到人体器官或组织的细胞内 使其在局部表达该活性物质 从而达到相应的治疗或预防目的的疗法 将核苷酸转移到靶细胞中 扰乱或纠正某些病理生理过程用某些物质或手段 纠正靶细胞中的基因或基因产物 概念 FDA批准临床实验103项 最多的是P