克拉屈滨的临床应用.ppt

克拉屈滨的临床应用 药物研发 美国强生集团下属子公司奥多生物技术公司与美国斯克利普斯研究院共同研发20世纪60年代 克拉屈滨 cladribine 2 chlorodeoxyadenosine 2 CdA 为首先合成的2 脱氧核苷中间体1984年 初步显示出良好的淋巴瘤疗效1993年先后在美国 加拿大和瑞典上市目前剂型 静脉 皮下 口服 药物结构 化学名 2 氯 6 氨基 9 嘌呤结构式 嘌呤核苷类似物 腺嘌呤2位上的H被Cl取代结构上类似于氟达拉滨与喷妥司汀 药物作用机制 细胞毒药物 可广泛破坏淋巴细胞 单核细胞等细胞的DNA 对增殖期与非增殖期细胞均有明显作用可诱导细胞凋亡不被腺苷脱氨酶所灭活 药代动力学特征 人体药代动力学目前尚不完全清楚细胞内浓度远高于血浆浓度 128 375倍 可透过血脑屏障 淋巴增殖性疾病毛细胞白血病 一线标准治疗 套细胞淋巴瘤 一线和二线治疗 低度恶性淋巴瘤CLL华氏巨球蛋白血症 主要适用范围 克拉屈滨治疗毛细胞白血病 AlanSaven etal Blood1998 92 1918 1926 初治 复治毛细胞白血病 入组例数 358例 初治179例 50 治疗方案 单疗程 单药0 087 0 1mg kg d 持续静脉滴注共7天 结果 349例可评价患者中位随访时间58个月1 OR 98 341例 CR 91 319例 PR 7 22例 中位有效持续时间 52 1 134 个月2 复发率 26 90例 中位时间29个月 有效者的TTF 中位时间48个月19 的患者 CR者 16 PR者 54 总生存 复发的毛细胞白血病 复发后再予克拉屈滨治疗的53例可评价病例疗效 CR 61 33例 PR 26 14例 4年总生存率 OS 96 52例 主要不良事件 急性血液学毒性 中性粒细胞减少3度 0 5 1 0 22 16 4度 38度149 42 感染45 13 血小板减少3度 25 50 14 10 4度 25 14 10 贫血3度 8g dL 27 20 4度 6 5g dL 3 2 血象恢复的中位时间初治疗程49天 9 378 复治疗程45天 9 98 继发第二肿瘤 4 8 27 358 的患者 结论 单药 单程治疗 7天 的有效率近乎100 CR率 90 CR者复发率低 多数可持续CR复发后再次使用仍有效 克拉屈滨治疗毛细胞白血病的现状 克拉屈滨和喷妥司汀均被FDA批准为一线标准治疗与喷妥司汀无交叉耐药推荐用法 0 1mg kg d iv2小时 连续5 7日不推荐其它给药方案 如每周一次 6周 Blood 2007 109 3672 3675 疗程 单疗程无效 增加疗程一般不会获益 克拉屈滨单药治疗初治惰性淋巴瘤CancerandLeukemiaGroupBStudy9153 KristieA Blum etalCancer2006 107 2817 2825 多中心 单臂 II期试验入选病例 44例初治惰性淋巴瘤30 III期 70 IV期73 FL 18 SLL治疗方案 单药治疗 克拉屈滨0 14mg kg 天 5天多疗程 28天一疗程 至最大疗效 最多6疗程 疗效 38例可评价病例 总反应率100 完全反应率31 6 中位无失败生存时间2 0年 1 3 3 4年 总生存率7 0年 4 3 9 4年 6例持续缓解者中位生存8 7年 5 9 11年 安全性 68 至少有过一次3或4度不良事件 主要为骨髓抑制 严重感染罕见 结论 2 CdA治疗初治惰淋 有效且耐受性好 患者临床特征与CR率的关系 患者临床特征与FFS的关系 与氟达拉滨单药一线治疗惰淋的疗效相似 OR62 84 CR15 47 克拉屈滨单药与联合化疗治疗初治惰性淋巴瘤的随机对照试验PolishLymphomaResearchGroup EwaKalinka Warzocha etalCancer2008 113 367 375 入选病例 197例初治低恶B细胞淋巴瘤 随机分成三组 克拉屈滨 0 12mg kg 天 5天 q28d克拉屈滨 CTX 800mg m2 d1 q28dCTX VCR 1 4mg m2 d1 泼尼松 45mg m2 d1 d4 q21d均为6疗程 6疗程后疗效分析 随机后3年的生存情况 6疗程内3度及以上不良事件 克拉屈滨联合化疗治疗复治惰性淋巴瘤 TadeuszRobak etal Cancer2006 107 