化疗基础知识PPT课件.pptx

1 肿瘤内科常用药物简介 2 1 化疗药物2 内分泌治疗药物3 止吐药4 升血药5 骨转移药6 镇痛药7 靶向治疗药物 3 化疗药物 4 5 6 常用的细胞周期特异性药物S期甲氨喋呤 氟脲嘧啶 阿糖胞苷 硫鸟嘌呤 巯嘌呤 吉西他滨G2期平阳霉素 博莱霉素G1期门冬酰胺酶M期长春花碱 长春新碱 长春花碱酰胺 去甲长春花碱 紫杉醇 VP 16 VM26CPT 11 7 常用的细胞周期非特异性药物烷化剂 环磷酰胺 马法兰 异环磷酰胺 氮介 噻替哌 甲基苄肼 白消安抗肿瘤抗生素 阿霉素 表阿霉素 吡喃阿霉素 米妥蒽醌 柔红霉素 丝裂霉素 更生霉素亚硝脲类 甲环亚硝脲 卡氮碱 环己亚硝脲其它 顺铂 卡铂 草酸铂 8 疗效 疗效 细胞周期非特异性药物 作用于增殖周期各时相 强调浓度 药物浓度 药物浓度 细胞周期特异性药物 作用于增殖周期某时相 强调时间 化疗药的分类 9 剂量强度 DJ mg m w疗效 浓度x时间体表面积 M 60kg160cm 1 6M 70kg170cm 1 8M 10 抗癌药物毒性反应分度标准0度 度 度 度 度血液学血红蛋白 g 11 09 5 10 98 0 9 46 5 7 9 6 5白细胞 1000 mm 4 03 3 92 0 2 91 0 1 9 1 0血小板 1000 mm 10075 9950 7425 49 25胃肠道恶心 呕吐无恶心暂时性呕吐难控制的呕吐需治疗呕吐 11 抗癌药物的发展 四十年代 氮介 甲氨喋呤 6 巯基嘌呤五十年代 环磷酰胺 5 FU七十年代 顺铂 阿霉素八十年代 CBPVDSE ADMTHP九十年代 93年 NVB98年 Taxol Taxoltere99年 健择 草酸铂 CPT 11二000年 拓扑替康现在 靶向治疗时代 12 常用化疗药的药理 用法及不良作用 13 常用化疗药的药理及用法 环磷酰胺 CTX 肝肾酶促反应 正常组织 无活性产物CTX 醛磷酰胺肝氧化酶分解 瘤体 磷酰胺氮介丙烯醛 刺激膀胱常用量 50mg3 d总量10 15g1 5 2g 次3 4周1次总量8 10g主要副作用 骨髓抑制 恶心 呕吐 出血性膀胱炎用于乳腺癌 淋巴瘤等 14 常用化疗药的药理及用法 异环磷酰胺 IFO IFO是CTX的同分异构体 作用机理相同 常用量 1 2 2g m dd1 5毒性比CTX低 骨髓抑制 恶心 呕吐 出血性膀胱炎美斯纳 mesna 巯乙磺酸钠 常用量 400mg3次 日d1 5mesna可在泌尿道转化成游离的巯基与丙烯醛结合成无毒物排出 减轻CTX IFO对尿道的刺激 用于软组织肉瘤 恶黑 骨肿瘤等 15 氟嘧啶类药物 5FU已经应用于临床治疗乳腺 胃肠道肿瘤近40年 5 FU开发 5 FU针剂 非选择性口服5 FUFT207 肿瘤选择性口服5 FU前体药氟铁龙 希罗达 常用化疗药的药理及用法 S1 16 常用化疗药的药理及用法 5氟脲嘧啶 5 FU 作用机理 1 抑制脱氧胸苷酸合成酶 2 掺入RNA 干扰蛋白质合成 3 掺入DNA 使DNA合成受阻 用法 0 75 1g dvd1 5d3 4w重复0 75 1gip7 10d重复毒副作用 骨髓抑制 恶心 呕吐 腹泻 皮肤色素沉着 用于 乳腺癌 胃 肠癌 食道癌 头颈癌 TAE IP 17 常用化疗药的药理及用法 5FU类衍生物 喃氟啶 0 2 0 4 次3 日卡莫氟 嘧福禄 600 900mg d优福啶 2 3片 次3 日氟铁龙 5 去氧氟尿嘧啶 