抗菌药物的基础知识.ppt

抗菌药物的基础知识 宿主 人 药物 抗生素 病原 感染 防御机制 药代动力学 不良反应 耐药性 抗感染 目录 病原 病毒细菌真菌寄生虫 原虫 蠕虫等 不典型病原体 支原体 衣原体 立克次体等 细菌分类 细菌的革兰染色 G 的葡萄球菌 G 的大肠杆菌 细菌的分类 根据对氧气的需求分类 需氧菌 在有氧气的条件下生长专性需氧菌 需氧程度最高 须依赖有氧环境才能生长厌氧菌 在有氧气条件下不能生长专性厌氧菌 如类杆菌属 不能在有氧环境中生存兼性厌氧菌 不论在有氧或无氧环境中都能生存兼性厌氧菌和专性厌氧菌可通过共生状态生存 由于厌氧菌难以分离和培养 因此其鉴别可能需费时2周开始治疗厌氧菌感染须依赖其它提示诊断的信息来源如体格检查 既往病史 流行病学依据等厌氧菌感染通常采取经验治疗 细菌的分类 细菌根据形状不同被分类为 球菌 A 杆菌 B 螺旋菌 C 感染部位 全身 呼吸系统消化系统神经系统泌尿系统皮肤 腹腔骨关节败血症医源性感染 手术等 社区获得性肺炎 CommunityAcquiredPneumonia CAP 在医院外罹患的感染性肺实质 含肺泡壁即广义上的肺间质 炎症 包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内医院获得性肺炎 HospitalAcquiredPneumonia HAP 患者入院时不存在 也不处感染潜伏期 而于入院48h后在医院 包括老年护理院 康复院 内发生的肺炎 社区感染和医院感染 社区感染和医院感染 医院感染入院48小时后耐药菌较多条件致病菌较多 社区感染入院48小时内耐药菌较少条件致病菌较少 入院 出院 此期间发生的感染医院感染 潜伏期 潜伏期 呼吸道感染常见致病菌 社区获得性 肺炎链球菌 肺炎球菌 流感嗜血杆菌 流感杆菌 卡他莫拉菌医院获得性 金黄色葡萄球菌肠杆菌类 大肠杆菌等 流感嗜血杆菌 流感杆菌 铜绿假单胞菌鲍曼氏不动杆菌 泌尿道感染的头号杀手 大肠杆菌 诊断和临床情况常见病原体急性非复杂性尿路感染 膀胱炎 尿道炎 大肠杆菌 葡萄球菌 肠球菌急性非复杂性肾盂肾炎 轻 中 重度 大肠杆菌 肠球菌复杂性尿路感染 梗阻 反流 氮质血症 大肠杆菌 假单胞杆菌 肠球菌肾移植 无症状菌尿 学龄前儿童前列腺炎 急性与性传染有关淋球菌 沙眼衣原体35岁以上肠杆菌科前列腺炎 慢性细菌性 非细菌性 肠杆菌80 肠球菌20 假单胞菌属 手术感染 感染的原因手术本身的性质清洁手术污染手术手术操作过程病人抵抗力降低环境因素主要表现切口红肿热痛不明原因发热白细胞升高 主要病原菌深部多为混合感染皮肤软组织多为革兰阳性菌感染革兰阳性菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌革兰阴性菌大肠杆菌铜绿假单胞菌厌氧菌 抗生素分类 内酰胺类抗生素青霉素族 头孢菌素类 其他 内酰胺类抗生素 头霉素青霉烯及碳青霉烯单环 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂氧头孢烯类抗生素氟喹诺酮类糖肽类氨基苷类盐肽类多粘菌素B大环内酯类四环素类氯霉素类林可霉素类利福霉素类磷霉素类 内酰胺类抗生素 青霉素族 青霉素类青霉素 penicillinG 苯氧青霉素 phenoxylpenicillins 耐酶青霉素甲氧西林 Methicillin 抗菌活性不强 不良反应多 我国已停产萘夫西林 Nafcillin 乙氧萘青霉素 耐青霉素酶 对耐酶金葡活性 苯唑青异恶唑组青霉素 Isoxazolypenicillin 对厌氧 G 无效苯唑青霉素 Oxacillin新青 氯唑青霉素 