前列腺癌的分子影像PPT课件.pptx

前列腺癌的分子影像 在美国 前列腺癌是最常见的非上皮来源的恶性肿瘤 前列腺癌从生长缓慢无痛性的前列腺肿块发展为快速快速进展 耐药性克隆 治疗抵抗性 有相当比例的前列腺癌不会影响患者的预期寿命 诊断为前列腺癌的患者 仅限于局部病变的患者5年生存率为100 而已发生远处转移的患者5年生存率为28 前列腺癌的自然史和临床病程明显不同 因此了解生物学特异性是精确诊断及个体化治疗的必要条件 前列腺特异性抗原 PSA 筛查因为其较低的特异性和有过度治疗的风险而存在争议 组织活检标本 可以用于前列腺癌诊断 特别是在弥漫性病变 分子成像有非侵入性 特异性检出前列腺癌的潜力 目前 众多的分子影像探针可以被分为 1 增加细胞的新陈代谢 2 靶向前列腺癌的特异性膜蛋白和受体分子 3 贴覆于前列腺癌转移性骨肿瘤的邻近骨基质上 前列腺癌细胞的高代谢和血管的改变可以用放射性标记的胆碱 乙酸 葡萄糖 氨基酸和核苷酸的类似物进行评价 雄激素受体 前列腺特异膜抗原和胃泌素释放肽受体 即蛙皮素 在前列腺癌中高表达 可以被特定的放射性标记的成像探针来靶向识别 因为转移性前列腺癌细胞可以诱导相邻骨组织的成骨细胞信号转导通路 亲骨性的放射性示踪剂是检测骨转移的敏感工具 一 分子显像技术 一 细胞代谢显像 二 受体与膜蛋白的成像 三 骨基质的分子影像学 四 基因显像 一 细胞代谢显像 与良性组织相比 癌细胞对营养物质的吸收和利用显示出巨大的差异 进行过特殊标记的营养物质会被优先被癌细胞摄取 在恶性和非恶性组织之间产生代谢差异可用于成像 已用于临床的放射性标记物 胆碱 乙酸 葡萄糖 氨基酸和氨基酸类似物 即 亮氨酸 蛋氨酸 色氨酸 和核苷酸 放射性标记的代谢物对前列腺癌不是特异的 其积累可能出现在其他病变中 包括炎性改变 良性肿瘤区和非前列腺恶性肿瘤 1 胆碱 胆碱是一种带电的亲水性阳离子 在人类肿瘤来源的细胞系以及在人类乳腺癌 肺癌 前列腺癌和结直肠癌中已观察到的胆碱激酶的过度表达 目前用于PET显像的三种放射性标记物的胆碱有 11C 胆碱 18F 胆碱 18F 氟乙基胆碱 由于18F半衰期长 F18是120分钟 而C11是20分钟 后两者更方便图像的获取 放射性标记的胆碱在胰腺 肝脏 肾脏以及泪腺和唾液腺会相对高得积累 肾排泄率较低 11C 胆碱会快速被代谢为11C甜菜碱 18F 胆碱是在给药5分钟后会被清除 排泄入尿液 随着时间的推移 肾排泄会导致18F胆碱在膀胱内高积累 这可能掩盖和限制了对相邻的前列腺内病变的评估 因此 需要在注射18F 胆碱后 2分钟和30分钟进行骨盆扫描 18F胆碱的浓聚被认为是恶性的 而减少则可能是良性的 图2 PET CT PET CT 一个70岁的行根治性前列腺切除术后14年 PSA水平升高复发的男子 早期 a 和晚期 b a是最大强度投影冠状位图像显示18F 胆碱在唾液腺 肝 胰腺 脾脏 肾脏 骨髓 肠的正常分布 b中显示18F 胆碱通过尿排泄 在左侧腹主动脉旁淋巴结 箭头 和左腹股沟一个淋巴结 箭头 中示踪剂浓聚 b中在腹主动脉旁淋巴结节点示踪剂摄取增加 箭头 这一发现考虑转移可能 在相同的时间间隔后 腹股沟淋巴结 箭头 显示示踪剂摄取减少 这表明该淋巴结反应 c f 相应的轴位CT图像 c e 和PET CT后期融合图像 d f 病理显示18F胆碱摄取在左侧腹主动脉旁淋巴结 箭头 胆碱的摄取对于前列腺癌不是特异性的 示踪剂积累也可以出现在炎症 