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医学免疫学MedicalImmunology 微生物学与免疫学教研室 第六章细胞因子 cytokine CK 第一节细胞因子的共同特点第二节细胞因子的分类第三节细胞因子受体第四节细胞因子的免疫学功能第五节细胞因子与临床 一 概念细胞因子 cytokine CK 是因免疫原 丝裂原或其他因子刺激细胞 免疫细胞 非免疫细胞 由细胞合成 分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称 CK为生物信息分子 具有调节固有免疫和适应性免疫应答 促进造血 以及刺激细胞活化 增殖和分化等功能 细胞因子概述 二 命名单核因子 单核吞噬细胞产生淋巴因子 淋巴细胞产生集落刺激因子 刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟 第一节细胞因子的共同特点 一 细胞因子的基本特征 1 小分子 8 30kD 蛋白质 2 可溶性 3 高效性 在极低的浓度下即有生物学活性 4 通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应 5 可诱导产生 6 半衰期短 7 效应范围小 绝大多数为近距离发挥作用 二 细胞因子的作用方式 自分泌 旁分泌或内分泌 第一节细胞因子的共同特点 三 细胞因子的功能特点 多效性一种CK可对多种靶细胞发挥作用产生多种不同的生物学效应重叠性不同细胞因子可作用于同一靶细胞产生相同或相似的生物学效应拮抗性一种CK抑制其他CK的功能协同性一种CK增强其他CK的功能网络性 IL 4 肥大细胞 胸腺细胞 B细胞 细胞因子的多效性 B细胞 细胞因子的协同性 IL 4 IL 5 更有效地诱导IgE类别转换 B细胞 细胞因子的拮抗性 IL 4 INF INF 能阻断IL 4诱导的IgE类别转换 细胞因子的多源性与多向性 IFN T细胞 NK细胞 细胞因子的网络性 第二节细胞因子的分类 根据结构和功能 细胞因子分6类 第二节细胞因子的分类 一 白细胞介素 interleukin IL 原指由白细胞产生在白细胞间发挥调节作用的CK 现通指一类结构与功能已基本明确 在细胞间有重要调节作用的CK 如 单核巨噬细胞IL 1TH1细胞IL 2TH2细胞IL 4 5 6目前已知IL有IL1 IL 38 第二节细胞因子的分类 一 白细胞介素 interleukin IL 第二节细胞因子的分类 二 集落刺激因子 colony stimulatingfactor CSF 概念 指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖 分化的细胞因子的统称 包括 SCF GM CSF G CSF M CSF EPO TPO IL 3 multi CSF 等 第二节细胞因子的分类 三 干扰素家族 interferon IFN 是作用于细胞后产生的一种具有抗病毒 免疫调节 抗肿瘤等多功能糖蛋白 干扰素抗病毒作用 第二节细胞因子的分类 四 肿瘤坏死因子 tumornecrosisfactor TNF 根据来源和结构不同 可分为TNF TNF 一 TNF 细胞来源 活化的单核巨噬细胞 主要 T细胞 NK细胞和肥大细胞 二 TNF 又称淋巴毒素 lymphotoxin LT 与TNF 的氨基酸序列为28 同源性 二者结合同一受体 细胞来源 激活的T细胞 TNF生物学功能 调节适应性免疫 杀伤靶细胞 诱导细胞凋亡 第二节细胞因子的分类 五 趋化因子 chemokines 一 概念 吸引白细胞向一定方向移行 也可刺激白细胞活化的小分子蛋白 二 按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族 1 CC亚家族 MCP 1 对单核细胞 T细胞 DC等有趋化激活作用 2 CXC亚家族 IL 8 趋化激活中性粒细胞 刺激血管生成 3 C亚家族 Lymphotactin 对T细胞 NK细胞 DC等有趋化作用 4 CX3C亚家族 Fanctalkine 对单核细胞 T细胞 有趋化作用 第二节细胞因子的分类 五 趋化因子 chemokines 第二节细胞因子的分类 六 其他细胞因子 一 包括TGF transforminggrowthfactor 转化生长因子 2 EGF epithelialgrowthfactor 表皮生长因子 3 FGF fibroblastgrowthfactor 成纤维细胞生长因子 4 NGF nervegrowthfactor 神经生长因子 5 PDGF