维生素C与碳酸钠(4：1)生产工艺规程.doc

起 草 人审 核 人批 准 人起草部门起草日期审核日期批准日期执行日期颁发部门：质量部Copy ： 行政部 物供部 质量部QA 质量部QC 研发部 生技部 XXX车间 分包装车间 工程部 保安部 营销部 财务部 变更记载：修订号 批准日期 执行日期变更原因及目的：新程序。维生素C与无水碳酸钠（41）生产工艺规程目 录1. 适用范围 22. 引用标准 23. 职责 24. 产品名称及剂型 25. 产品概述 26. 生产工艺流程图 37. 生产工艺的操作要求 68. 生产工艺与质量控制点149. 原辅材料、包装材料规格及质量标准1610. 中间产品及成品的质量标准1711. 收率与物料平衡2012. 技术安全与防火、劳动保护、工艺卫生及区域卫生2113. 综合利用与环境保护2314. 操作工时与生产周期2315. 劳动组织与岗位定员2416. 设备一览表及主要设备生产能力2517. 原材料和技术经济指标2618. 附录261. 适用范围本规程规定了流感维生素C与碳酸钠（4：1）混合生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容，经验证合格，符合GMP规范要求。本工艺规程具有技术法规作用。本工艺规程适用于流感维生素C与碳酸钠混合的生产全过程，是各部门共同遵循的技术准则。2. 引用标准中华人民共和国药典2005年版（第三部）中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）药品生产质量管理规范（1998年修订）维生素C与碳酸钠混合制造和检定规程批准件3. 职责起草：生技部组织相关专业技术人员负责起草。审批：技术总监和质量总监审核，总经理批准。执行：各级生产质量管理人员及操作人员。4. 产品名称及剂型4.1. 产品通用名称：XXXXX汉语拼音 *商品名： *英文名称：*4.2. 剂型：无菌原料药5. 产品概述5.1. 性状：5.2. 用途5.3. 规格：本品规格为每瓶：*5.4. 包装规格：*5.5. 保存与效期：保存于28暗处，严防冻结。运输应在冷藏条件下进行。自成品检定合格之日起有效期暂为一年。6. 生产工艺流程图注射用水无水碳酸钠药液活性炭滤液甲醇活性炭处理精制药液过滤过滤混 合 液注射用水维生素C药液活性炭滤液甲醇活性炭处理精制药液过滤湿 品干燥 粉碎内 包结晶 离心4550 0.070.09mpa8 hr万级局部百级一般生产区待检外包7. 生产工艺的操作要求生产配料单维生素C 100kg无水碳酸钠 25kg注射用水 120kg活性炭 2.5kg乙醇 420L（结晶和洗涤）一 溶解与混合：1在反应罐里按生产配料单加入注射用水30kg和无水碳酸钠25kg，开机搅拌溶解，溶解完全后加入活性炭0.5脱色30min，用钛棒过滤器过滤，再经过0.45um 0.22um压 滤至结晶罐，得碳酸钠精滤液。2在反应罐里加入注射用水大概90kg和维生素C100kg，开启搅拌机搅拌溶解，使药液溶解呈完全澄清。在水浴6570继续搅拌下，加已活化的活性炭1（w/v）到反应罐脱色30min,经过钛棒和0.45um 0.22um过滤器,压至结晶罐里得精滤药液。加注射用水10kg清洗残留药液再过滤结晶罐与碳酸钠混合。二 精制 结晶在反应罐里加入甲醇400L，水浴（4550）加1（w/v）活性炭脱色30min,经过钛棒和0.45um与0.22um过滤器压至结晶罐，4060min内压滤完，搅拌静置并观察药液。转速35HZ继续搅拌 2个小时左右（冷冻水在16），泠冻水6和-2搅拌3小时,压至离心机甩干2个小时。四减压 干燥 粉碎热水循环温度4550 真空-0.080.09mpa条件,开始恒温1个小时，后干燥8个小时，出料粉碎五待检 包装8. 