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完整性测试原理 完整性测试仪的历史 70年代 最早的完整性测试概念80年代 赛多利斯推出世界上第一台测试仪90年代 全自动测试仪问世 赛多利斯Sartocheck 3 2003 赛多利斯产品 Sartocheck 42005 赛多利斯产品 Sartocheck 3 2008 赛多利斯最新产品 Sartocheck 4 通过PLC PMS数据传输和交换以及数据记录控制功能 在使用前 开包装 在线蒸汽灭菌 高压灭菌 和使用后 产品放行要求 验证过滤器的完整性 监测系统泄漏 钢壳 管道 O形圈等 SOP和审计要求相关法规的要求 过滤器的完整性测试是必要的 法规要求 1 FDA无菌工艺生产无菌药品指南 1987通常完整性测试是在过滤器安装和灭菌之后 正式使用前进行的 另外 使用后进行完整性测试在发现过滤过程中的意外泄漏或穿透现象显得尤为重要 可接受的完整性测试方法如扩散流 气泡点测试 稳压测试 完整性测试的相关法规 完整性测试的相关法规 法规要求 2 ECGMP 附录1 不能在终端容器中灭菌的药品过滤 1995 除菌过滤器在使用前和使用后及时用适当的方法进行完整性测试 方法如 气泡点 扩散流 稳压测试 关键的气体或空气过滤器在使用后应该进行完整性验证 其他过滤器也应定时作完整性测试 关键的气体或空气过滤器如 冷冻干燥 BFS 无菌灌装 长期应用的液体 WFI 法规要求 3 美国药典24 USP24 灭菌和无菌验证 膜过滤器在使用前应进行完整性测试 假使该测试不会削弱系统的有效性 在过滤完成后也应该测试 以保证整个过滤装置在过滤过程中保持完整 经典方法如 气泡点 扩散流 稳压测试和前进流测试 这些测试方法应与细菌截留能力相关联 完整性测试的相关法规 HIMA第3号文件 卷4 1982通常 当用1 0 x107 cm2有效过滤面积的缺陷型假单胞菌 BrevundimonasDiminuta ATTC19146 作挑战性试验 过滤液为无菌时被认为是除菌级过滤器 这个数量足够用来挑战滤器中过大的孔 因为它会优先通过过大的孔 缺陷型假单胞菌 BrevundimonasDiminuta ATTC19146 是常用的 完整性测试的相关法规 法规要求 5 107CFU cm2 0 6 1 0 m 0 3 0 4 m 缺陷型假单胞菌 ATTC19146 细菌挑战性试验 ISO 保健品的无菌工艺 1993 20 5过滤器在使用过程中应进行物理完整性测试过滤器在使用后应进行完整性测试工艺条件允许的情况下 建议在使用前也进行一次测试 完整性测试的相关法规 法规要求 4 破坏性方法 非破坏性方法 滤芯生产厂家使用滤芯用户使用 在过滤前和过滤后检测除菌滤芯泡点法细菌挑战性试验扩散流法 根据HIMA 压力降法水侵入法 WIT 完整性测试方法 将微生物挑战试验的结果与完整性测试相对应证实除菌过滤器对微生物的截留能力提供制造商和用户一个非破坏性的方法来取代破坏性的微生物挑战测试 破坏性方法 细菌挑战性试验 产生连续气泡 气泡点测试 气泡点测试原理 毛细管现象 润湿 毛细管现象是液体在细小管路 狭缝或小孔的行为 是由液体的表面张力引起的 毛细管上升 润湿的滤膜 气泡点测试 膜孔累似毛细管 气泡点测试原理 小结 气泡点是将润湿液体压出微孔滤膜上最大孔时对应的压力 气泡点与下列因素相关 润湿液体 膜材质 孔径 温度 最小泡点值与微生物挑战测试的结果是对应的 e g 3 2barforSartobranP 0 2 m CA 检测最大的孔 适于从针头式滤器到单根滤芯的过滤系统 产生连续气泡 气泡点测试 现在产生连续的气泡了吗 使用手动方法进行气泡点测试时 会因操作者的不同判断产生主观误差 气泡点测试 赛多利斯的气泡点测试 使用手动方法进行测试需要在下游端连接管路而影响无菌度 因此我们不推荐手动方法 自动的完整性测试仪在过滤系统的上游进行测试 因此避免了手动方法的可能带来下游污染的缺点 Sartocheck3plus Sartocheck4 扩散流测试原理 大气压 在润湿介质中溶解性较差 测试压力 2 5bar在润湿介质中有良好的溶解性 空气扩散方向 扩散流测试原理 最大允许扩散流for0 2m2 5ml min 扩散流测试小结 扩散流是压缩空气每分钟通过膜孔液体的分子流 它由以下因素决定 气 液体系 压差 气液接触面积 滤膜的厚度 扩散流测试与微生物挑战结果相对应 e g 2 5bar SartobranP 10 0 2 m CA 最大允许扩散流15ml min 适于囊式和标准滤芯和大系统测试 疏水性空气滤芯的完整性测试方法 以前 异丙醇测试由于疏水性的多孔滤膜不能被水相溶液润湿 必须使用异丙醇 水的混合溶液来润湿滤膜 e g 标准润湿剂60 40 异丙醇 水混合液 异丙醇测试的缺点 过滤时疏水性是空气滤芯的特点但在测试时却需要将滤芯亲水化通常滤芯必须从过滤滤壳中取出并在另一个独立的滤壳中测试 同时要求设备的防爆性能 异丙醇测试只能在灭菌前进行4 异丙醇作为气体污染物必须被彻底去除5 无法检测滤芯的疏水性6 无法检测滤芯安装的正确性 疏水性空气滤芯的完整性测试方法 现在 由Sartorius首创的水侵入法 疏水性空气滤芯的完整性测试方法 WIT Waterintrusiontest WIT法的独特优势 高度安全性无污染物可在线测试 疏水性空气滤芯的完整性测试方法 水侵入测试 WIT 原理 测试在低于水穿透点的压力下进行 孔越小 侵入就越少 最大的侵入发生在最大的孔 如果孔径 太大 水就会穿透过去 水侵入测试 WIT 原理 侵入速度 ml min p mbar 侵入体积 ml 测试时间 min 大气压 mbar 水侵入的极限值与微生物挑战测试 HIMA 的结果直接相关 水 压缩空气 连接到Sartocheck 水 Sartoc