1542 50 入组患者 复发难治共54例B CLL33例低度恶性淋巴瘤12例MCL9例研究方案 RC 美罗华375mg m2d12 CdA0 12mg kg dd2 6RCC 美罗华375mg m2d12 CdA0 12mg kg dd2 42 CTX250mg m2 dd2 4均为4周一疗程若有效 重复治疗至最大疗效或最高耐受若2疗程后仍无效或基本进展 停止治疗 克拉屈滨单药与联合化疗治疗初治进展期慢性淋巴细胞白血病的比较PolishAdultLeukemiaGroup PALGCLL2 TadeuszRobak etal Blood 2006 108 473 479 前瞻性多中心随机对照试验508例初治进展期CLL随机分组和治疗方案 2 CdA 克拉屈滨 0 12mg kg 天 5天 CC 克拉屈滨 0 12mg kg 天 3天 CTX 650mg m2 d1 CMC 克拉屈滨 0 12mg kg 天 3天 CTX 650mg m2 d1 MIT10mg m2 d1 均28天一疗程 最多6疗程 疗效按临床分期和年龄分层分析 临床分期对疗效无明显影响 年龄小于65岁者可从强联合化疗获益 总体看 联合化疗优于2 CdA单药 克拉屈滨治疗套细胞淋巴瘤 单药与合用利妥昔单抗的比较美国NorthCentralCancerTreatmentGroup DavidJ Inwards Cancer2008 113 108 116 研究方案 1 2 CdA单药 方案95 80 53 CdA5mg m2ivd1 54周一疗程 2 6疗程 根据疗效 2 2 CdA 美罗华 方案N0189 美罗华375mg m2d1余同上 入组患者 1 2 CdA单药组 初治MCL26例复治MCL25例中位年龄68岁2 2 CdA 美罗华组初治29例中位年龄70岁 近期疗效 单用 联合用药 生存获益 联合用药 单用 单药 初治 联合用药 初治 结论 1 2 CdA单药对初诊和复治MCL均有效2 联合美罗华可进一步改善有效持续时间 PFS和OS3 安全 耐受性好 包括老年患者 NCCN2009指南已将克拉屈滨列入套细胞淋巴瘤的一线和二线治疗 克拉屈滨治疗结外边缘带黏膜相关淋巴瘤6年随访结果 G Jager etal AnnalsofOncology2006 17 1722 入组患者 26例初治MALT淋巴瘤入组研究方案 单药治疗 2 CdA0 12mg kg d1 528天一疗程4 6个疗程 总CR84 原发胃100 原发胃外43 中位随访时间80个月 64 107个月 84 存活7例复发或进展 6例经挽救治疗仍存活5例死亡 非疾病相关OS和TTP未达到总DFS6 7年时为68 5 原发胃78 5 原发胃外33 3 结论 克拉屈滨治疗原发胃的MALT淋巴瘤 1 可取得长期缓解 有治愈的可能 2 毒性低 易于施治 有望替代放疗克拉屈滨治疗原发胃外的MALT淋巴瘤 可能需要与其它药物 如 利妥昔单抗或米托蒽醌 联合化疗 克拉屈滨治疗朗罕细胞组织细胞增生症II期临床试验 ASaven etal Blood 1999 93 4125 4130 入选病例13例LCH 12例可评估病例中位年龄42岁 19 72岁 以往治疗中位时间99个月 6 252个月 研究方案克拉屈滨0 14mg kg d 静脉输注2小时 连续5天 4周一疗程 最多6疗程 近期疗效 中位3疗程 1 6疗程 后CR7 12 58 2例病理学CR5例临床CRPR2 12 17 OS75 远期疗效 中位随访时间42个月 5 76个月 中位有效持续时间33个月 1 65个月 12例存活1例死亡 ASaven etal Blood 1999 93 4125 4130 ASaven etal Blood 1999 93 4125 4130 髓系肿瘤 急性髓系白血病自身免疫病 多发性硬化 自溶贫 类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮 银屑病 难治性凝血因子VIII抑制物其它 其它适用范围 克拉屈滨注射液 浙江海正药业股份有限公司生产 国内尚无其他产品本品为无色或几乎无色的澄明液体规格 10ml 瓶 每瓶含克拉屈滨10mg与氯化钠90mg 用法 溶于生理盐水中 缓慢静脉滴注不推荐与其它稀释液配伍使用 由于葡萄糖可以促进克拉屈滨的分解 故不能以含有葡萄糖的注射液作为稀释剂 毒副作用 骨髓抑