800 1200mg 日脱氧氟尿苷 5FUDR 0 5 1g dvdd1 5希罗达 Xeloda 1250mg m2 dd1 14 21dS140 60mg 次2 日连用28天休14天 18 5 DFCR 5 脱氧氟胞苷 5 DFUR 5 脱氧氟脲苷 CyD 胞苷脱氨酶 CE 羧酸酯酶 小肠 肝脏 希罗达 5 DFCR 5 DFUR CyD 5 DFCR 5 DFUR 5 FU 肿瘤 希罗达 TP CyD CE 希罗达 作用机制图 19 TP在健康及肿瘤组织内活性分布 PDGF活性 g5 FU mg蛋白 小时 p 0 05 0100200300400500 115115 291351 309309 813 1718 1423 2437 1311 3635 2527 1620 结直肠胃乳腺宫颈子宫卵巢肾脏膀胱胸腺肝脏肝脏 转移灶 n 肿瘤组织健康组织 MiwaMetal EurJCancer1998 34 1274 81 20 1Sch llerJetal CancerChemotherPharmacol2000 45 291 72KovachJS BeartRWJr InvestNewDrugs1989 7 13 25 2220181614121086420 5 FU平均比值 希罗达15 FU2 原发肿瘤 正常结肠 直肠正常结肠 直肠 血浆原发肿瘤 血浆 给予希罗达或5 FU后 人体5 FU浓度的平均比值 希罗达 的肿瘤选择性 21 希罗达适应症治疗蒽环类 泰素耐药性乳腺癌作为一线抗肿瘤药 治疗进展期结直肠癌用法 2500mg m2 天 分二次服用 连续14天 休7天 21天为1周期对部分阿霉素和紫杉醇类药物无效的乳腺癌有效率18 44 与其它化疗药联合应用对乳癌的有效率49 95 单药对结直肠癌治疗的有效率25 7 22 手足综合征分期标准分期发病时间临床表现1第21天 7天轻度掌部红斑 可能累及足底2第28 34天强烈的红斑 皮肤紧张感 有时伴有皮肤切指样皮肤破损3第35天以后界限分明的红斑 伴有肿胀 行走困难4第40天以后红斑区形成水泡 23 手足综合征的干预措施1 停止化疗 延期化疗或减量2 保持受损皮肤湿润3 减少手足损伤4 服用维生素B6 24 TS1TS 1是由替加氟 tegafur FT 地美拉嗪 gimeracil CDHP 奥特拉嗪钾 oeeracilpotassium Oxo 组成的复方制剂 摩尔比1 0 4 1 口服后 FT在体内逐渐转变为5 氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用 地美拉嗪能特异性抑制肝脏二氢嘧啶脱氢酶活性 减缓5 FU降解 因而能较长时间地保持血液中有效浓度 提高疗效 奥特拉嗪钾的作用是能特异性抑制小肠组织细胞乳清酸核糖转移酶活性 正是因为该酶的作用 使进入肠道组织的5 FU产生磷酸化 而磷酸化的结果是导致肠道组织毒副反应的主要原因 5 FU在小肠组织粘膜细胞内磷酸化水平降低 毒副作用即降低 用法 日本说明书 2次 日连用28天休14天体表面积小于1 25m240mg 次1 25 1 5m250mg 次大于1 5m260mg 次联合用药推荐剂量 80mg m2 d 2次 日 口服14天 休一周后重复疗效 胃癌的有效率为46 5 60 129例 头颈部癌的有效率为34 1 29 85例 25 常用化疗药的药理及用法铂类药物1 1971年顺氯氨铂 Cisplatin DDP 进入临床试验 