吉西他滨乳腺癌临床应用策略PPT课件.pptx

1 BCsellingstory GEM 3 20140213 017 2 Keymessage 复发或转移性乳腺癌一线选择一线联合健择 患者获益显著显著提高缓解率延迟疾病进展延长总生存内脏转移患者 获益更多 3 Storyline 乳腺癌高发健择 紫杉醇一线用于转移性乳腺癌患者有效安全转移性乳腺癌GT维持有效安全内脏转移患者可以在健择治疗中获益内脏转移患者比例高 预后不佳 值得临床关注GT一线支持内脏转移患者临床治疗JHQG注册临床入组患者中内脏转移患者73 亚组分析有内脏转移的患者GT组缓解率高达67 GT维持内脏转移亚组分析KCSG BR0702内脏转移亚组GT维持治疗缓解率更高 4 晚期乳腺癌的概况 大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例 5 初诊时即为转移性乳腺癌晚期乳腺癌不可治愈晚期乳腺癌的中位生存期在2 3年晚期乳腺癌的治疗目的 控制疾病缓解症状提高患者生活质量延长患者生存时间 HowladerN etal SEERCancerStatisticsReview 1975 2010 Bethesda MD NationalCancerInstituteWang etal BMCCancer2012 5 美国乳腺癌发病率 死亡率 RebeccaSiegel etal CACANCERJCLIN2014 2014年美国恶性肿瘤估计 Estimatednewcases EstimatedDeaths 6 中国乳腺癌发病率和死亡率 中国肿瘤2012年第21卷第1期 2008年中国恶性肿瘤登记 7 乳腺癌的五年生存率 HowladerN etal SEERCancerStatisticsReview 1975 2010Bethesda MD NationalCancerInstitute IV期乳腺癌病人的五年生存率仅约20 8 2020 1 18 8 晚期乳腺癌化疗指证 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 2011版 指出 具备下列因素之一患者应首选化疗 9 晚期乳腺癌 晚期乳腺癌 ER和 或PR阳性 ER和或PR阴性 HER2阳性化疗 靶向治疗 HER2阴性化疗 疾病发展缓慢 无内脏转移或无症状的内脏转移 伴有症状的内脏转移 对内分泌治疗无效 内分泌治疗 化疗 1 中华医学杂志2011 91 2 73 75 2 NCCN乳腺癌指南 Ver32013 10 健择 紫杉醇一线用于转移性乳腺癌内脏转移患者疗效确切GT一线支持内脏转移患者临床治疗JHQG注册临床入组患者中内脏转移患者73 亚组分析有内脏转移的患者GT组缓解率高达67 11 健择联合紫杉醇对比紫杉醇单药治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌的III期临床研究 JHQG AlbainKS etal JClinOncol2008 28 24 3950 7 12 健择作用机制 DNA合成抑制健择 三磷酸盐渗入到DNA抑制DNA链的继续延长 隐蔽链中止 自增强作用增加健择 三磷酸盐的形成减少健择的清除 掩蔽链终止 自增强作用 正常DNA复制 脱氧胞苷激酶 脱氧胞苷脱氨酶 dFdUMP 代谢与排泄 DNA聚合酶 核糖核苷酸还原酶 dFdCMP CDP dFdCDP dFdCTP gemcitabine dCTP dCDP 修复 填补 校读 13 健择联合紫杉类的作用机制 健择与紫杉类 单药治疗转移性乳腺癌有活性作用机制不同对细胞代谢和细胞周期作用不同毒性不叠加 联合治疗有效 紫杉醇通过阻断细胞周期中的G2 M有丝分裂期 导致G2 M期停滞和凋亡 紫杉类 有丝分裂 合成有丝分裂所需的成分 形成DNA合成所需的成分 DNA合成 G0 GEZAR阻断细胞周期进展 14 晚期MBC一线治疗 GTVs T 既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助治疗后局部复发或转移性乳腺癌具有至少一个在两维上可测量的病灶 影像学 1 1cm2 体检 2 2cm2 且在原放射治疗野外KPS评分良好足够骨髓储备 肝肾功能良好 血钙水平正常预期生存 12周既往未接受过健择和紫杉醇治疗未接受过针对转移病灶的化疗不包括仅有脑转移或骨转移患者 随机分组 健择 紫杉醇组 GT n 266 健择1250mg m2 静滴30 60分钟 D1 8紫杉醇175mg m2 3小时的静脉注射 D121天方案 紫杉醇单药组 T