Cloxacillin 邻氯青霉素 双氯青霉素 Dicloxacillin 氟氯青霉素 Flucloxzcillin 广谱青霉素1 氨基青霉素 Aminopenicillins 对流感 肠球 大肠敏感 对绿脓 肺克 肠杆无效氨苄西林水解为氨苄青霉素 海他 匹氨 美坦 酞氨 巴坎西林氨苄西林同类 阿莫西林Amoxicillin 依匹西林 氨苄 环己西林 氨苄2 抗假单胞菌类青霉素 羧苄西林Carbencillin 替卡西林ticarcillin 肺克无效 磺苄西林Sulbencillin 派拉西林 氧哌嗪青霉素 肺克 大肠杆菌无效 阿帕西林 苯咪唑青霉素 阿洛西林 美洛西林 主要作用于G 的青霉素 1 美西林 匹美西林 2 替莫西林Temocillin G 绿脓无效 抗生素的发展历史 1907年Gelmon首先报道磺胺药1929年Fleming发现青霉素1940年Florey Chain将青霉素用于临床1944年以后链霉素 土霉素 氯霉素 万古霉素等相继被发现1959年发现青霉素及 内酰胺抗生素母环 合成了半合成 内酰胺抗生素1969年 内酰胺酶抑制剂开始研制80年代后人工合成了喹诺酮类抗生素并广泛应用于临床 头孢菌素类抗生素 1962年 第一代口服头孢菌素类抗生素头孢氨苄 Cephalexin 问世第一代头孢菌素 对青霉素酶稳定 但可被许多革兰阴性菌产生的 内酰胺酶破坏 仅用于产青霉素酶金葡菌及某些革兰阴性菌感染 头孢噻吩 先锋I号 头孢噻啶 先锋II号 头孢氨苄 头孢羟氨苄 先锋IV号 头孢唑啉 先锋V号 头孢拉定 泛捷复 先锋VI号 20世纪70年代开始相继上市第二代头孢菌素第二代头孢菌素类 对革兰阳性菌的活性与第一代相似 对革兰阴性菌的作用强于第一代 肾毒性较第一代小 头孢孟多头孢呋新 西力欣 头孢克罗 希刻劳 头孢丙烯 施复捷 头孢尼西头孢雷特头孢替安等 从1981年开始 第三代头孢菌素类抗生素进入市场第三代头孢菌素 对革兰阳性菌作用逊于第一 二代头孢菌素 但对革兰阴性菌作用优于第二代 其中一些药物有较强的抗绿脓杆菌作用 肾毒性较第二代少见 头孢噻肟 凯福隆 头孢地嗪 莫敌 头孢曲松 罗氏芬 菌必治 头孢他啶 凯复定 复达欣 头孢哌酮 先锋必 头孢哌酮 舒巴坦 舒普深 头孢妥仑匹酯 美爱克 头孢布烯 先力腾 头孢特仑酯 富山龙 20世纪90年代开始有第四代头孢菌素类抗生素上市第四代头孢菌素 抗革兰阴性菌作用与第三代头孢菌素相似 但抗革兰阳性菌作用优于第三代头孢菌素头孢吡肟 马斯平 21 各代头孢菌素大致比较 内酰胺类抗生素 头孢菌素类 第一代头孢菌素 共同的特点 1 对青霉素酶稳定 但易被 内酰胺酶水解 2 对G 除肠球菌 MRSA以外均敏感 对产青霉素酶的金葡有效 3 对G 效果差头孢唑啉Cefazolin先锋 凯福卓厌氧敏感头孢拉定Cefradine先锋 厌氧菌敏感 除脆弱类杆菌外 头孢硫咪Cefathiamidine头孢18仙力素头孢氨苄Cefalexin先锋 口服头孢羟氨苄Cefadroxil口服 先锋 头孢塞吩Cefalothin先锋 肾毒性强 头孢塞啶Cefaloridine先锋 肾毒性强 头孢乙晴Cefacetrile先锋 头孢匹林Cefapirin先锋 头孢曲泰Cefatrizine口服 先锋 头孢沙定Cefroxadine 先锋 内酰胺类抗生素 头孢菌素类 第二代头孢菌素共同特点 抗菌谱G 一代头孢如 流感 吲哚变形 肠杆 肺炎杆菌耐药 MRSA 肠球菌 阴沟肠杆菌 绿脓杆菌 厌氧菌头孢孟多Cefamandole头孢呋新Cefuroxime西力欣耐酶 能透过血脑屏障 头孢尼西Cefonicid头孢雷特Ceforanide头孢替安Cefotian头孢克罗Cefaclor希刻劳 