生产工艺与质量控制点生产工艺质量控制点控制参数和要求控制频次控制人原辅料品名 数量 批号 厂家 规格 外观 报告单/批投料前审核炭粉吸附搅拌时间 30min一次/批筒式滤心起泡点试验 0.45um0.25um 0.22um0.35um二次/批钛棒粗滤规格 10um一次/批生产环境温 湿度 压差尘埃粒子数动态监控沉降菌符合生产工艺要求温度1826湿度4565次/班内包材清洗效果注射用水质量灭菌温度与时间澄明度合格 澄明度合格180 2 个小时一次/批包装包材复核印字首检包材平衡品名、规格应无误批号、效期无误并留样张平衡率100%一次/批成品成品检验审核放行结果符合规定，无异常审核过程复核规定 9. 原辅材料、包装材料规格及质量标准品名规格物料代码质量标准文件编码无水碳酸钠药用克碳酸钠质量标准注射用水升活性炭药用克活性炭质量标准甲醇升甲醇质量标准原料标签张原料标签质量标准药用铝桶 个药用铝桶质量标准胶个铝盖个封口胶捆封口胶质量标准打包袋个打包袋质量标准9.1.1. 鉴别试验：9.1.2. 无菌原料药维生素C钠成品质量标准项 目标准规定性状（1）本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味酸，久置色渐变微黄（2）熔点为190192（3）比旋度为20.521.5鉴别呈正反应检查溶液澄清度与颜色应符合规定炽灼残渣0.1%重金属10ppm细菌内毒素每1mg维生素C中含细菌内毒素应小于0.02EU含量测定按干燥品计算，含C5H9NO3S不得少于98.0%9.2. 成品检定9.2.1. 物化检查：性状：取少量于洁净的烧杯中在自然光下观察本品应为白色结晶或结晶性粉末；无臭；味酸；久置色渐变微黄，用pH试纸检测水溶液显酸性反应。本品的熔点为190192（中国药典2005年版二部附录C）取本品，精密称定，加水并定量稀释制成每1ml中约含0.10g的溶液，依法测定（中国药典2005年版二部附录E），比旋度为20.521.5。10.2.2 鉴别 取本品适量（约相当于维生素C0.2g），加水10ml溶解。照下述方法试验：10.2.2.1 取溶液5ml，加硝酸银试液0.5ml，即生成银的黑色沉淀。10.2.2.2 取溶液5ml，加二氯靛酚钠试液12滴，试液的颜色即消失。10.3 检查10.3.1 溶液的澄清度与颜色 取本品3.0g，加水15ml，振摇使溶解，溶液应澄清无色；如显色，将溶液经4号垂熔玻璃漏斗滤过，取滤液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版附录A），在420nm的波长处测定吸光度，不得过0.03。10.3.2 炽灼残渣 不得过0.1%（中国药典2005年版附录N）。 10.3.3 重金属 取本品1.0g，加水溶解成25ml，依法检查（中国药典2005年版附录H第一法），含重金属不得过百万分之十。10.3.4 细菌内毒素 取本品，加碳酸钠（170加热4小时以上）适量，使混合，依法检查（中国药典2005年版二部附录 E），每1mg维生素C中含内毒素的量应小于0.02EU。10.4 含量测定：取本品约0.2g，精密称定，加新沸过的冷水100ml与稀醋酸10ml使溶解，加淀粉指示液1ml，立即用碘滴定液（0.05mol/L）滴定，至溶液显蓝色并在30秒钟内不褪。每1ml碘滴定液（0.05mol/L）相当于8.806mg的C6H8O6。10.5包材平衡工序范围内包装材料98.0%100.0%外包装材料100%10. 6技术安全与防火、劳动保护、工艺卫生及区域卫生10.1. 岗位技术安全与防火管理点序号设备名称管理点管理要点及操作要求违规危险性1真空泵 离心机 电源、电机电源插座应有可靠接地防护，时刻关注电机运转状态。 火灾、电器设备事故、人身伤害2干燥机 粉碎机3干热灭菌柜4超净台层流罩6脉动真空灭菌柜灭菌压力经专业培训，按操作细则要求 人身伤害，灭菌质量7多效蒸馏器蒸汽压力专业培训，按操作细则要求人身伤害9低温库温度保证温度正常造成制品损失10过滤器完整性检测气泡点试验正常造成生产损失11蒸气管道完整性正常引起人身伤害12甲醇人员防护操作时要有防护人身伤害13NaOH溶液人员防护操作时要防护人身伤害10.2. 