地西泮的临床应用研究.doc

地西泮的临床应用研究摘要 地西泮(又名安定) ,是苯二氮卓类代表性药物，它具有抗焦虑、镇静、抗惊厥和中枢性肌松作用,因具有选择性高、效作用持久、依赖性少、戒断症状轻、安全范围大等多种优点，是目前临床上首选的药物，为一种安全性相对较高的药物。本文主要分析了地西泮的药理毒副作用，浅述了地西泮的临床应用现状。关键词 地西泮 药理作用 临床应用地西泮（安定）是苯二氮卓类代表性药物，具有高安全、多选择、对呼吸抑制小、不影响肝药酶活性、大剂量不引起麻醉、长期应用虽可产生耐受性与依赖性但相对发生率低等优点，因此是目前临床上首选的药物，也是目前苯二氮卓类中应用最广的药物之一。1. 药代动力学地西泮口服吸收快而完全，生物利用度约76%。0.5-2h血药浓度达峰值，4-10日达到稳态血药浓度，T1/2为20-70h。血浆蛋白结合率高达95%。地西泮及其代谢物脂溶性高，容易穿透血药屏障，可通过胎盘，也可分泌入乳汁。该药物主要在肝代谢，主要活性代谢物为去甲地西泮，奥沙西泮和替马西泮等，亦有不同程度的药理活性，去甲地西泮的T1/2可达30-100h。本品有肠肝循环，长期用药有蓄积作用。代谢产物可滞留在血液中数日甚至数周，停药后消除较慢。地西泮主要经肾排泄。新生儿，老年人，和肝、肾病患者使用时，T1/2会延长1。2. 药理作用 地西泮为长效苯二氮卓类药,苯二氮卓类为中枢神经系统抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。该类药的作用部位与机制尚未完全阐明，认为可以加强或易化-氨基丁酸（GABA）的抑制性神经递质的作用，GABA在苯二氮卓受体相互作用下，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。该类药为苯二氮卓受体的激动剂，苯二氮卓受体为功能性超分子（supramolecular）功能单位，又称为苯二氮卓- GABA受体-亲氯离子复合物的组成部分。受体复合物位于神经细胞膜，调节细胞的放电，主要起氯通道的阈阀（gating）功能。GABA受体激活导致氯通道开发，使氯离子通过神经细胞膜流动，引起突触后神经元的超极化，抑制神经元的放电，这个抑制转译为降低神经元兴奋性，减少下一步去极化兴奋性递质。苯二氮卓类增加氯通道开发的频率，可能通过增强GABA与其受体的结合或易化GABA受体与氯离子通道的联系来实现。苯二氮卓类还作用在GABA依赖性受体。2.1抗焦虑作用 通过刺激上行性网状激活系统内的GABA受体，提高GABA在中枢神经系统的抑制，增强脑干网状结构受刺激后的皮层和边缘性觉醒反应的抑制和阻断。小剂量的苯二氮卓类药物具有良好的抗焦虑作用，对各种原因导致的焦虑症均有效，能显著改善患者的恐惧、紧张、忧虑、不安、激动和烦躁等焦虑症状。临床主要用于控制焦虑症，可明显缓解烦躁、不安、恐惧和紧张等症状。2.2镇静催眠作用 地西泮能明显缩短入睡时间，显著延长总睡眠时间，减少觉醒次数。主要延长非快动眼睡眠的第2期，明显缩短慢波睡眠期，因此可减少发生于此期间的夜惊或夜游症，而对快动眼睡眠抑制不明显，与传统巴比妥类相比安全范围大，不良反应小，对肝药酶几乎无诱导作用，依赖性和戒断症状均较轻等优点。目前已经取代巴比妥类药物成为临床最常用的镇静催眠药1。临床对焦虑性失眠有显著的催眠效果，适于失眠者短期应用。2.3抗惊厥抗癫痫作用 地西泮能增强突触前抑制，抑制皮质-丘脑和边缘系统的致痫灶引起癫癎活动的扩散。小剂量的地西泮即能有效地对抗戊四唑、印防己毒素等引起的阵挛性惊厥，大剂量时对士的宁及电刺激引起的强直性惊厥也有抑制作用。地西泮虽然不能减少癫痫原发病灶的发电活动，但在动物脑电图研究中显示，地西泮具有限制脑内癫痫病灶异常放电向周围皮质和皮质下的扩散作用，终止或减轻惊厥的发作。地西泮静脉注射为治疗癫痫持续状态的首选药，对破伤风轻度阵发性惊厥也有效。2.4中枢性肌肉松弛作用 主要抑制脊髓多突触传出通路和单突触传出通路。地西泮由于具有抑制性神经递质或阻断兴奋性突触传递而抑制多突触和单突触反射。苯二氮卓类也可能直接抑制运动神经和肌肉功能。可缓解由于大脑或脊髓损伤、炎症引起的反射性肌肉痉挛等所致的肌肉强直以及腰肌劳损等肌肉痉挛状态，以减轻痉挛性阵痛。