他汀类调脂药.ppt

他汀类调脂药及其临床应用 调脂药的主要作用机制 阻止胆酸或胆固醇的吸收 促进从粪便排出 抑制胆固醇的合成 促进胆固醇的转化 促进LDL受体表达 加速脂蛋白分解 激活脂蛋白代谢酶类 促进甘油三酯水解 阻止其他脂质的合成 促进其他脂质的代谢 调脂药的分类 降TC 降TC及兼降TG他汀类 HMG CoA还原酶抑制剂 胆固醇吸收抑制剂 依折麦布 树脂 胆酸螯合物 普罗布考主要降TG 兼降TC贝特类烟酸及其衍生物 他汀类调脂药 他汀类调脂药即羟甲基戊二酸单酰辅酶A HMG CoA 还原酶抑制剂 具有二羟基庚酸结构或为内酯环或为开环羟基酸 他汀类调脂药的体内过程 他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好 内酯型吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型 很少进入周围组织 大部分在肝脏代谢 经胆汁由肠道排出体外 少部分由肾排出 他汀类调脂药的药理作用 一 调脂作用 他汀类有明显的调脂作用 在治疗计量下 对LDL C的降低作用最强 TC次之 降TG作用最弱 调血脂作用呈剂量依赖性 用药2周出现明显疗效 4 6周达高峰 而HDL C略有升高 甲羟戊酸的合成鲨烯的合成胆固醇的合成 胆固醇的代谢 胆固醇的代谢 一 甲羟戊酸的合成 胆固醇的代谢 二 鲨烯的合成 胆固醇的代谢 三 胆固醇的合成 HMGCoA还原酶是胆固醇合成的限速酶 各种因素对胆固醇合成的调节主要是通过对HMGCoA还原酶活性的影响来调节的 胆固醇合成的调节 他汀类的调脂作用 他汀类与HGM CoA的化学结构相似 且和HGM CoA还原酶的亲和力高出HGM CoA数千倍 对该酶发生竞争性的抑制 使Ch合成受阻 使血浆Ch浓度降低 他汀类药物除使血浆CH浓度降低外 还通过负反馈调节导致肝细胞表面LDL受体代偿性增加或活性增强 使血浆LDL降低 继而导致VLDL代谢加快 再加肝合成及释放VLDL减小 也导致VLDL及TG相应下降 他汀类调脂药的药理作用 他汀类调脂药的药理作用 二 非调脂作用 改善血管内皮功能 提高血管内皮对扩血管药物的反应性 抑制血管平滑肌细胞 VSMCs 的增殖和迁移 促进血管平滑肌细胞凋亡 减少动脉壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形成 使动脉硬化斑快稳定和缩小 降低血浆C反应蛋白 减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应 抑制单核细胞 巨嗜细胞的粘附和分泌功能 抑制血小板聚集和提高纤溶酶活性 他汀类调脂药的临床应用 他汀类主要用于杂合子家族性和非家族性 a b和 型高脂蛋白血症 也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症 亦可用于肾病综合征 血管成形术后再狭窄 预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松等 药物的相互作用 他汀类与胆汁酸结合树脂类联合应用 可增强降低血清TC及LDL C的效应 与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应 但也能提高肌病的发生率 与环抱素或大环内酯类抗生素等伍用 也能增加肌病的危险 与香豆素类抗凝药 法华林 同时应用 有可能使凝血酶原时间延长 应注意检测凝血酶原时间 及时调整抗凝药的剂量 他汀类调脂药的不良反应及注意事项 他汀类不良反应较少而轻 大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应 肌痛 皮肤潮红 头痛等暂时性反应 偶见无症状性转氨酶升高 肌酸磷酸激酶 CPK 升高 停药后即恢复正常来 他汀类调脂药的不良反应及注意事项 偶见横纹肌溶解症 以辛伐他汀和西立伐他汀 拜斯亭 引起肌病的发病率高 氟伐他汀的发病率低 绝大数是肌病 极少数发展为横纹肌溶解 由上述的不良反应可以看出 用药期应定期检测肝功 有肌痛者应监测肌酸磷酸激酶 CPK 必要时停药 孕妇及有活动性肝病 或转氨酶持续升高 者禁用 原有肝病者慎用 他汀类调脂药的不良反应及注意事项 他汀不良反应的影响因素 他汀不良反应源于他汀浓度 抑或两种药物浓度 变化或机体对药物的反应 他汀不良反应的影响因素 药物剂量 