良性前列腺增生 良性肿瘤和同时存在其他恶性疾病 对18F 胆碱的摄取和肿瘤体积相关 肿瘤病灶和良性前列腺增生 18F 胆碱的摄取量有一个相当大的重叠 磁共振 MR 成像可以显示解剖细节 进行人工MR PET融合图像会增加对前列腺的外周带癌变 前列腺癌最常见的部位 的特异性 表现为具有典型的MR特征 T2WI上表现为混杂信号 的高摄取的结节 图3 标题 图3 一个66岁的新诊断为前列腺癌患者 其PSA为30ng ml 进行18F 胆碱PET CT和MR显像 a 早期冠状面最大强度投影图像显示在前列腺的左边部分的非特异性病灶 18F 胆碱摄取 箭头 b 轴位T2加权MR图像显示在左侧前列腺外周带低信号病灶 箭头 与组织病理学检查前列腺癌的诊断一致 c 融合图像结合轴向的PET图像和前列腺MR图像描绘了18F 胆碱活性 箭头 在左外周区 18F 胆碱PET CT和MR成像可用于前列腺癌分期 图4 对于中度到高度骨盆内淋巴结转移风险的前列腺癌的检测 11C和18F胆碱的敏感性低 特异性高 图5 胆碱为基础的PET成像用于前列腺癌根治术或放射治疗后复发的检测 对于前列腺窝的复发及淋巴结的复发 总的灵敏度和总特异性都较高 图4 一个72岁的新诊断为前列腺癌男子的18F 胆碱PET CT显像和MR成像 a 晚期最大强度投影图像 18F 胆碱PET CT显示示踪剂在多个骨病灶 箭头 浓聚 b 轴向骨盆的融合PET CT显像 示踪剂在左髋臼浓聚 箭头 这有助于证实a的诊断 C 轴位CT显示在左髋臼微小的硬化性改变 箭头 d 对应的轴向T1加权MR图像显示在左髋臼微小的低信号改变 箭头 标题 图5 70岁的男子 行根治性前列腺切除术后6个月PSA升高 1 9ng ml 怀疑复发 18F 胆碱PET CT显像 早期冠状最大密度投影显示在多个淋巴结 箭头 中出现局灶性示踪剂摄取 b d 轴向融合PET CT图像骨盆中前列腺病灶在三个盆腔淋巴结 箭头 的示踪剂浓聚 2 乙酸 乙酸是脂肪酸的生物合成和其他组织细胞化合物的基础组成成分 乙酸根主要用于形成乙酰辅酶A 作为乙酰辅酶A 乙酸根离子将碳原子传递到柠檬酸循环 作为能量来源 乙酰辅酶A及其代谢物丙二酸单酰辅酶A也是延长脂肪酸链的主要的碳的来源 也是构成细胞膜的磷脂和糖脂的主要成分 乙酰辅酶A是胆固醇生物合成的基本分子 它对细胞膜结构 脂溶性维生素和类固醇激素的前体是至关重要的 在前列腺癌细胞中 脂肪酸合成酶的高表达被认为是为增加细胞摄取乙酸最可能的分子基础 11C 乙酸和18F 乙酸导入人体 示踪剂广泛分布在心 肾 肝 脾 胰腺 唾液腺 小肠 骨髓 骨骼肌上 因为乙酸的迅速的吸收和代谢 PET图像采集通常是在给药后5和15分钟之间 在正常组织11C 乙酸被代谢为11C CO2 经肺脏排出 几乎是没有通过肾排泄 18F 乙酸通过肾脏排泄 示踪剂会被前列腺癌细胞特异性摄取 同时示踪物也可以在其他高代谢状态下积累 如在炎症组织 良性肿瘤或其他癌症 对原发性前列腺癌的诊断 11C 乙酸盐PET CT不如MR成像 由于其在前列腺癌的吸收是类似于良性前列腺增生的摄取 对区域淋巴结转移的检测 11C 乙酸显像的敏感性和特异性分别为73 和79 在经根治性治疗后复发的情况下 示踪剂具有高度特异性 但缺乏敏感性 类似于胆碱PET CT和乙酸PET CT对于检出前列腺癌的早期复发是有限的 标题 图6 活检结果新诊断的前列腺癌的64岁男子 格里森评分 4 4 8 PSA水平30ng ml 