Ig的结构与功能及医疗应用.doc

Ig的结构与功能及医疗应用华中科技大学自然与生命科学院 药物合成实验室 【摘 要】免疫球蛋白指具有抗体活性的动物蛋白,是一种具有抗体活性或化学结构上与抗体相似的球蛋白，是重要的免疫效应分子，多数为丙种球蛋白，主要存在于血浆中，也见于其他体液、组织和一些分泌液中Ig的结构复杂，用途广泛，在临床疾病的预防、治疗和诊断等方面都有着较好的效果，但是，这并不意味着注射免疫球蛋白是万能的。此外，免疫球蛋白还有一定的副作用，如疫苗可能接种失败，给给母肾的功能增加压力，也可能会形成抗原抗体复合物，有一定的潜在危险。因此，在使用免疫球蛋白治疗和预防疾病的时候，应当经过相关医师的诊断并由他们给出建议方可施行，不能盲目注射。只有科学合理的利用，才能真正发挥免疫球蛋白良好的医疗作用。【关键词】免疫球蛋白 抗体 氨基酸序列 凝聚物【正 文】 免疫球蛋白（immunoglobulin简称）指具有抗体活性的动物蛋白,是一种具有抗体活性或化学结构上与抗体相似的球蛋白，是重要的免疫效应分子，多数为丙种球蛋白，主要存在于血浆中，也见于其他体液、组织和一些分泌液中。人血浆内的免疫球蛋白大多数存在于丙种球蛋白（-球蛋白）中。它由两条相同的轻链和两条相同的重链所组成，根据分子重链不同免疫球蛋白可分为五类，即免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白D（IgD）和免疫球蛋白E（IgE），IgG，IgA和IgM还有亚类。 其中IgG，IgD，IgE均为单体，分泌液中IgA（SIgA）是双体，IgM是五聚体。一、免免疫球蛋白的基本结构Ig 分子的基本结构是由四肽链组成的，即由二条相同的分子量较小的轻链（L 链）和二条相同的分子量较大的重链（H 链）组成的。L链与H链是由二硫键连接形成一个四肽链分子 免疫球蛋白，称为Ig分子的单体，是构成免疫球蛋白分子的基本结构。现已知5 种免疫球蛋白中IgG、IgA 和IgD的H链各有一个可变区（VH）和三个恒定区（CH1、CH2 和CH3）共四个功能区。IgM和IgE 的H链各有一个可变区（VH）和四个恒定区（CHl、CH2、CH3 和CH4）共五个功能区。VL和VH 是与抗原结合的部位，单体由一对L链和一对H链组成的基本结构，只有2 个与抗原结合的位点，如IgG、IgD、IgE、血清型IgA；双体由J链连接的两个单体，有4 个与抗原结合的位点，如分泌型IgA（SIgA），所以SigA 结合抗原的亲合力要比血清型IgA 高。五聚体由J 链和二硫键连接五个单体，如IgM。五聚体IgM 理论上应为10 个与抗原结合的位点，但实际上由于立体构型的空间位阻，般只有5 个结合点可结合。 H和L链上都有可变区，同类重链和同型轻链的近N端约110个氨基酸序列的变化很大，其他部分的氨基酸序列相对恒定，据此可将轻链和重链区分为可变区(V)和恒定区(C)。VH和VI。各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度变化，称为高变区(HVR)或互补决定区(CDR)，分别为CDRl、CDR2和CDR3。CDR以外区域的氨基酸组成和排列顺序相对不易变化，称为骨架区(FR)。VH和VI。各有113和107个氨基酸残基，组成4个FR(分别为FRl、FR2、FR3和FR4)和3个CDRs。VH和VI-中的各氨基酸可编号，一些保守的氨基酸都有其固定的编号位置，将不同序列和已编号的序列进行对比以后，在某个位置上多出来氨基酸编号为A、B、C等，如27A、27B、27C、106A等。VH和VL的3个CDR共同组成Ig的抗原结合部位，识别及结合抗原，并决定抗体识别的特异性。 重链和轻链的C区分别称为CH和CL，不同型别(x或入)CI。的长度基本一致但不同类别IgCH的长度不一，有的包括CHlCH3，有的为CHlCH4。同一种属生物体内针对不同抗原的同一类别Ig的C区氨基酸组成和排列顺序比较恒定，其抗原性是相同的，但V区各有不同。C区与抗体的效应功能相关，可激活补体，介导穿过胎盘和黏膜屏障，结合细胞表面的Fc受体从而介导调理作用、ADCC作用和I型超敏反应。在Ig分子伸出的两臂和主干之间(CHl与CH2之间)还有个可弯曲的区域，称为铰链区。该区含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，能改变两个结合抗原的Y形臂之间的距离，两臂之间的角度可自0到90变化，这样有利于两臂同时结合两个不同的抗原表位。虽然IgD、IgG、IgA有绞链区，而IgM和IgE没有，但这并不说明它们完全不能弯曲，实际上还有相对 免疫球蛋白分子基本结构示意图的弯曲性。各类抗体的铰链区的长度及氨基酸的顺序也有不同；人IgD的可伸展的距离最大，IgG4和两种IgA的弯曲度则有限。 二、免疫球蛋白的功能1、免疫球蛋白V区的功能主要是特异性识别、结合抗原。由于Ig有单体、二聚体和五聚体，因此结合抗原表位的数目也不同。Ig结合抗原表位的个数称为抗原结合价。