地西泮发挥肌肉松弛作用时一般不影响正常活动。2.5 其他作用 较大剂量可导致短暂记忆缺失；地西泮在治疗剂量时可以干扰记忆通路的建立，从而影响近事记忆，产生暂时记忆缺失。一般剂量对正常人呼吸功能无影响，较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，甚至引起呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者使用时，此作用可加剧；小剂量对心血管作用轻微，较大剂量可降低血压，减慢心率；麻醉前给药，可缓解患者对手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加其安全性，并能使患者在术后忘记术中的不良刺激。这些作用优于吗啡和氯丙嗪1。3. 临床应用3.1地西泮在妇产科的应用产妇临产时由于情绪紧张、疲劳、恐惧等增加了体内儿茶酚胺的分泌,安定可减轻儿茶酚胺抑制宫缩的作用,有助于宫缩。产程中应用安定能加速产程进展(除外头盆不称等原因) 。安定的镇静及肌松作用能迅速缓解子痫的抽搐2。宫颈主要由结缔组织和平滑肌组织构成,安定有较强肌松作用,对不同部位的子宫肌作用强度不同,能选择地使宫颈肌纤维松驰而解痉,利于宫口扩张,尤其在分娩活跃期应用,宫颈肌纤维的松弛效果更明显3 ,不影响宫缩,缩短了产程,不影响新生儿Apgar评分,不增加产后出血。安定的催眠抗焦虑作用,可使产妇精神放松,并得到短暂的休息,缓解紧张、疲劳,使产妇有睡意,但知觉不丧失,呼吸循环不受影响。安定可降低母体交感神经系统的兴奋性,使子宫血管张力下降,从而改善子宫的血循环,增加胎儿氧供。安定能减轻胎儿缺氧,并可降低胎儿脑细胞氧的代谢,提高其对缺氧的耐受力,对胎音无影响。3.2地西泮在治疗功能性消化不良中的应用功能性消化不良(FD)是常见的功能性胃肠道疾病，占胃肠疾病专科门诊的50%左右，患者常伴有失眠、焦虑、恐慌、胸闷、心慌等一系列症状，但以腹上区疼痛、腹胀、早饱、暖气、食欲不振、恶心、呕吐、腹上区灼热感等症状更甚。通过孙明昌4观察地西泮对功能性消化不良的临床疗效，发现FD的病因与精神心理障碍有非常明显的关系。自主神经症状是焦虑症状的必备症状之一地西泮作为最好的抗焦虑药物，刚好起到解除病因的作用。同时地西泮的镇痛作用可抑制胃的感觉过敏及正常的内脏传人信号在脑的放大。3.3地西泮灌肠治疗小儿高热惊厥高热惊厥是小儿时期引起惊厥的最常见原因。发病率高起病急，发病快，病情严重，若不能尽快止惊，易引起复发，影响智力。目前临床多采用水合氯醛灌肠止惊，疗效不甚满意，且市场缺乏现成的制剂，应用中有诸多缺陷。用地西泮注射液2 ml (10 mg)，按030.5 mgkg(最大量1O mg)稀释成l mgml ，选择直肠给药5 ，药物经直肠下静脉丛进人体循环，可避免药物经肝的首过效应。能取得静脉给药相似疗效。地西泮有较好的抗惊厥、中枢性肌肉松弛与抗癫痫作用，经灌肠吸收入血后很快进入脑组织，随之转入脂肪组织，其中枢作用快而短。地西泮直肠灌注治疗小儿高热惊厥较水合氯醛作用快、总有效率高，且克服了静脉注射引起呼吸抑制、呼吸骤停的危险，是临床抢救高热惊厥患儿发作的有效措施之一。另外，徐春萍等6研究表明，在PICU中进行，有心电监护仪的全面监护，同时脱水降颅压，维持水、电解质、酸碱平衡、抗感染等情况下，大剂量地西泮应用于小儿惊厥持续状态能快速有效控制惊厥。惊厥持续状态( status epilepticus) 是指一次惊厥持续30 min以上或连续多次发作、发作间期意识不恢复者，是儿科常见的急危症之一，如不及时控制，后果严重，可因生命功能衰竭而死亡，或造成持久性脑损害后遗症。临床实验应用大剂量地西泮治疗惊厥持续状态36例取得满意疗效。3.4地西泮在急性心肌梗死中的应用急性心肌梗死患者发病突然，来势迅猛，严重危及生命，大多数患者因对该病不了解，从而导致精神心理障碍，表现为紧张、焦虑、恐惧感，影响治疗效果和预后生活质量，治疗时除采用常规的急性心肌梗死治疗指南、抗凝、抗血小板凝聚、抗栓、抗心绞痛、改善了心肌缺血，调脂治疗，外加服地西泮2550 mg，每日3次，使患者的紧张、恐惧、忧虑、烦躁。