11C 乙酸盐PET CT和68Ga RM2 蛙皮素类似物 PET CT显像 11C 乙酸盐PET CT图像 a 和68ga RM2PET CT b 图像在右侧的前列腺外周带显示一个可疑病灶 箭头a b 3 葡萄糖 葡萄糖是人体内普遍存在的一种能量 特别是高代谢的细胞 跨膜的葡萄糖转运蛋白和己糖激酶的表达增加 可出现在各种类型的癌症中 放射性标记的葡萄糖类似物 FDG 也采用了跨膜的葡萄糖转运蛋白的方式进入细胞 被己糖激酶磷酸化 FDG的药代动力学使得FDG示踪剂在恶性肿瘤和炎症性疾病中有广泛的分布 在前列腺组织中 良性前列腺增生和前列腺癌 对于FDG的摄取是不一致的 而且与肿瘤的分期分化程度 对雄激素的依赖性及肿瘤缺氧有关 由于对新诊断的前列腺癌FDG的低摄取 在正常和异常的前列腺组织中 示踪剂的积累有相当大重叠 FDGPET CT对前列腺癌的分期的价值很有限 4 氨基酸类 亮氨酸 亮氨酸是一种可以激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 mTOR 通路的必需氨基酸 这一通路控制信使RNA的翻译 核糖体的合成 细胞自噬和细胞代谢 mTOR信号通路的失控出现于多种癌症中 在前列腺癌 这种失控会有助于癌症进展 FACBC是用于PET成像的放射性同位素标记的亮氨酸类似物 它的正常分布包括肝脏和胰腺是高摄取的 在唾液腺 脑垂体 肠道和骨髓中是中度到轻度的吸收 L 亮氨酸是在肌肉细胞中优先代谢 FACBC会随着时间推移逐渐的在肌肉组织中聚集 成像在示踪剂在膀胱积聚之前进行 通常在给药3分钟后进行 FACBC的摄取对于前列腺癌不是特异性的 也可能是良性前列腺增生 炎症和良性肿瘤 FACBC的PET CT有相当高的精度 可以帮助发现更多的前列腺和前列腺外疾病 标题 图7 一个65岁经活检新诊断的前列腺癌患者FACBCPET MR成像 格里森评分 4 4 8 PSA水平3 6ng ml a T2加权MR图像的骨盆内8 mm髂外淋巴结 箭头 b 轴位FACBCPET MR图像表现出在淋巴结 箭头 示踪剂的摄取 组织病理学检查发现淋巴结转移 蛋氨酸是哺乳动物细胞生长 正常发育和稳态的一种必需氨基酸 在细胞生化中 其代谢产物为其他代谢来提供甲基 因此 蛋氨酸涉及几个生化途径 这些生化途径可以提供一些分子化合物 主要用于蛋白质合成 染色质和蛋白质的甲基化 谷胱甘肽的合成和保护细胞免受氧化应激 对于同型半胱氨酸 蛋氨酸及其前体进行放射性核素标记的一些类似物已被用于肿瘤成像 其中 11C 蛋氨酸是唯一一个也被评价前列腺癌患者 静脉注射后 11C 蛋氨酸是迅速从血液中清除 其生理分布包括肝脏 胰腺 唾液腺 扁桃体 骨髓 睾丸 和心肌 11C 蛋氨酸无肾排泄 这使得它对于盆腔肿瘤来说 是一个有意义的示踪剂 色氨酸 色氨酸是一种必需氨基酸 用于蛋白质的合成 也可作为5 羟色胺的生化前体 即血清素 跟前列腺癌一样 在正常前列腺组织中会发现5 羟色胺的神经内分泌细胞 这些细胞在高分化 高级别的前列腺癌中更常见 在去势抵抗癌症中的浓度最高 在激素难治性的转移性前列腺癌患者的研究表明在骨骼病变中11C标记的5 羟色胺摄取量会增加 5 核苷 核苷是核酸的基本组成结构 核酸的充足合成对于恶性细胞克隆增殖是必需的 放射性标记的核苷 主要是胸腺嘧啶核苷和它的类似物 胸腺嘧啶最初是作为抗肿瘤和抗逆转录病毒药物 因为它作为DNA合成的链终止剂 18F 胸腺嘧啶核苷较低的毒性 