内酰胺类抗生素 头孢菌素类 第三代头孢菌素共同特点 1 对 内酰胺酶稳定 对G 抗菌活性强 G 不如一代头孢 2 能透过血脑屏障1 头孢噻肟 cefataxime凯福龙 凯帝龙 乐施福定 耐药 肠球菌 阴沟肠杆菌 产气肠杆菌 绿脓杆菌2 头孢三嗪ceftrizxoe头孢曲松 罗氏芬 广谱 长效 高效 低毒 肝肾双向排泄敏感 对脑膜炎双球 流感嗜血杆 变形杆 头孢噻肟耐青霉素 大环内酯肺炎链球菌耐药 产ESBL菌 大肠杆 肺炎克雷伯杆菌 阴沟肠杆 脆弱杆菌 吲哚阳性变形杆菌3 头孢唑肟ceftizoxime盖保世灵 安普西林 头孢去甲噻肟4 头孢甲肟cefmenoxime倍司特克 内酰胺类抗生素 头孢菌素类 第四代头孢菌素1 头孢吡肟cefpime 马斯平 特点 体内活性高 对G 三代头孢 对G 有效 阴沟肠杆菌最强近年对绿脓敏感性增加 特别是产AmpC酶肠杆菌科 产气肠杆菌 弗劳地枸橼酸菌 铜绿假单胞菌耐药 MRSA 肠球菌 嗜麦芽假单胞菌 厌氧菌属中的脆弱类 难辩梭菌2 头孢匹罗cefpirome 许多三代头孢 内酰胺类抗生素 头孢菌素类 其他 内酰胺类抗生素 一 头霉素 头孢西丁cefoxitin美福仙 抗菌谱 二代头孢 抗厌氧菌头孢美唑cefmetazole略 美福仙 二 青霉烯及碳青霉烯 1 青霉烯2 碳青霉烯类 敏感 对G G 均有效 特别对肠杆菌科 嗜肺军团菌 耐药 肠球菌 嗜麦芽假单胞 洋葱假单胞 MRSA砂眼衣原体 氨基糖甙类 协同 头孢类 拮抗 1 硫霉素 2 亚胺培南Imipenem 硫霉素衍生物 泰能 亚胺培南 西司他丁 3 美罗培南 单环 内酰胺类 氨曲南 卡芦莫南 对G 需氧菌作用强 大肠杆 克雷伯 沙雷 奇异变形杆 绿脓及其它假单胞菌属体内分布广 脓液 心包液 胸水 胆汁 肺 肾耐酶 微生物对青霉素类 头孢类 氨基糖苷类耐药可用 过敏少 费用低 内酰胺类抗生素 内酰胺酶抑制剂 细菌耐药源于质粒传递产生 内酰胺酶致一些药物 酰胺环水解而失活 竞争性抑制 可逆性竞争 耐酶青霉素 甲氧西林 不可逆性竞争 1 克拉维酸 2 青霉烷砜 舒巴坦 他唑巴坦单用效果差 联合应用加强原有抗生素的抗菌力量 内酰胺类抗生素 三种酶抑制剂的抑酶作用比较 注 高 较高 中等 低 王睿 等 内酰胺酶抑制剂研究进展 中华临床医药2001 2 1 8 10 喹诺酮类 抑制细菌核酸合成 上市30年 数亿张处方证明了西力欣安全可靠 堪称抗生素家族中的经典品牌 西力欣 发展史 1 抑制转肽酶的活性细菌细胞壁缺损 2 触发细菌的自溶酶活性细菌自溶 3 人体细胞没有细胞壁 不受 内酰胺类抗菌药物影响 故对人毒性较小 西力欣抗菌机制 抑制细胞壁合成 致细菌死亡 西力欣 克服了第一代头孢菌素易耐药的问题 对葡萄球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌等产生的 内酰胺酶相当稳定 因此对产 内酰胺酶的病原菌亦具有活性 汪复张婴元 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2004 第二代头孢菌素西力欣 对 内酰胺酶稳定 西力欣 化学结构 增强对 内酰胺酶的稳定性 其结构上7 位的 NOCH3 侧链 增加了 内酰胺环的空间位阻 保护 内酰胺环结构免遭酶解 保持了药物对酶的稳定性及较高的药物敏感性 顺式甲氧亚胺基结构 西力欣 治疗社区获得性呼吸道感染和泌尿生殖系统感染 强效抗菌活力 显著改善症状适于序贯治疗 缩短住院时间 降低治疗成本 西力欣对门诊常见的病原菌具有良好的杀菌效力 