1978年正式上市 2 1986年卡铂 Carboplatin CBP 于英国上市3 1995年奈达铂 Nedaplatin 254 S 在日本上市 4 1996年奥沙利铂 草酸铂 Oxaliplatin 在德国上市 历时40余年 先后筛选了数千种类似的化合物 超过28种进行临床试验 其中不足10种获得上市 而得到较临床广泛应用的仅3种 26 已上市铂类的比较 27 常用化疗药的药理及用法 长春新碱长春花碱长春花碱酰胺去甲长春花碱 VCR VLB VDS NVB 常用量1 4mg m 8mg m 3 5mg m 30mg m 神经毒性重轻血液毒性轻重作用机理 干扰增殖细胞纺锤体的形成 使有丝分裂停止在中期 高剂量可直接破坏染色体 NVB可阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚 用于肺癌 头颈癌 食道癌 淋巴瘤 乳腺癌 28 常用化疗药的药理及用法 紫杉醇 Taxol 多西他赛 Taxoterea 常用量 135 175mg m 3w75 100mg m 3w85mg m w副作用 骨髓抑制 神经毒性 过敏体液储留作用机理 与微管蛋白结合 阻止微管正常解聚用于 肺癌 头颈癌 食道癌 乳腺癌 胃癌 29 肿瘤血管内皮细胞 肿瘤间质 gp60受体 白蛋白通过gp60和窖蛋白进行转运 白蛋白紫杉醇与SPRAC蛋白结合后聚集在一起 紫杉醇引发肿瘤细胞凋亡 窖蛋白和胞膜窖小泡 白蛋白紫杉醇 1 利用gp60受体和窖蛋白介导的转运机制2 利用白蛋白包裹药物在肿瘤组织中与SPARC蛋白特异性结合的机制 30 SPARC在许多肿瘤细胞高表达 乳腺癌肺癌恶性黑色素瘤胰腺癌头颈部癌食道癌肝细胞肝癌膀胱癌前列腺癌 31 预处理 输注时间3h 32 常用化疗药的药理及用法 羟基喜树碱 HOPT 喜树碱 11 CPT 11 拓扑替肯 TPT 拓喜 开扑拓 艾力 和美新 常用量 6 8mg m 7 10d 3w350mg m 3w1 25mg m d1 5副作用 轻腹泻 骨髓抑制骨髓抑制作用机理 选择性地抑制拓扑异构酶 DNA适应症 胃 肠 肝癌肠SCLC卵巢癌 33 常用化疗药的药理及用法 鬼臼乙叉甙 VP 16 鬼臼噻吩甙 VM26 常用量60 100mg d3 5d 3 4w50 100mg d3 5d 3 4w50mgp o10 15d副作用 骨髓抑制 消化道反应 神经毒性作用机理 拓扑异构酶 抑制剂 DNA用于 肺癌 头颈癌 胃癌 34 常用化疗药的药理及用法 阿霉素类药物 作用机理 直接作用于DNA DNA双螺旋链解开 DNA合成受影响 阻止和干扰RNA聚合酶 抑制RNA合成 副作用 骨髓抑制 消化道反应 心脏毒性脱发常用量 阿霉素 ADM 50 60mg m 3 4w总量 550mg m 表阿霉素 E ADM 60 90mg m 3 4w总量800 1000mg m 吡喃阿霉素 THP 25 40mg m 3 4w米托蒽醌 MTM 8 10mg m 3w柔红霉素 DM 阿克拉霉素 ACM 用于 乳腺癌 淋巴瘤 TAE 胃癌 35 常用化疗药的药理及用法 平阳霉素 PYM 博莱霉素 BLM 常用量 8mg 次vdimip15 30mg 次vdim2 3次 周2 3次 周30 60mgip作用机理 作用于DNA 使之分解 引起DNA单链断裂 在体内易被肽酶水解 肺及皮肤鳞癌中肽酶活力低 不易被水解而浓度相对高 故可选择性地抑制鳞癌 副作用 发热 