已被应用于各种各样的癌症 但是该示踪剂并未在前列腺癌患者使用 胸腺嘧啶类似物 FMAU 这种示踪剂聚集在前列腺癌中 与胸腺嘧啶相比 FMAU在骨髓中摄取更少 尿液排泄少 结果使其对前列腺癌的成像较为有意义 二 受体与膜蛋白的成像 1 雄激素受体2 前列腺特异性膜抗原3 胃泌素释放肽受体 1 雄激素受体 雄激素对男性的性征的发育及维持有着重要作用 包括前列腺上皮细胞的增殖 在前列腺癌的发生中 雄激素发挥主要作用 雄激素受体是一种细胞质分子 在与其配体结合后 进入细胞核 作为转录因子 在前列腺癌的各个阶段可以发现雄激素受体的表达或过度表达 FDHT 二氢睾丸甾酮 与5 双氢睾酮结构类似 是前列腺内主要的和最有效的雄激素 静脉注射后 FDHT是通过与激素结合球蛋白或者被动扩散通过细胞膜 在前列腺癌 注射约20分钟后 对二氢睾丸甾酮的吸收达到高峰 二氢睾丸甾酮有1 2小时的有效半衰期 其排泄主要经肝脏的胆管树以及通过肾脏进入膀胱 小剂量的示踪剂的摄取也可能出现在胰腺 肾上腺 小肠和骨髓 图8 二氢睾丸甾酮对雄激素受体的结合是通过生理性睾酮水平急剧降低和给予抗雄激素药物 因此 在进行FDHTPET显像前 考虑病人目前的抗雄激素药物水平是重要的 FDHT显像 如果睾酮水平不在去势的范围中 水平高 那么所做的PET显像有可能是阴性的 此外 在前列腺癌细胞中的突变或选择性剪接可能会导致雄激素受体的表达 甚至缺失激素结合结构域 这些变化也可能影响二氢睾丸甾酮的结合 虽然没有在分子水平上探讨这个假设的研究 然而 在去势抵抗性前列腺癌的研究中发现在骨转移患者中的二氢睾丸甾酮的吸收不同 二氢睾丸甾酮的积累量也可能会在去势抵抗性前列腺癌作为预后的标志物 标题 图8 64岁转移性去势抵抗性前列腺癌患者的二氢睾丸甾酮的PET CT图像 a b 冠状面最大强度投影图像二氢睾丸甾酮PET成像 a 和矢状面融合二氢睾丸甾酮 PET CT图像 b 显示弥漫性骨转移 c d 获得的图像是经过XL184 卡博替尼 治疗6周后 在二氢睾丸甾酮PET显像得到相应的冠状面最大强度投影图像 C 和矢状面融合二氢睾丸甾酮的PET CT图像 d 二氢睾丸甾酮与性激素结合球蛋白结合 显示了血池活性 C红色箭头 注意肝胆排泄示踪剂的胆管 C绿色箭头 和胆囊 C 示踪剂也通过肾脏排泄 C中的黄色箭头 进入膀胱 箭头C 2 前列腺特异性膜抗原 PSMA 又名谷氨酸羧肽酶II 是一种跨膜糖蛋白 在前列腺上皮细胞 小肠 肾小管细胞 腹腔神经节和唾液腺中发现 在前列腺癌中其表达约为正常组织的100倍至1000倍 PSMA的表达程度与肿瘤进展时间和癌症复发的概率相关 PSMA成像是基于单克隆抗体或其酶结构域的小分子抑制剂 第一个商用的放射性标记的抗体是针对PSMA分子的胞内结构域 抗体是亲水性的分子 不能穿过完整的细胞膜 因此 7E11只能绑定到受损或坏死暴露PSMA的细胞 对于有完整的细胞膜的前列腺癌细胞的检出能力是有限的 新一代的抗PSMA抗体靶向结合细胞外受体结构域 这种抗体被放射性核素99mTc 111 In 64 Cu 锆89 89 Zr 标记用于SPECT PET显像 也用于进行磁纳米粒子成像 图9 一个PSMA分子图 分子是由一个短的胞内结构域 ID 一个疏水的跨膜结构域 TD 和一个大的细胞外结构域 ED 后者由一个大的酶的部分和三个较小的域 其功能未知 PSMA定向成像示踪剂可分为那些针对ID 与ED结合或抑制其酶域 