platelet derivedgrowthfactor 血小板源性生长因子 6 VEGF vascularendothelialcellgrowthfactor 血管内皮细胞生长因子 等 第二节细胞因子的分类 六 其他细胞因子 二 TGF TGF 1 TGF 2和TGF 3 1 细胞来源 T B细胞 巨噬细胞及肿瘤细胞等 2 生物学功能 免疫抑制调节剂 1 抑制T细胞增殖和细胞因子产生 2 抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生 3 抑制NK细胞活化和IL 2的LAK细胞诱导作用 4 抑制M 活化和前炎性细胞因子产生 5 抑制多种细胞增殖 如内皮细胞 上皮细胞和平滑肌细胞 但促成纤维细胞增殖 加速伤口愈合 6 某些肿瘤细胞分泌TGF 可逃避免疫应答 第三节细胞因子受体 细胞因子通过结合细胞上相应受体而发挥生物学作用 第三节细胞因子受体 一 细胞因子受体分类 根据膜外区结构特征分5类1 类细胞因子受体家族 造血因子受体家族 1 结构特点 膜外区近氨基端有二个不连续保守半胱氨酸残基 C 其羧基端存在Trp Ser X Trp Ser WSXWS X代表任一氨基酸 残基序列 2 成员包括IL 2 IL 3 IL 4 IL 5 IL 6 IL 7 IL 9 IL 11 IL 13 IL 15 GM CSF G CSF的受体等 第三节细胞因子受体 2 型细胞因子受体家族 干扰素受体家族 1 结构特点 膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱氨酸残基 2 成员包括 I型 II型IFN的受体 3 肿瘤坏死因子受体家族 1 结构特点 膜外区富含半胱氨酸基序 2 成员包括 TNF受体 NGF受体 Fas蛋白及CD40分子 第三节细胞因子受体 4 免疫球蛋白超家族 IgSF 1 结构特点 膜外区具有免疫球蛋白样功能区 2 成员包括 IL 1 IL 6 M CSF SCF的受体 第三节细胞因子受体 5 趋化因子家族受体 G蛋白偶联受体家族 1 结构特点 含有7个疏水性跨膜区 螺旋结构 胞质区与G蛋白 结合GTP的蛋白 结合 将信号转导入细胞内部 2 成员包括 CXCR 结合CXC型趋化因子 如IL 8 CCR 结合CC型趋化因子 如MCP 1 第四节细胞因子受体 第三节细胞因子受体 二 可溶型CKR和CKR拮抗剂1 可溶型CKR 1 存在 血清 尿液等体液 2 可能作用 A 与膜受体竞争结合细胞因子 抑制细胞因子的作用 B 与细胞因子结合 转运至机体相关部位 增加局部细胞因子的浓度 发挥其生物学作用 2 CKR拮抗剂 天然存在 作用 抑制细胞因子与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能 如 IL 1受体拮抗剂 IL 1Ra 结合IL 1R而抑制IL 1的活性 痘病毒产生的TNF和IL 1结合蛋白抑制和消除TNF和IL 1的致炎症作用 可溶型细胞因子受体和拮抗剂 第四节细胞因子的免疫学功能 一 调控免疫细胞的发育 分化和功能 1 调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育 分化2 调控免疫细胞在外周免疫器官的发育 分化 活化和功能IL 4 IL 5 IL 6和IL 3等可促进B细胞的活化 增殖和分化为抗体产生细胞IL 2 15促T细胞增殖IL 12促T向Th1的分化IFN 活化M M CTL等IL 2刺激CTL增殖与分化等 第四节细胞因子的免疫学功能 二 调控机体的免疫应答 多种细胞因子通过激活相应的免疫细胞直接或间接调控固有免疫应答和适应性免疫应答 发挥抗感染 抗肿瘤 诱导凋亡等功能 1 抗感染作用 1 抗菌免疫 2 抗病毒免疫 2 抗肿瘤作用 可直接或间接发挥抗肿瘤作用3 诱导细胞凋亡 在TNF家族中 有一些细胞因子可直接杀伤靶细胞或诱导细胞凋亡4 其它作用 刺激造血 促进组织创伤修复 促进血管的生成等 第五节细胞因子与临床 一 细胞因子与疾病的发生1 细胞因子风暴 cytokinestorm 是指由于机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF IL 1 IL 6 IL 12 IFN IFN IFN MCP 1和IL 8等迅速大量产生的现象 细胞因子风暴也是引起急性呼吸窘迫综合征 ARDS 和多器官衰竭的重要原因 第五节细胞因子与临床 第五节细胞因子与临床 d 器官移植排斥反应 IL 1 IL 2 TNF IFN IL 6等细胞因子升高加剧排斥反应 第五节细胞因子与临床 二 细胞因