肺纤维化 皮肤色素沉着用于 食道癌 头颈癌 淋巴瘤 36 常用化疗药的药理及用法 丝裂霉素 MMC 作用机理 与DNA发生交叉联接 使DNA解聚 阻止DNA复制 常用量 10mg m d1d8副作用 骨髓抑制 持续时间长 用于 胃癌 TAE 心包 胸腔注射 37 常用化疗药的药理及用法 卡氮芥环己亚硝脲甲环亚硝脲 BCNU CCNU Me CCNU常用量125mg 次vd75mg m po150mgpod1 3 4 6wd1 3wd1 2 4w副作用 骨髓抑制 发生迟 恢复慢 作用机理 1 与DNA结合 2 抑制DNA聚合酶特点 脂溶性好 解离度低 可通过血脑屏障 作用持久 用于 脑转移癌 脑瘤 38 常用化疗药的药理及用法 盐酸吉西他滨 2 脱氧 2 2 盐酸二氟胞苷 作用机理 主要作用于S期细胞 通过抑制核苷酸还原酶的活性来抑制DNA的合成 常用量 1000mg m VD30分1次 wX3w四周重复1250mg m VD30分1次 wX3w三周重复副作用 骨髓抑制 plt 消化道反应 过敏 皮疹30 瘙痒10 支气管痉挛1 呼吸困难23 周围性水肿30 肺水肿1 用于 肺癌 胰腺癌 乳腺癌 膀胱癌 肝癌 胆道癌等 39 常用化疗药的药理及用法 替莫唑胺 temozolomide 商品名Temodar 迪清属于烷化剂类药物 用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤 有效率为35 左右 主要的不良反应 恶心 呕吐 倦怠和血液学反应 恶心 呕吐 头痛和倦怠的发生频率最高 骨髓抑制 血小板减少症和中性粒细胞减少症 为剂量限制性不良反应用法 150 200mg m2连用5天 口服 40 Alimta 力比泰 Pemetrexed 培美曲唑 多靶位叶酸拮抗剂恶性胸膜间皮瘤 NSCLC二线 单药治疗 500mg m2 静脉输注10分钟 每3周1次用药前 B12 叶酸疗效 恶性胸膜间皮瘤RR45 6 NSCLC二线RR 10 主要不良反应为骨髓抑制 表现为中性粒细胞减少症 血小板减少症和贫血 还有发热 感染 口腔炎 咽炎 皮疹 脱皮 41 具体用法 42 内分泌治疗药物乳腺癌 前列腺癌 43 乳腺癌内分泌疗法的作用机理 去除雌激素对肿瘤细胞的刺激 内分泌治疗 减少卵巢或外周组织生成雌激素 阻断雌激素与肿瘤细胞的结合 雌激素 肿瘤细胞增殖 芳香化酶抑制剂 FEMARALH RH类似物孕激素 雌激素受体拮抗剂 TAM 44 Nucleus 三苯氧胺 Tamoxifen 的作用机理 TAM Tam与雌激素均可自由通过癌细胞膜 与癌细胞胞浆中的雌激素受体竞争结合 形成受体复合物 使DNA mRNA的合成受阻 癌细胞增殖受抑制 45 减少 不同受体情况应用Tam死亡及复发减少情况 不同年龄应用Tam死亡及复发减少情况 减少 ER 患者应用Tam 减少 三苯氧胺 Tamoxifen 的用法 10mg2次 日连用5年或2 3年后换AI 46 三苯氧胺的主要副作用 发生率10 消化道反应 神经系统症状 血液系统反应 肝功影响 生殖系统 闭经 阴道出血 外阴瘙痒 皮肤 颜面潮红 皮疹 视神经影响 子宫内膜增厚 子宫内膜癌 十年发病率1 6 4 0 血栓性疾病发生率增高 47 托瑞米芬 法乐通 Toremifene Fareston 抗雌激素作用是三苯氧胺的四倍拟雌激素作用是三苯氧胺的1 10刺激子宫内膜增厚等副作用很小一线有效率 30 50 二线 0 33 