ID负责分子内化进入细胞内吞体循环系统 除了抗体 放射性标记的PSMA酶结构域的小分子抑制剂 以及抗体片段和低分子 基因工程抗体片段 抗PSMA等都已开发 由于其较低的分子量 这些物质在血液中清除的速度比抗体更快 从而降低注射到扫描的时间间隔和整体辐射剂量 这些分子会在肝脏 脾脏 肾脏 唾液腺和肠道中积累 变成多种肾脏排泄物 其中 68Ga标记PSMA配体在复发性前列腺癌患者中具有较高的灵敏度 PSMA有望成为在前列腺切除术或放射治疗患者复发早期进行显像 PSMA的表达和其在J591显像中的阳性可以在一系列的非前列腺癌的实体恶性肿瘤中观察到 腹腔神经节也可以表达PSMA 因为他们只是在主动脉周围的膈肌脚 在CT上与淋巴结有相同的形态结构 很容易被误解为转移性淋巴结 标题 图10 一个55岁前列腺癌根治术后的男子PSA水平轻度增加为1 1ng ml 行FDGPET和89Zr J591成像 冠状面最大强度投影图像获得静脉注射FDG后60分钟 a 和89Zr J591注射后7天 b 显示每个示踪生理示踪剂分布 没有异常示踪剂积累 标题 图11 FDGPET CT 二氢睾丸甾酮PET CT 89Zr J591PET CT和MR成像 一个47岁的男子接受前列腺切除术和放射治疗前列腺癌随访2年后 格里森评分 4 5 9 轴向融合FDGPET CT图像 a 轴向融合二氢睾丸甾酮的PET CT图像 b 轴向融合89Zr J591PET CT图像 C 和轴向T1加权MR图像 d 显示右骨盆的耻骨上支转移延伸到髋臼 箭头 标题 图12 73岁转移性去势抵抗性前列腺癌患者 a 冠状面最大强度投影图像从FDGPET显示几个骨转移 b f 冠状面最大强度投影图像从89Zr J591PET b 和轴向融合89Zr J591PET CT图像 c f 描绘更多的骨转移 3 胃泌素释放肽受体 胃泌素释放肽 也被称为 哺乳动物的蛙皮素 是 蛙皮素样肽家族 的一员 它的膜受体 胃泌素释放肽受体 介导其生物学效应 通过几个细胞内的信号转导途径 使转录因子 细胞周期关键蛋白及生长因子的表达增加 胃泌素释放肽受体被证明是在许多类型的癌症中过度表达 包括前列腺癌 而在正常前列腺组织缺乏或检测不到的 一些放射性标记的类似物已被开发用于PET和SPECT CT成像 包括放射性标记18F 68Ga 111In 99mTc 64Cu 177Lu 虽然激动剂会诱导配体 受体复合物内化到内涵体上 拮抗剂 绑定 胃泌素释放肽受体会残留在细胞膜上 放射性标记的胃泌素释放肽受体 拮抗剂迅速从血液中清除 初始半衰期 5分钟 并由肾脏排泄到膀胱 生理吸收主要是在胰腺 在肝 脾 肠少量吸收 示踪剂的冲刷在前列腺癌中比正常器官要慢 放射性标记的蛙皮素类似物有较高的诊断精度 但需要进一步的研究 三 骨基质的影像学表现 人的骨骼是由两个主要部分组成 一 蛋白 主要是胶原蛋白 二 无机晶体 主要是羟基磷灰石 是一种化学公式Ca5 PO4 3 OH 的磷酸钙矿物 它的OH 离子可被几种阴离子取代 包括氟 生成氟磷灰石 健康成人骨是通过破骨细胞进行骨吸收和成骨细胞合成新骨 在转移性骨肿瘤中 肿瘤细胞与骨微环境之间相通 促进肿瘤生长 骨破坏和骨重建的异常循环 一般来说 癌细胞释放大量的信号分子 激活破骨细胞 导致骨质破坏 其结果是在影像学图像上可以发现溶骨性的外观 然而在前列腺癌骨转移早期 是从溶骨型向更常见的成骨型的转变 亲骨性放射性药物 的吸收 最重要的是 99mTc标记的二膦酸盐和18F 