n 263 紫杉醇175mg m2 3小时静脉注射 D121天方案 主要终点 总生存期 OS 次要终点 至肿瘤进展时间 TTP 无进展生存时间 PFS 有效率 RR 反应持续时间不良反应 研究设计 AlbainKS etal JClinOncol2008 28 24 3950 7 15 基线特征 Balancedforthesestratificationfactorsandothers priorhormonaltherapy PDwithin6moofadjuvant andstudycenter 晚期MBC一线治疗 GTVs T AlbainKS etal JClinOncol2008 28 24 3950 7 16 与紫杉醇单药相比 健择 紫杉醇可显著延长患者OS 晚期MBC一线治疗 GTVs T AlbainKS etal JClinOncol2008 28 24 3950 7 17 与紫杉醇单药相比 健择 紫杉醇可显著延长患者TTP 晚期MBC一线治疗 GTVs T AlbainKS etal JClinOncol2008 28 24 3950 7 18 与紫杉醇单药相比 健择 紫杉醇可显著延长患者ORR 晚期MBC一线治疗 GTVs T AlbainKS etal JClinOncol2008 28 24 3950 7 19 健择 紫杉醇 缓解持续时间更长 晚期MBC一线治疗 GTVs T AlbainKS etal JClinOncol2008 28 24 3950 7 20 内脏转移患者缓解率60 对于内脏转移患者 健择 联合紫杉醇同样显著提高缓解率60 1 6 与紫杉醇单药相比较 1 AlbainKS NagSM Calderillo RuizG etal GemcitabineplusPaclitaxelVersusPaclitaxelMonotherapyinPatientsWithMetastaticBrestCancerandPriorAnthracyclineTreatment JClinOncol2008 26 3950 3957 6 Dataonfile 21 健择 紫杉醇方案副反应可控 级血液学毒性 晚期MBC一线治疗 GTVs T AlbainKS etal JClinOncol2008 28 24 3950 7 22 3 4级非血液学毒性 健择 紫杉醇与紫杉醇无显著差异 药物相关毒性 所有毒性发生率 5 晚期MBC一线治疗 GTVs T AlbainKS etal JClinOncol2008 28 24 3950 7 23 健择 紫杉醇在治疗后显著改善总体生活质量 MoinpourCetal JClinOncol2004 22 14S 621 晚期MBC一线治疗 GTVs T 24 健择 紫杉醇方案可缓解疼痛 更多的病人减少了对止痛剂的使用 MoinpourCetal JClinOncol2004 22 14S 621 晚期MBC一线治疗 GTVs T 25 进展后的治疗 两组均有约 55 的患者进展后接受化疗1 2线治疗 36 5 健择 紫杉醇组 39 5 紫杉醇组 3线治疗 16 5 健择 紫杉醇组 17 1 紫杉醇组 两组化疗选择相似 除健择外紫杉醇单药组有更多患者进展后接受健择治疗 15 5 vs4 1 晚期MBC一线治疗 GTVs T AlbainKS etal JClinOncol2008 28 24 3950 7 26 GT在中国患者中得到验证 缓解率达到50 XuB ShenZ JiangZ etal AsiaPacJClinOncol 2010Dec 6 4 320 9 中国数据JHST GT一线治疗中国MBC患者 27 JHST GT一线治疗中国MBC患者 健择 紫杉醇在中国患者中得到验证 缓解率达到50 XuB ShenZ JiangZ etal AsiaPacJClinOncol 2010Dec 6 4 320 9 28 研究结论 健择联合紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌与紫杉醇单药比较 显著延长患者的总体生存期及TTP健择联合紫杉醇的方案耐受性好 毒性可控健择联合紫杉醇是转移性乳腺癌一线标准治疗方案之一 晚期MBC一线治疗 GTVs T AlbainKS etal JClinOncol2008 28 24 3950 7 29 2014NCCN指南推荐 GT一线治疗MBC BreastCancer NCCNGuidelinesVersion1 2014 30 转移性乳腺癌GT维持治疗KCSG