2、免疫球蛋白C区的功能（1）激活补体IgG13和IgM与相应抗原结合后，可因构型改变而使其CH2/CH3功能区内的补体结合点暴露，从而导致补体传统途径激活。IgG4、IgA和IgE与抗原结合后不能激活补体传统途径，但其凝聚物可激活补体旁路途径。（2）细胞亲嗜性IgG与IgE抗体具有亲细胞特性，可通过其Fc段与表面具有相应受体的细胞结合，产生不同的生物学作用。（3）调理作用IgG与细菌等颗粒性抗原结合后，可通过其Fc段与巨噬细胞和中性粒细胞表面相应IgGFc受体的结合而促进吞噬细胞对细菌等颗粒抗原的吞噬，此即抗体的调理吞噬作用。（4）抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）IgG与肿瘤或病毒感染的靶细胞结合后，可通过其Fc段与NK细胞、吞噬细胞和中性粒细胞表面相应IgGFc受体的结合，增强NK细胞和触发吞噬细胞对靶细胞的杀伤破坏作用，即产生ADCC效应。（5）介导I型超敏反应IgE为亲细胞抗体，可通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面相应IgEFc受体结合，而使上述免疫细胞处于致敏状态。当相同变应原再次进入机体与致敏靶细胞表面特异性IgE结合时，即可使之脱颗粒，释放组胺等生物活性介质引起型超敏反应。3、人体主要免疫球蛋白IgG人体血清免疫球蛋白的主要成分是IgG ，它占总的免疫球蛋白的70-75%，分子量约15万，含糖23%。尽管免疫球蛋白千变万化，但都有类似的结构。抗体分子是由两对长短不同的多肽链所组成，四条链通过链间二硫键构成Y型基本结构（H2L2）。IgG分子由4条肽链组成。其中分子量为2.5万（23kD）的肽链，称轻链（L链），分子量为5万的肽链（5060kD），称重链（H链）。轻链与重链之间通过二硫键（SS）相连接。免疫球蛋白的作用人体血清免疫球蛋白IgG是初级免疫应答中最持久、最重要的抗体，它仅以单体形式存在。大多是抗菌性、抗毒性和抗病毒抗体属于IgG，它在抗感染中起到主力军作用，它能够促进单核巨噬细胞的吞噬作用（调理作用），中和细菌毒素的毒性（中和毒素）和病毒抗原结合使病毒失去感染宿主细胞的能力（中和病毒）。IgG 在机体合成的年龄要晚于IgM，在出生后第3 个月开始合成，3-5 岁接近成年人水平。它是唯一能通过胎盘的Ig，在自然被动免疫中起重要作用。此外，IgG 还具有调理吞噬和结合SPA等作用。IgA 分血清型和分泌型两种，血清型多为单体，也有二聚体，分泌型的都是二聚体，且含有分泌片。血清型IgA可介导调理吞噬ADCC 作用；分泌型IgA（SIgA）是机体粘膜防御系统的主要成分，覆盖在鼻、咽、气管、肠和膀胱粘膜的表面，它能抑制微生物在呼吸道上皮附着，减缓病毒繁殖，是粘膜重要屏障，对某些病毒、细菌和般抗原具有抗体活性，是防止病原体入侵机体的第一道防线。外来抗原进入呼吸道或消化道，局部免疫系统受到刺激后，无需中央免疫系统的参与，自身就可进行免疫应答，产生分泌型抗体，即SIgA。已有研究证明，呼吸道分泌液中SigA 含量的高低直接影响呼吸道粘膜对病原体的抵抗力，两者呈正相关。初乳中含有分泌型的sIgA。IgA的凝聚物可以通过经典途径激活补体。IgM 是抗原刺激诱导体液免疫应答中最先产生的Ig ，IgM 不是细胞，但可结合补体，主要分布于血清中。由于IgM 有较高的结合价，所以是高效能的抗生物抗体，其杀菌、溶菌、促吞噬和凝集作用比IgG 高500- 1000 倍，IgM 在机体的早期防御中起着重要的作用。 三、免疫球蛋白与疾病Ig的两个重要特征是特异性和多样性。它们是机体受抗原（如病原体）刺激后产生的，其主要作用是与抗原起免疫反应，生成抗原-抗体复合物，从而阻断病原体对机体的危害，使病原体失去致病作用。另一方面，免疫球蛋白有时也有致病作用。临床上的过敏症状如花粉引起的支气管痉挛，青霉素导致全身过敏反应，皮肤荨麻疹（俗称风疹块）等都是由免疫球蛋白制剂能增强人体抗病毒的能力，可作药用。Ig是一个多藣有分子：（1）可结合抗原；（2）可作为抗原诱发抗体的产生；（3）可激发一系列如补体激活、吞吐噬调理、信号传导等次级反应。各种特异性Ig已被广泛应用于临床疾病的预防、治疗和诊断。四、结束语Ig的结构复杂，用途广泛，在临床疾病的预防、治疗和诊断等方面都有着较好的效果，但是，这并不意味着注射免疫球蛋白是万能的。应用丙种球蛋白有一定的适应症，因为该药随所含抗体量的不同而预防效果各异。普通的丙种球蛋白主要用于预防麻疹、甲肝、流行性腮腺炎等，想用丙种球蛋白来预防各种疾病是不可能的。如果反复注射丙种球蛋白，因其本身可作为抗原，刺激人体产生一种对抗丙种球蛋白的抗体，即抗抗体，一旦再注射丙种球蛋白，就会被抗体中和，不能发挥其抗病作用。人体自身能够合成丙种球蛋白，如经常使用外来药品，就会抑制自身抗体的产生，从而降低机体的抗病能力。由于丙种球蛋白是血液制品，万一在来源上把关不严，反而造成血源污染，使健康人体传染上疾病，况且对人体来说，外来的丙种球蛋白毕竟是“异物”，个别