氟化钠 其量取决于骨髓灌注及骨转换率 亲骨示踪剂会积聚在骨基质而不是癌细胞 从而反映了癌症的成骨反应 而不是肿瘤自身 因此 放射性核素的摄取 可能是在肿瘤消退而正在进行成骨反应的过程中 所谓的耀斑现象 退行性骨疾病 如骨关节炎 也可以高摄取示踪剂 类似于转移性疾病 1 99mTc标记的二膦酸盐 应用最为广泛的亲骨性示踪剂是放射性99mTc标记的二膦酸盐类 包括亚甲基二膦酸盐 99mTcMDP 和羟基亚甲基二膦酸盐 99mTcHMDP 二膦酸盐类是两个磷酸基团构成的分子 尚未完全研究清楚 最有可能的是 在骨形成过程中二膦酸盐类积聚在骨表面 这一过程被称为化学吸附 在前列腺癌 全身显像的放射性示踪剂 骨扫描 缺乏特异性 也低估了真实的患病率与骨转移 SPECT CT显像应用示踪剂的应用可以增加他们的特异性 2 氟化钠 氟化钠 NaF 是一种无机化合物 溶解后分离出Na 和F 离子 它的标记形式是18F NaF 化学吸附到骨基质后 18F迅速转化为羟基磷灰石的 OH 形成氟磷灰石 相比与二膦酸盐 氟化钠有更快速的血液清除 从给药到成像的时间缩短 氟化钠是由肾脏排泄到膀胱 尽管有这些优势 在上世纪70年代被NaF被99mTc标记的二膦酸盐取代 由于它的物理性质更有利于传统的 相机成像 几项研究结果证实18F NaFPET比常规99mTc标记的二膦酸盐类SPECT骨扫描对于骨转移 包括前列腺癌 有更高的诊断准确性 四 基因显像 肿瘤的发生和发展主要受基因表达的改变 而基因表达模式的多样性是导致肿瘤异质性的主要原因 包括前列腺癌生物学行为的广泛变异 因此 基因表达的可视化 可以直接的洞察癌症生物学的分子基础 并有助于对肿瘤的检测 诊断 分类 了解肿瘤的亚型 报告基因表达成像 是一种在活细胞和生物体可视化的方法 定位和定量的基因表达 Reporter基因是一种相对短的DNA链 它们被附加到另一个 感兴趣基因 的调控序列中 在它们被引入活细胞后 例如 由一个病毒载体 Reporter基因被整合到宿主的基因中 由于Reporter基因和感兴趣的基因具有相同的调控序列 它们的表达将被相同的刺激物和机制同时控制 然而 这两者之间的区别在于编码蛋白的类型 感兴趣的基因编码一种特定的蛋白质 例如 PSA Reporter基因编码一种 Reporter蛋白 可以是一个细胞内的酶 一种跨膜转运蛋白或膜结合受体或抗原 其表达后 Reporter蛋白在细胞中积累或整合到细胞膜中 一个 Reporter探针 被注入生物体内 Reporter探针是一种分子 专门与Reporter蛋白相互作用 并在同一时间 作为示踪剂 允许其在细胞或生物体的整合 根据Reporter蛋白和探针的类型 它们之间可能的各种相互作用 包括直接结合 跨膜运输和酶代谢 这些相互作用导致了Reporter探针 即 示踪剂 的积累上或在靶细胞 因为Reporter探针可以标记为放射性或顺磁性分子 这种技术可以适用于PET CT和MR成像 在几项研究中 研究人员已经成功地使用腺病毒载体引入Reporter基因的启动子是由PSA PSMA基因调控区进行PET成像 这种方法可能会增加对前列腺癌微转移检出的能力 二 影像学策略 一 局部分期 在前列腺癌的分期 前列腺MR成像是对于在前列腺内 外的肿瘤定位及评价范围的最可靠的方式 包括对囊外肿瘤的扩展和对精囊的侵犯 MR的DWI成像 磁共振波谱分析 对比增强磁共振成像 提高了常规MRI的诊断性能 也可用于侵袭性