BR07026个周期GT一线治疗后4个周期维持是安全有效 31 2011年荟萃分析 增加化疗周期可延长晚期乳腺癌患者PFS和OS GennariA etal JClinOncol 2011Jun1 29 16 2144 9 更长的一线化疗时间有显著改善患者OS 肿瘤相关死亡率降低9 HR 0 91 P 0 046 PFS有显著改善 HR 0 64 P 0 001 不同方案设计间无显著差异一 32 晚期乳腺癌优化策略路径 维持化疗 诊断 CR PR SD PD疾病进展 一线化疗 后续化疗 等待观察 MBC患者 PD疾病进展 后续化疗 策略2 延缓进展 延长总生存 策略1 33 同一化疗方案维持的可行性 疗效 安全性 对于一线化疗肿瘤缓解或疾病稳定的患者 继续一线维持化疗 延长患者总生存不显著降低患者生活质量 34 健择联合紫杉醇一线治疗后疾病控制的转移性乳腺癌患者 比较维持治疗与观察对照的多中心 随机 III期临床试验 KCSG BR0702 ParkYH etal JClinOncol 2013 31 14 1732 9 35 KCSG BR0702研究 GT维持治疗 前瞻性 多中心 III期随机研究入组期 2007年5月 2010年9月主要终点 自随机的PFS次要终点 OS 毒性 生活质量 缓解持续时间 MBC患者既往未接受化疗 6周期GT GT方案 紫杉醇175mg m2d1健择 1250mg m2d1 8 q3w ParkYH etal JClinOncol 2013 31 14 1732 9 36 KCSG BR0702 主要入组条件 经组织学确认为转移性或复发的乳腺癌年龄 18岁ECOGPS0 2绝经前或绝经后乳腺癌 有可测量或不可测量的病灶 适合接受化疗预计生存期 3个月既往未接受针对转移性或复发乳腺癌的化疗允许既往接受针对转移性乳腺癌的内分泌治疗足够肝 肾 骨髓功能储备填写知情同意书 ParkYH etal JClinOncol 2013 31 14 1732 9 37 KCSG BR0702 CONSORT流程图 6周期GT的缓解率ORR 50 DCR 78 6 CONSORT ConsolidatedStandardsofReportingTrials 报告试验的强化标准 ParkYH etal JClinOncol 2013 31 14 1732 9 38 KCSG BR0702 患者基线特征 1 激素受体 ER阳性 和 或PR阳性 ParkYH etal JClinOncol 2013 31 14 1732 9 39 KCSG BR0702 基线特征 2 ParkYH etal JClinOncol 2013 31 14 1732 9 40 GT一线治疗后疾病控制患者继续GT维持治疗可显著延长PFS和OS ITT 中位随访时间 33个月 PFS OS ParkYH etal JClinOncol 2013 31 14 1732 9 41 PFS亚组分析显示 GT维持治疗使特定亚组获益更大 ParkYH etal JClinOncol 2013 31 14 1732 9 42 进展后的全身治疗 ParkYH etal JClinOncol 2013 31 14 1732 9 43 不良事件 3级 随机前与随机后 毒性可耐受 容易控制 ParkYH etal JClinOncol 2013 31 14 1732 9 44 GT维持化疗的剂量强度得到保证 IQR 四分位距 25 75 2例患者8个周期 1例患者10个周期 健择1250mg m2d1 8 紫杉醇175mg m2d1 q3w ParkYH etal JClinOncol 2013 31 14 1732 9 45 GT维持化疗 无生活质量的恶化 ParkYH etal JClinOncol 2013 31 14 1732 9 46 专家评述 AndrewD SeidmanMemorialSloan KetteringCancerCenter 本试验旨在对转移性乳腺癌的化疗策略给出合理的答案 GT维持化疗组的PFS获益的患者主要是年轻 绝经前 激素受体阴性和疾病负荷较大的患者 该研究比较了两种治疗策略 维持治疗vs 观察等待维持治疗显著延长了PFS和OS毒性增加 但未影响生活质量该研究结果依然符合前面所述的荟萃分析的结论 延长化疗时间可延长患者的生存 MillerKD 2012ASCO SeidmanAD etal JClinOncol 2013 31 14 1732 9 2012ASCO评论 2013JCO评论 KathyD Miller MDIndianaUniversitySchoolofMedici