不安、失眠症状得到改善，再加上心理干预，减少探视，呼吸、血压、心率变化小，心绞痛发作次数明显减少，改善心肌缺血，减少心肌梗死面积，提高预后生活质量。4. 毒副作用服用量不当或长期服用安定，在一定程度上还会改变人的反应能力，所以，驾驶员及其他从事危险作业的患者，服药后宜谨慎作业或停止工作。安定对人体的生殖和性功能也有不良影响。男性长期大量地使用安定，常常会降低性欲，并出现性功能障碍。女性长期使用安定，会引起月经不调，并影响排卵，怀孕的初期服用安定，可能引起胎儿先天性畸形。产妇临分娩时服用安定，会影响新生儿的体温调节，延长其生理黄疸期，甚至可引起高胆红素血症。患有严重肺气肿的病人不宜服用安定。因肺气肿的主要特点表现为呼吸功能不全。而安定具有抑制呼吸中枢的作用，可促使呼吸变浅、次数减少，从而加重缺氧和二氧化碳的潴留。患有青光眼、重症肌无力的病人也应忌服安定。4.1一般反应一般剂量或较大剂量，常有嗜睡、疲乏、头昏及共济失调、头痛、语言不清、震颤、心动过缓、低血压、视物模糊及复视等。4.2过敏反应 皮肤瘙痒，荨麻疹，红斑疹，急性血小板减少性紫癜。亦可出现血管神经性水肿，关节炎，支气管痉挛，高热，晕厥，甚至红斑狼疮样综合症，过敏性休克等。 4.3血液系统反应 可有血小板、白细胞、粒细胞减少、红细胞发育不全、再生障碍性贫血。 4.4急性中毒 表现为动作失调、肌无力、语言不清、精神混乱、嗜睡、严重者还将出现昏迷，反射减弱和呼吸停顿。需用特异性解毒药氟马西尼(flumazenil)解救。4.5呼吸、心血管系统反应 由于大剂量时可抑制中枢神经系统和心血管系统，可发生昏迷、反射消失、血压降低、呼吸停顿，亦可发生血压降低、心率失常、心脏及周围循环衰竭。4.6成瘾性 长期应用可成瘾，突然停顿，常可出现戒断症状。慢性肾上腺功能不全症患者，应用本品时，可促发肾上腺危象7。4.7 性功能紊乱和生殖功能减退美国临床精神病学杂志上的一篇文章指出，为了治疗精神分裂症而经常服用安定药的病人，其生殖腺分泌的荷尔蒙激素会减少甚至没有，进而导致生殖功能不良和性功能降低等一系列的性功能并发症。 英国精神病学协会的奥利弗蒙博士调查了103个患有精神分裂症和精神紊乱的患者的性功能紊乱和生殖功能减退的比率，这些患者服用安定药均在6个月以上。 这些被调查者要求填写性功能问卷，分数越高说明性功能的损伤越大。结果发现，服用安定药一组病人平均分数最高，其中女为9.9，男为7.8。而那些没有接受治疗的人分别为4.1和4.09。接受了性功能临床治疗的人，平均分数：女为7.2，男为9.9。 另外，生殖功能减退也使病人患心血管病和骨质疏松患病的风险增加了。因此，经常服用安定药的其他人比如治疗失眠等患者应该引起足够的重视。 5. 地西泮的应用注意事项地西泮在临床治疗中应用范围扩大且疗效确切，但该药属二类精神药品，使用时要根据麻醉药品和精神药品管理条例、处方管理办法的要求，按照临床应用指导原则使用地西泮，要用二类精神药品专用处方开具地西泮；一般每张处方不得超过7 d常用量，对于慢性病或某些特殊情况的患者处方用量可以适当延长，但医生应当注明理由。地西泮对青光眼、重症肌无力患者慎用。新生儿、哺乳期妇女、孕妇(尤其妊娠开始3个月及分娩前3个月)忌用，粒细胞减少，肝功能不良者慎用。老年人剂量减半，地西泮能增强其他中枢抑制药的作用，若同时应用应注意调整剂量。乙醇能增强本品作用。西咪替丁可抑制本品的排泄，合用时应注意调整剂量。苯妥英钠与本品合用可减少苯妥英钠的代谢而利福平又可增加本品的排泄。长期应用可致耐受与依赖性，突然停药有戒断症状出现。宜从小剂量用起。中毒时一般采用对症治疗和支持治疗。氟马西尼为苯二氮革受体特效拮抗剂，主要能促使苏醒。此外，纳洛酮、毒扁豆碱也有一定对抗作用。临床医师在应用地西泮时要全面了解其作用、不良反应、注意事项、药物相互作用等，做到合理用药8。 专家建议，治疗失眠长期服用安定片对身体可能产生较大副作用，应尽量酌减西药的使用，采用中药治疗。在临床治疗上面，采用中药助眠宝、安定片进行中西药综合调治可取得快速、理想的治疗效果。参考文献1李元建.药理学.北京：高等教育出版社，2008.2 吕云秀分娩过程中地西泮的应用体会J中国现代药物