操作技术安全与管理点序号管理点操作要求违规危险性1甲醇操作人员穿防毒工器具人体伤害2污染生产药品的用工器具灭菌处理XXX传播5生产药品排出的废水废弃物处理高温灭活处理污染环境 6生产现场无菌操作药品污染10.3. 工艺卫生及区域卫生10.3.1. 车间洁净划分根据药品生产管理规范要求，按生产区洁净程度划分为100级、10000级和100000级。其中，100000级为辅助生产区，10000级为制品生产区，100即为制品生产暴露操作区。不同洁净区域之间压差5Pa，洁净区与非洁净区之间压差10Pa正压，各区域应有明显的区别标志。10.3.2. 洁净区的温度和湿度一般控制在1826，相对湿度控制在4565%之间。10.3.3. 洁净区的照明洁净室的照度不低于300Lx，辅助室、走廊、气闸、人员净化和物净化室的可低于300Lx，但不宜低于150Lx；10.3.4. 洁净区的噪声动态时，不大于75dBA，静态时不宜大于60dBA。10.3.5. 工艺区域各生产区应能满足生产工艺要求，做到工艺衔接合理，人流、物流分开，保持单向流动，并有防止不同物料和混淆和交叉污染措施。10.3.6. 内部建筑要求厂房内各种管道均应设在技术夹层内，建筑物表面力求光滑无缝隙，无脱落吸附粉尘，墙角均应圆角过渡，彩板连接的所有缝隙均需密封。内部应有防尘、防昆虫、防鼠及防污染措施。10.3.7. 人员活动限制无关人员不得进入生产区。工作人员进入生产区要按规定更衣更鞋。不同区域工作人员服装要有明显区别，不得混淆。生产过程中人员不得随意走动。10.3.8. 带进生产车间的物品和原材料，要按工艺要求经过清洁处理，以防对环境造成污染。10.4. 工艺卫生10.4.1. 直接用于无菌原料药制造的生产用具和原材料必须进行灭菌和除热原处理。10.4.2. 车间应定期进行环境菌落检测，如不合格必须进行消毒。10.4.3. 工作人员进入洁净间前要除去首饰、手表，用洗手液洗手并用流动水冲净、烘干，对手消毒后更换灭菌服装。帽子、口罩必须全部包住头发和胡须鞋罩全部包住脚部以防制品被污染。10.4.4. 操作前，应对台面用消毒液进行擦拭消毒。操作完成后，要对现场进行清理，擦拭消毒。10.4.5. 生产操作时，应带乳胶手套避免直接接触制品。10.4.6. 生产人员要保持个人卫生，定期洗澡、剪指X。工作服装要定期清洗并有洗衣记录。10.4.7. 生产人员患有传染病、皮肤病、表面有伤口，不能直接接触药品。生产人员每年要定期一次体检，生产工人不得涂指甲、擦粉化妆，留长发，不得留长指甲及胡须，不得配戴手饰、手表。10.4.8. 地面、清洁间、更衣室、不直接接触药品的机械表面、物体表面、洁净区空间利用臭氧灭菌、0.3%洗必泰溶液、0.1%新洁尔灭溶液、2%戊二醛溶液或乳酸进行消毒；直接接触药品的机械表面用经除菌过滤75%的酒精消毒。环境、台面污染处理和带毒操作防污染采用1%84消毒液、5%来苏儿处理。10.4.9. 带毒器皿、设备及管道处理、接触有毒的材料、带有毒废液等处理：高压121，60分钟或0.5M NaOH溶液2小时以上。11. 综合利用与环境保护11.1. 废水的管理和处理 生产过程中产生的废水经污水处理系统处理符合国家排放标准后,排放入下水道。11.2. 废渣的管理和处理 生产过程中产生的废料转运到规定垃圾站倾倒。11.3. 锅炉房及生产中产出的废气经处理符合国家排放标准后,排入大气。11.4. 对于粉尘较大的工序,车间应备有相应捕吸尘设施。115岗位定员和操作工时与生产周期（以原料药100kg计）工序岗位人数工时8车间负责人19合成 溶解4310精制 离心31011干燥 粉碎31012工衣清洗与卫生112. 设备一览表及主要设备生产能力序号设备名称型号规格生产厂家用途生产能力1.配液罐溶解合成2.脉动真空灭菌柜高压灭菌3.干热灭菌柜干热灭菌4.多效蒸馏器注射水制备5.纯化水设备纯化水制备6.精制结晶罐精制结晶7.双锥回转真空干燥机干燥制备8.粉碎机粉碎制备9.筒式滤器PFTE PBS除菌10.离心机离心制备11.回收罐回收溶媒13. 原材料和技术经济指标13