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复杂GABAB受体复合物:如何从一个单一受体产生多功能的不同单元摘 要GABA是一种主要的抑制性神经递质,作用于配体门离子通道和G蛋白偶联型受体,分别为GABAA/C受体和GABAB受体。GABAB受体在大部分突触前和突触后调节中发挥重要作用,并且还被认为是治疗包括成瘾等大脑疾病的一种备受关注的目标。多年来,人们已发现了几种GABA的亚类,但是克隆显示只有两个基因共同作用产生一种由2个亚基组成的单一GABAB受体。这里,我们将会阐述这种单元型受体产生的信号的复杂度动态性增加的几种方式,这几种方式包括受体数量,亚基异构化,细胞表面表达与定位,与其他受体互作或者蛋白质互作,这些最近数据表明受体单元复杂性是如何增加的,并且观察发现且可以确定这些受体并不是只有GABAB一种。关键词:GABA受体; 二聚体; 大分子寡聚物 ;G蛋白偶联受体相互作用蛋白; 信号转导简介神经间的相互作用是通过释放和接收神经递质信号从而在大脑中形成网络而实现的。许多受体参与了神经递质的探测,包括能够迅速作出反应的离子通道受体和介导缓慢和长时程可塑性调节的代谢性受体。代谢型谷氨酸受体(mGluRs)是一种可被谷氨酸激活的神经中枢系统的主要兴奋性神经递质,它包括命名为mGluR1到mGlu8的8个亚类,不同亚类在突触中有不同的定位和信号作用(Kniazeff et al. 2011)。其他如可被羟色胺受体或者多巴胺受体激活的羟色胺受体和多巴胺受体都有几种受体。然而Y-氨基丁酸只有一种代谢型受体GABAB (Kaupmann et al. 1998; Benke et al.1999;Marshall et al. 1999)。GABAB受体分布于突触前和突触后,人们认为它在神经中枢障碍如癫痫、瘫痪、神经分裂、焦虑、压抑、认知障碍方面发挥重要作用。(Bettler et al. 2004)。同样表明GABAB受体也涉及到细胞存活、神经脊生长导向、迁移和神经元位置。GABAB受体是怎样促使多种下游功能的问题仍然有待讨论。这里,我们将讲述几种从一个单一GABAB受体产生多功能作用的方式:(1) 二聚体的寡聚化状态或大型复合物;(2) 亚基及其多种异构体;(3) 细胞表面表达和定位;(4) 与其他GABAB受体相互作用蛋白耦合。二聚化和GABAB受体大分子寡聚化作为G蛋白偶联受体的C家族成员,GABAB受体由两个亚单位组成:GABAB1受体和GABAB2受体,以二聚体形式发挥作用(Kaupmann et al.1998; Marshall et al.,1999)。如图一所示每个亚单位由一个胞外结构域,一个七次跨膜结构域和一个胞内C末端组成,尽管GABAB2和GABAB1受体享有54的相似性,但是只有GABAB1受体的胞外结构域能够结合配体(如Y-氨基丁酸和巴氯酚)和内源性拮抗剂(如CGP54626, CGP64213; Pin et al.,2004;Geng et al.,2012;Geng et al.,2013)。由于内质网(ER)的C末端的存在一段(RSRR)滞留序列。GABAB1不能自身通过质膜,GABAB2通过与GABAB2的末端形成卷曲螺旋结构而掩盖了GABAB2的内质网滞留序列,使得GABAB2能够达到细胞表面(Galvez et al. 2001)。GABAB2的胞外结构域不能结合GABA,但是能与GABAB1胞外结构域相互作用,通过稳定GABAB1与兴奋剂结合位点的构象增加兴奋剂的亲和力(Liu et al., 2004;Rondard et al.,2008;Geng et al.,2012)。GABAB2也与G蛋白偶联相关(Duthey et al.,2002;Havlickova et al.,2002)。激活态的 Gi/o 蛋白,Gi/o 亚单位能够抑制腺苷酸环化酶活性从而降低cAMP水平,然而,G亚单位抑制 Ca2+ 通道和激活K+ 通道 (Bowery et al.,2002; Ulrich and Bettler,2007;Chalifoux and Carter,2011)。目前为止,巴氯酚是市场上唯一一种针对GABAB 受体的药物,它可使肌肉舒张从而治疗瘫痪(Froestl,2010)。正变构调节物(PAMs),如 CGP7930 和 GS39783与GABAB2跨膜结构域结合能够增强兴奋剂的效力(Urwyler et al., 2001)。CGP7930 作为 PAM和部分兴奋剂通过 GABA B2 能够使兴奋剂在低浓度就能响应和在高浓度下能单独激活受体(Urwyler et al.,2001;Onali et al., 2003; Binet et al.2004;Tu et al.2007)。GABA B的受体二聚物,四聚物或者更高阶寡聚体物都能在异源系统中检测 (Maurel et al.,2008;Calebiro et al.,2013) GABA B 受体以异二聚体和多聚体之间的某种平衡形式存在,常以四聚体和八聚体形式存在。(tetramers of dimers; Calebiro et al.,2013)。然而GABA B 异二聚体很稳定,因为存在强非共价键,而高阶低聚物的稳定性相对较弱,可能是由于异二聚体之间存在瞬态相互作用 (Calebiro et al.,2013)。通过一个竞争物或者GABA B1突变体使得二聚体不稳定,从而表现出不同的G蛋白偶联效应,这都取决于受体寡聚物的状态(Comps-Agrar et al.,2012),表明在GABA B大分子寡聚体间异二聚体的负协同作用。