34章 抗菌药物.ppt

第六篇抗病原微生物药物药理 第34章抗菌药物概述 第一节化学治疗概念 概念 1 抗菌药物 antibacterialdrugs 是指由生物包括微生物 如细菌 真菌 植物和动物在内 在其生命活动过程中所产生的 能在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物功能的有机物质 抗生素及由人工半合成 全合成的一类化学药物的总称 对病原菌具有抑制或杀灭作用 主要用于防治细菌性感染疾病的一类药物 2 化学治疗 chemotherapy 简称化疗 是指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物 包括病毒 衣原体 支原体 立克次体 细菌 真菌 螺旋体 寄生虫以及恶性肿瘤细胞 消除或缓解由他们所引起的疾病 3 化学治疗药物 chemotherapeuticdrugs 是指用于治疗细菌 真菌 病毒 寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物 简称化疗药 包括抗 细 菌药 抗真菌药 抗病毒药 抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药 4 抗菌谱 antibacterialspectrum 是指药物的抗菌范围 可分为 窄谱 narrowspectrum 仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 如青霉素 红霉素 氨基苷类等 广谱 broadspectrum 对多数革兰阳性 革兰阴性细菌有抗菌作用 还对某些衣原体 支原体 立克次体 螺旋体及原虫等也有抑制作用 如 四环素类 氯霉素等 最低抑菌浓度 minimalinhibitoryconcentration MIC 能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度 P334最低杀菌浓度 minimalbactericidalconcentration MBC 指能够杀灭培养基中细菌的最低浓度 其值越小则抗菌活性越强 P334 抗生素后效应 postantibioticeffect PAE 抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时 细菌仍受到持久抑制的效应 如青霉素类和头孢菌素类抗菌药的抗生素后效应十分明显 PAE的确切机制尚不清楚 P334 机体 抗菌药物及病原微生物的相互作用关系 病原菌是致病的关键因素 但不能决定疾病发展的全过程 因为机体的防御机能 免疫状态等对疾病的发生 发展及转归亦具有重要作用 抗菌药物的作用是帮助机体阻止疾病的发展 促进机体的康复 以达到最终消灭病原菌 保护机体 恢复健康的目的 第二节 抗菌药物作用机制 细菌维持其生长繁殖 有赖于其结构完整和代谢功能正常 1 抑制细胞壁粘肽的合成 细胞壁粘肽合成分为三个阶段 如图 乙酰胞壁酸 乙酰葡萄糖胺 胞浆内阶段 合成粘肽的前体物质 乙酰胞壁酸五肽 磷霉素 环丝氨酸作用于该环节 阻碍了 乙酰胞壁酸五肽的合成 胞浆膜阶段 合成粘附单体 直链十肽细胞膜合成十肽聚合物 万古霉素 杆菌肽作用于该环节 胞浆膜外阶段 在转肽酶的作用下 将粘肽单体交叉联结 青霉素及头孢菌素等 内酰胺类作用于该环节 2 增加胞质膜的通透性多肽类 增加细菌胞浆膜的通透性如 多粘菌素B E多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性如 制霉菌素 二性霉素B3抑制核酸的合成 喹诺酮类 抑制细菌DNA回旋酶 拓扑异构酶 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶 4抑制叶酸的合成 磺胺 抑制二氢蝶酸合成酶甲氧苄啶 抑制二氢叶酸还原酶5抑制蛋白质的合成 药物作用靶点 作用于细菌核糖体30S亚基的药物有氨基苷类 四环素类 作用于细菌核糖体50S亚基的药物有氯霉素 大环内酯类 林可霉素类 药物作用环节 氨基苷类抑制蛋白质合成的全过程 四环素类阻止氨基酸tRNA进入A位 抑制肽链的延长 氯霉素 大环内酯类及林可霉素类抑制肽酰基转移酶和移位酶活性 阻止肽链的延长 第三节 细菌耐药性及其产生的机制 一 概念细菌对抗菌药物的耐药性 resistance 又称抗药性 1 固有耐药性 intrinsicresistance 是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药 如肠道杆菌对青霉素的耐药 2 获得耐药性 acquiredresistance 是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失 大多由质粒介导其耐药性 但亦可由染色体介导 而前者更具临床意义 如 金葡菌对青霉素的耐药 注意 耐药性 病原体 肿瘤细胞对药物的敏感性降低 耐受性 人体对药物的敏感性降低 细菌耐药性 药物不能到达靶位 产生酶使药物失活 靶位结构的改变 代谢拮抗物形成增多交叉耐药性 多重耐药性 二 耐药性产生的机制 1 产生灭活酶水解酶 如 内酰胺酶 可将青霉素类和头孢菌素类药物分子结构中的 内酰胺环打开使药物失效 合成酶 钝化酶 如乙酰化酶 磷酸化酶 核苷化酶等 可将相应的化学基团结合到药物分子上使药物灭活 2 改变药物作用的靶位 耐药的细菌可改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合 如细菌对利福霉素的耐药 增加靶蛋白的数量 如金葡菌对甲氧西林耐药 生成新的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白 甲氧西林耐药金葡菌对 内酰胺类抗生素产生的耐药 3 药物不能达到其靶部位降低细胞膜的通透性细菌外膜结构改变 孔蛋白构型改变或缺失导致药物不易渗透至菌体内 如细菌对 内酰胺类抗生素 四环素 氯霉素等的耐药机制 主动转运泵作用有些耐药的细菌具有主动转运泵 可将进入细菌体内的药物泵出体外 这是获得性耐药的重要机制的之一 4 细菌改变代谢途径如细菌对磺胺药的耐药 通过产生大量的对氨苯甲酸 PABA 或直接利用叶酸生成二氢叶酸 四 抗菌药物应用的基本原则 一 抗菌药应用的基本原则是 1 尽早确定感染性疾病的病原诊断 2 正确选药 根据药物的抗菌谱 抗菌活性 药动学过程和不良反应选用合适的抗菌药 3 适当的剂量与疗程 根据患者的生理 年龄 性别等 机能状态 免疫力 肝肾功能等调整给药剂量和时间 4 防止抗菌药的滥用 杜绝不必要的用药如病毒感染 避免局部用药 5 严格控制预防用药 预防用药的指征为 预防风湿热复发 如用苄星青霉素清除咽喉部的溶血性链球菌 传染性疾病流行期预防传播 如SD预防流脑 预防新生儿眼炎 如红霉素或四环素局部应用 预防外科手术后感染 如新霉素用于肠道术前给药 其他 如青霉素预防复杂的外伤 战伤所致的气性坏疽 6 合理地联合用药 二 抗菌药物的联合应用 1 联合用药的目的 增强疗效 减少不良反应 延缓或减少耐药性的产生 扩大抗菌谱2 联合用药的指征 病因未明的严重感染 如 急性重症感染 单一药物难以控制的严重感染 如 细菌性心内膜炎 单一药物难以控制的混合感染 如 腹腔脏器穿孔 长期用药易产生耐药性 如抗结核药 联合用药使毒性较大的药物减少剂量 如两