他汀不良反应的发生呈剂量依赖性 随药物使用剂量增加而上升 无论肝酶异常 肌病还是横纹肌溶解危险性都与剂量有关 他汀不良反应的影响因素 细胞色素P450 CYP450 除了普伐他汀大多数他汀类药物经过CYP450氧化代谢 因此 凡是经过该代谢途径代谢的药物或抑制该代谢途径的药物都可抑制他汀代谢 从而增加他汀药物浓度 他汀不良反应的影响因素 个体敏感性差异也不容忽视 全面正确认识他汀类的安全问题 积极推动他汀的合理应用 他汀与肝功能 以往资料表明 通常有0 5 2 0 的患者发生血清氨基转移酶升高 且呈剂量依赖性 研究表明 ALT AST 3倍ULN常呈一过性 即使继续沿用原剂量他汀治疗 70 患者转氨酶将自然恢复 他汀与肝功能 现在 NLA 美国脂质学会 专家指出 单纯ALT AST升高也不是急 慢性肝损伤的临床或组织学证据 并非表明发生肝损伤或肝功能不全 如果伴有肝肿大 黄疸 直接胆红素升高 凝血酶原时间延长 则提示肝脏毒性发生 他汀与肝功能 对于慢性肝病或代偿性肝硬化者 并非要考虑忌用他汀 只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌症 非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者往往是心血管危险人群 采用他汀治疗不但不会增加肝损害 并且能改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏组织学变化 他汀与肌毒性 临床实践中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为0 3 33 肌毒性随着单一他汀的剂量增加发生率增高 目前尚缺乏他汀之间肌毒性比较的材料 联合用药仍然是他汀相关肌损害的一个重要原因 尤其表现在与贝特类药物联用时 他汀与肌毒性 NLA对肌病的新定义 肌病肌痛症状 肌肉疼痛 无力和 或 痉挛 加血清肌酶 10倍ULA 当患者出现不能耐受的肌肉症状 即使肌酶并未超过正常上限10倍 也应考虑疾病发生的可能 需进一步评价 横纹肌溶解肌酶 10000IU L 或肌酶 10倍ULA伴血清肌酐升高或需静脉输液 使用静脉水化 治疗 他汀与肌毒性 ACC AHC NHLBI关于他汀安全性的建议明确指出 他汀类药物引起肌病患者常常存在易患因素 他汀与肌毒性 NLA专家组提出了肌病易感性因素 70岁以上的老年人 肾功能损害 肌酐清除率 30mg dl 肝功能损害 与CYP3A4抑制剂或底物合用 贝特类 烟酸 并存疾病和外科手术可增加某些他汀性疾病的易感性 他汀与肌毒性 NLA专家组提出了肌病易感性因素 而下列情况不影响他汀的安全性 糖尿病蛋白尿 基线肌酶处于2 5倍ULA 剧烈运动 种族 树脂类药物 3 脂肪酸 植物固醇 胆固醇吸收抑制剂 常用他汀类调脂药 洛伐他汀 内酯环型 辛伐他汀 内酯环型 普伐他汀 开环型 氟伐他汀 开环型 阿伐他汀 开环型 瑞舒伐他汀 开环型 常用他汀类调脂药 洛伐他汀 为第一个新型调血脂药 羧甲基戊二酸单酰辅酶A HMG CoA 还原酶抑制剂类药 它由土曲霉分离得到 现已人工合成 在体内被水解成活性代谢物而发挥作用 本品可使内源性胆固醇合成减少 胆固醇合成减少可触发肝脏代偿性地增加LDL受体的合成 增加肝脏对LDL的摄取 从而降低血浆TC LDL 及VLDL水平 增加HDL 使TC HDL C LDL C HDL C比值下降 常用他汀类调脂药 洛伐他汀 仅口服有效 调脂作用稳定可靠 在血浆中与白蛋白紧密结合 口服2周后出现明显效果 4 6周达最大效应 未吸收的药物主要经肠道排泄 吸收的药物以其代谢物经胆道排泄 仅低于10 代谢物从肾脏排泄 常用他汀类调脂药 洛伐他汀 只用于高胆固醇血症的患者或高胆固醇血症和高甘油三酯血症合并存在的患者 不用于单纯高甘油三酯血症 一般20mg 日 晚餐时服用 必要时于4周内调整剂量 可增至80mg 日 1次或分2次服用 常用他汀类调脂药 洛伐他汀 不良反应较轻 如头痛 倦怠 胃肠道反应 腹胀 便秘 腹泻 恶心 消化不良等 皮疹等 偶有白细胞 血小板减少 肝功能异常等 可有肌痛 磷酸肌酸激酶增加 妊娠及哺乳期妇女禁用 过敏及持续肝功能异常者禁用 本品不与苯氧酸类 烟酸 红霉素 环保菌素合用 避免发生横纹肌溶解 常用他汀类调脂药 洛伐他汀 本品经肝脏CYP3A4酶代谢 CYP3A4酶抑制剂均会与之产生相互作用 1 铝镁复方制酸剂 如碳酸铝等 