抗生素肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌金葡菌阿莫西林 头孢克洛 西力欣 片 PichicheroME Assessingthetreatmentalternativesforacuteotitismedia PediatrInfectDisJ 1994 13 1Suppl1 S27 34 诊断和临床情况常见病原体急性非复杂性尿路感染 膀胱炎 尿道炎 大肠埃希菌 葡萄球菌 肠球菌属急性非复杂性肾盂肾炎 轻 中 重度 大肠杆菌 变形杆菌属复杂性尿路感染 反复发作性尿路感染 大肠杆菌 铜绿假单胞杆菌 肠球菌无症状菌尿急性前列腺炎大肠埃希菌 沙眼衣原体 淋球菌慢性前列腺炎肠杆菌 肠球菌 铜绿假单胞菌 西力欣 治疗泌尿生殖系统感染 泌尿道感染的头号杀手 大肠杆菌 汪复张婴元 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2004 大肠杆菌对头孢呋辛 西力欣 具有高度的敏感性 大肠杆菌对头孢呋辛 西力欣 及环丙沙星的敏感性比较 100806040200 头孢呋辛 西力欣 环丙沙星 注 带 数据仅限于大肠杆菌ESBL 一 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 年 n 564 n 516 n 711 n 687 n 656 n 172 n 323 n 1796 头孢呋辛 西力欣 在体内很少代谢 至少95 以上的给药量以原型从泌尿道排出 0 1mg l 2mg l 3mg l 大肠杆菌MIC值 奇异变形杆菌MIC值 2000mg l 2 9mg l 0 7mg l 头孢呋辛 西力欣 在尿道中的药物浓度 头孢呋辛 西力欣 治疗泌尿道感染有显著疗效 单纯性复杂性 120100806040200 临床治疗有效率 病原学治愈率 注 单纯性泌尿道感染 n 152 具备急性下尿路感染的典型症状如尿频 尿急 尿痛 脓尿但无并发症 头孢呋辛 西力欣 250mgBidx5天复杂性泌尿道感染 n 177 患有尿路感染 急性肾盂肾炎或进行性菌尿并伴有并发症 头孢呋辛 西力欣 250mgBidx5天 97 83 8 72 97 4 n 140 n 154 n 101 n 156 怀孕妇女因尿急症状至妇产科就诊的两大病因 泌尿道感染下生殖道感染 在选择药物时 妇产科医生不仅仅要考虑药物的治疗效果 还要考虑其毒性反应 给药途径是否方便以及药物的费用 头孢呋辛 西力欣 是妊娠期急性肾盂肾炎的首选用药 OvalleA MartinezMA WolffM ConaE ValderramaO VillablancaE LobosL 头孢呋辛 西力欣 头孢拉定 806040200 细菌学治愈率 失败率 78 8 59 2 21 1 40 8 P 0 05 注 此项研究 病例数共101人 随机分两组 分别用头孢拉定 病例数49人 头孢呋辛 西力欣 病例数52人 进行对照治疗 静脉注射头孢呋辛 西力欣 750mgTidivx14天 西力欣 治疗泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染临床疗效确切 23 ScottL etal Cefuroximeaxetil anupdatedreviewofitsuseinthemanagementofbacterialinfections Drugs 2001 61 10 1455 500 16 汪复等 抗菌药物临床应用指南 2008年2月第1版 指南推荐 西力欣 治疗社区获得性感染经典之选 95 以上的尿路感染由大肠埃希菌引起 细菌性前列腺炎的常见致病菌为大肠埃希菌或其他肠杆菌科细菌头孢呋辛 