用法 一线60mg d二线 200 240mg d 48 内分泌治疗药物甲孕酮 甲地孕酮 甲羟孕酮 作用机理 为黄体酮的衍生物 大剂量的黄体酮有拮抗雌激素的作用 常用量 500 1000mg d副作用 乳房痛 溢乳 闭经 子宫颈分泌改变 宫颈糜烂 体重增加 49 芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂抑制雄激素芳香化酶雌激素睾酮雌酮雄烯二酮雌二酮 刺激乳癌细胞增殖 50 芳香化酶抑制剂非甾体类抑制剂甾体类灭活剂第一代氨鲁米特Aminoglutethimide睾内酪Testolactone第二代法屈唑Fadrozole福美司坦Formestane 兰他隆 第三代阿那曲唑Anastrozole依西美坦Exemestane 瑞宁得 来曲唑letrozole 氟隆 51 Toxicity Specificity Potency Firstgeneration Secondgeneration Thirdgeneration Aminoglutethimide Fadrozole4 OHA AnastrozoleExemestaneFemara letrozole DevelopmentofAromataseInhibitors Rash etc Noadrenalinsufficiency etc 1 000to10 000 100 1 NoapprovedindicationforbreastcancerintheUnitedStates 52 氨鲁米特开始15天AG250mg2 日氢化可的松100mg 日15天以后AG250mg3 4 日氢化可的松20mg 日兰他隆250mg 肌注 每两周一次瑞宁得一天一次 每次1mg弗隆一天一次 每次2 5mg依西美坦一天一次 每次 mg 芳香化酶抑制剂的用法 53 内分泌治疗药物抑那通 诺雷德缓退瘤LHRH 脑垂体 肾上腺促性腺激素睾丸 睾酮 双氢睾酮 与雄激素受体结合 卵巢 雌激素常用量 抑那通3 75mg腹壁皮下注射1 月诺雷德3 6mg腹壁皮下注射1 月氟他胺 缓退瘤 福至尔 250mg3 d 54 靶向治疗药物 55 肿瘤靶向治疗药物靶点 EGFR TKI McAbVEGFHer 2C kitCD20多靶点 56 常用药物 单克隆抗体类 MabThera美罗华 Rituximab 利妥昔单抗 Herceptin赫赛汀 Trastuzumab 妥曲珠单抗 Erbitux爱必妥 泰欣生 Cetuximab 西妥昔单抗 Panitumumab帕尼单抗临床研究中Avastin Bevacizumab 贝伐单抗 小分子化合物 Glivec格列卫 STI571 Imatinib 甲磺酸伊马替尼 Iressa易瑞沙 ZD1839 Gefitinib 吉非替尼 Tarceva特罗凯 OSI 774 erlotinib 埃罗替尼 Nexavar多吉美 Sorafenib 索拉非尼 Sutent苏坦 Sunitinib SU11248 苏尼替尼 Zactima范得他尼 ZD6474 临床研究中Lapatinib 兰帕替尼 临床研究中 57 破骨细胞抑制剂 58 59 双膦酸盐的作用机理 羟磷灰石 固体 磷酸钙 液体 强抑制 双膦酸盐 骨溶解 抑制羟磷灰石溶解 60 双膦酸盐的作用机理 抑制破骨细胞活性抑制破骨细胞前体成熟促进破骨细胞凋亡促进癌细胞凋亡抑制癌细胞粘附从而抑制转移 61 几种双膦酸盐类药物作