影响他汀药物吸收减少 使其血浆浓度降低 2 可导致环孢素 吉非贝齐 红霉素 氟康唑 伊曲康唑等药物Cmax和AUC不同程度地升高 常用他汀类调脂药 洛伐他汀 3 与口服避孕药 炔雌醇 炔诺孕酮 同服 可升高避孕药的血药浓度 4 可升高华法林的INR比率 常用他汀类调脂药 辛伐他汀 为洛伐他汀的甲基衍生物 为无活性的内酯环型 在肝内水解成开环羧酸型而发挥作用 不受饮食影响 调血脂作用2倍于洛伐他汀 长期应用显著阻滞AS病变的进展 明显减少心血管事件和不稳定心绞痛的发生 常用他汀类调脂药 辛伐他汀 一般10 20mg d 晚间顿服 以后是疗效作相应调整 最大剂量为80mg d 晚间顿服 但一般推荐剂量不超过40mg d 轻中度肾功能不全不必调整剂量 但有肌酐清除率小于30ml min严重肾功能不全的患者建议起始剂量为5mg d 并需严密监测 最大剂量不超过10mg d 考来烯胺 考来替泊可使本药生物利用度降低 应在服用考来烯胺 考来替泊4小时后服用本药 常用他汀类调脂药 辛伐他汀 与烟酸和氯贝丁酯联合用药起始剂量为5mg 一日最大剂量为10mg 老年人一日剂量一般不超过20mg即可最大限度地降低血浆LDL C水平 不良反应及注意事项同洛伐他汀 一般耐受性好 大部分副作用轻微且为一过性 常用他汀类调脂药 普伐他汀 为开环活化型 以钠盐形式存在 能有效降低血清TC LDL C水平 在一定范围内剂量增大 10 40mg LDL C水平降低幅度增大 22 30 使甘油三酯水平中度降低 9 24 并提高HDL C水平 8 21 普法他汀抑制平滑肌细胞增生的作用轻 但可改善血管内皮细胞功能 逆转乙酰胆碱在内皮细胞损伤是的反常作用 降低血浆C 反应蛋白和淀粉样蛋白A水平 具有抗炎作用 因此有利于抗动脉粥样硬化 常用他汀类调脂药 普伐他汀 用于高胆固醇血症或合并存在高胆固醇血症和高甘油三酯血症 对纯合子家族性高胆固醇血症效果差 冠心病和脑卒中预防 口服 一般起始剂量为10mg d 最大剂量增至40mg d 均晚间顿服 严重肾功能不全一日剂量为10mg 常用他汀类调脂药 普伐他汀 不良反应及注意事项同洛伐他汀相似 由于药物不能通过血脑屏障 普法他汀引起睡眠障碍较洛伐他汀及辛伐他汀为少 与胆酸螯合剂合用可增加降胆固醇的疗效 但必须注意两种药物的用药时间相隔4h 以避免产生药物的吸附作用 常用他汀类调脂药 氟伐他汀 为第一个全人工合成的开环型药物 有显著的肝脏首过效应 主要经CYP2C9代谢 大部分转化为无活性的代谢产物 不良反应少 能增加NO的生物活性 改善内皮功能 抗血管平滑肌细胞的增值和预防斑块形成 半衰期短 此外 本品能降低LP水平 抑制血小板活性和改善胰岛素抵抗 常用他汀类调脂药 氟伐他汀 是一种强效的降脂药物 作用比洛伐他汀强1倍 升高HDL的作用强于阿伐他汀 一般只用于中 重度高脂血症 一般不用于轻度高脂血症 不用于单纯高甘油三酯血症 一般从20mgqn开始用药 最大剂量增至80mg d 晚间顿服或分2次服用 孕妇 哺乳期及儿童不能应用 严重肾功能不全不能应用 肝功能不全需调整剂量 常用他汀类调脂药 氟伐他汀 口服后吸收迅速而完全 由于有首过效应 故生物利用度低 给药96h后达到体内平衡 部分药物经代谢后排泄 绝大部分药物通过肠肝循环经肠道排泄 仅少于8 的药物经肾脏排出体外 考来烯胺可影响氟伐他汀的吸收 合用时应错开服用时间 利福平可降低本品生物利用度 常用他汀类调脂药 阿伐他汀 为全合成开环药物 以钙盐形式存在 对其他同类药物反应不佳的纯合子型家族性高胆固醇血症 疗效较好 其对HMG CoA还原酶活性的抑制t1 2约为20 30h 其降脂作用强于洛伐他汀 辛伐他汀和普法他汀 常用他汀类调脂药 阿伐他汀 本品能降低血浆中胆固醇浓度 亦能有效降低血清甘油三酯水平 在10 80mg d剂量范围内 可有效降低TC和LDL C 甚至对LDL受体缺陷的患者同样有效 口服 一般从10 20mg d开始 最大剂量可达80mg d 常用他汀类调脂药 阿伐他汀 尽量避免与贝特类 烟酸 环保菌素及红霉素的药物合用 避免不良反应的增加 本药可在一天内任意时间服用 不受进食影响 与可能降低内源性胆固醇激素水平或活性的药物 如螺内酯 同时应用应谨慎 肾功能不全不需调整剂量 常用他汀类调脂药 瑞舒伐他汀 为氨基嘧啶衍生物类HMG CoA还原酶抑制剂 其IC50为5 4mmol l 降脂作用比其他他汀类如普法他汀 44 1mmol l 氟伐他汀 27 6mmol l 辛伐他