西力欣 有效针对泌尿生殖系统感染的常见致病菌头孢呋辛 西力欣 尿药浓度远超过常见致病菌的MIC值急性肾盂肾炎 复杂性尿路感染等都将头孢呋辛 西力欣 列为临床首选用药 抗菌药物临床应用指导原则 汪复张婴元 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2004 西力欣 剂型全面 适于序贯治疗 商品名 西力欣 英文名 ZINACEF 剂型 针剂 片剂化学名 西力欣 针剂 头孢呋辛钠 750mg 支 西力欣 片剂 头孢呋辛酯 250mg 片 西力欣 用于序贯治疗的独特优势 指同一种抗生素不同剂型间的转换 即由静脉治疗转为口服 药效不变中重度感染时 通过静脉给药血药浓度高 起效快 迅速控制感染 待患者感染的临床症状或体征明显好转 可予口服给药 蓝红 抗菌药物的序贯疗法 国外医药抗生素分册 1998 19 5 338 341张大禄等 抗菌药物序贯疗法推广的必要性与可行性 中国医院药学杂志 2001 21 3 159 161贾东岗等 抗生素的序贯疗法及其研究进展 药物与临床 2004 22 3 144 148 序贯疗法 Sequentialtherapy 序贯疗法的优越性 内酰胺类药物的抗菌活性为时间依赖性 即给药期间药物浓度超出致病菌MIC的时间 T MIC 越长 则抗菌活性越强 这类药物的给药策略是尽量延长给药期间药物浓度超出致病菌MIC的时间通过加大给药剂量 增加投药次数 选用半衰期长的药物或持续静滴给药 或者采用口服给药序贯治疗达到延长给药期间药物浓度超出致病菌MIC的时间的目的前者的缺陷是增加药费支出和病人痛苦 尤其是儿童患者 还可能因长期静脉输液引起静脉炎 深静脉血栓等并发症 而口服给药相对廉价 服用方便 不会给病人带来痛苦 大量的临床研究证实 序贯疗法有效 方便 费用低 蓝红 抗菌药物的序贯疗法 国外医药抗生素分册 1998 19 5 338 341张大禄等 抗菌药物序贯疗法推广的必要性与可行性 中国医院药学杂志 2001 21 3 159 161贾东岗等 抗生素的序贯疗法及其研究进展 药物与临床 2004 22 3 144 148 西力欣 用于序贯治疗 方便 有效 费用低 第二代口服头孢菌素 如头孢呋辛等 既增强对革兰阴性杆菌的抗菌活性 并有较长的半衰期 服用常规剂量即可达到有效抗菌浓度并维持较长时间 完全可以替代注射用制剂来治疗一些严重感染性疾病从而减低了治疗方案所需要的医疗条件 使患者在病情稳定的情况下 提前出院继续治疗 缩短住院时间 提高床位使用率 降低治疗总费用 蓝红 抗菌药物的序贯疗法 国外医药抗生素分册 1998 19 5 338 341张大禄等 抗菌药物序贯疗法推广的必要性与可行性 中国医院药学杂志 2001 21 3 159 161贾东岗等 抗生素的序贯疗法及其研究进展 药物与临床 2004 22 3 144 148 西力欣 耐受性良好 西力欣 的不良反应轻微短暂 耐受性良好患者有肾功能障碍时不必减量 只有当肌酐清除率 20ml时 减量使用 汪复张婴元 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2004 FDA证实 西力欣 具有良好的耐受性 临床试验证明西力欣 不良反应发生率低药物不良反应非常罕见 1 10000 多数程度较轻 呈一过性 常见不良反应为静脉注射部位局部反应及胃肠道反应等 用以确定发生频率从非常常见到罕见的各类不良反应的数据是从大规模临床研究中获得的 对于其他不良事件的发生频率 即 发生频率 1 1000的不良反应等 主要使用上市后监测数据且通常参照报告率而不是实际发生频率 24 西力欣国外产品