GABAB受体亚单位及其异构体GABA B 的亚基 GABAB1和GABAB2在整个大脑中共表达(Bettler et al. 2004;Lujan et al.,.2004; Bettler and Tiao,2006)。敲除GABA B1基因小鼠表现出癫痫、痛觉过敏、亢进、记忆障碍、焦虑、多动症状 (Schuler et al., 2001; Ruttimann et al.,2004;Catalano et al.2005)而GABA B2的失活也引起相同的症状 (Mombereau et al.,2005)。GABA B1和GABA B2亚基是GABA B受体具有正常功能所必须的。然而,巴氯酚能抑制不含GABA B2小鼠的CA1锥体神经受体k+通道活性 (Gassmann et al.,2004),表明了无GABAB2存在下GABAB1的特性。GABA B1 的ER内质网滞留序列由RSRR变为ASAR时,GABAB1 能够自身通过细胞表面(Couve et al., 1998)。GABAB 受体兴奋剂巴氯酚能够使小脑颗粒细胞中的ERK磷酸化和使HEK 细胞大量表达GABAB1和GABAB2 (Tu et al.,2007)。在无GABAB2存在情况下GABAB1-ASAR突变能够使G促进EPK磷酸化(Baloucoune et al.,2012)。尽管只报导了GABA B2对Gi/o偶联具有重要作用, 但也发现了G能够与GABAB的C端偶联,具有突触前抑制作用。(Laviv et al., 2011)。这些发现表明 GABAB1到 G 蛋白信号的直接偶联关系。另一方面,GABA B2能单独共沉淀或与毒蕈碱受体在树突棘神经元共表达。GABA B2的共表达使 M2R得以内化和诱发慢性刺激,使GIRK通道脱敏(Boyer et a.,2009)。由于GABAB1和GABA B2常表现出不同的表达模式 (Bettler and Tiao, 2006),M2R和GABA B2之间的相互作用为GABA B2单独的信号作用提供了一种可能的机制。总之,尽管广泛认为GABAB1和GABA B2共同形成一种功能性的受体,不管它们是否构成二聚体还是单聚体,每种亚基都有可能着各自的功能和角色。此外,GABAB1 mRNA 的不同转录和剪接作用可以产生14种GABAB1异构体分别命名为GABAB1a ,GABAB1b到 GABA B1n (Bettler et al.,2004)。GABA B1a 和GABA B1b是在大脑中表达最多的两种异构体 (Benke et al.,1999)。 GABA B1c有一个简单的 sushi-结构域并在大脑中广泛表达,在HEK细胞中与GABA B2共表达形成功能性受体 (Pfaff et al.,1999)。GABA B1e /g/h/i/ j/ l /m /n 无跨膜结构域。 GABA B1e与GABA B2强烈相互作用并干扰 GABA B1/ GABA B2正常作用,但不能干扰G蛋白偶联整流钾内流活化 (Schwarz et al.,2000)。纯化的GABA B1j的sushi-结构域可能会减弱异源性的诱发和谷氨酸自然释放的抑制作用(Tiao et al. 2008)。GABA B1g/h/i表现出与GABA B1j 相似序列即C末端后有一段sushi结构域 (Jiang et al.,2012),但它们的功能仍有待于发现。GABA B异源性诱导钾电流的抑制作用在GABA B1l和GABA B1m中也发现了,而不是GABA B1k (Lee et al., 2010)。其他的异构体如GABA B1d/f 基本在转录表达框发现,它们的作用还未得到证明 (Jiang et al.,2012)。GABAB1a和GABA B1b相对于其他异构体研究得比较多。与GABA B1b相比 GABA B1a在N端有两个额外的sushi结构域, (Blein et al., 2004)。由于sushi结构域的存在,GABA B1a倾向于以兴奋性突触的轴突末端为靶向。在树突中存在突触后部和异构体,但是只有GABA B1b能定位于大脑皮层 (Vigot et al. 2006; Biermann et al.,2010)。GABA B1b负责调节突触后Ca2+峰值, 然而,释放前突触抑制是由GABA B1a调节的 (Perez-Garci et al., 2006)。GABA B1a而非GABA B1b参与减弱海马区长时程效应的突触可塑性(Vigot et al., 2006),强调了在突触性GABA B功能方面的分子差异 。GABA B1a 和 GABA B1b 在受体介导的如自发改变、客观认识、被动回避等认知过程造成差异(Jacobson et al.,2007)。 直到现在,GABA B1a 和GABA B1b在分子药理学方面没有表现出任何差异 (Billinton et al.,2001)。然而,发现CHOP能与GABA B1a亚型选择性相互作用并能抑制GABAB受体的细胞表面表达而不与GABA B1b作用(Sauter et al., 2005),这表明功能多样性是由GABA B1a 和GABA B1b通过不同蛋白质互作所调节。GABAB受体细胞表面表达与定位细胞表面GABAB受体表达的控制在调控受体效率方面有着重要作用。 GABAB受体表面表达非常稳定即使是巴氯酚治疗也不能引起传统性-arrestin补充(Couve et al. 2002; Fairfax et al. 2004)。然而,GABAB受体经过快速组成性受体内化(Grampp et al. 2007)。内化和快速循环过程后的分选和降解维持了细胞表面表达稳定(Grampp et al. 2008)。 GABA B2的C末端892位丝氨酸的磷酸化对细胞表面表达稳定性很重要(Couveet al. 2002;Fairfax et al. 2004)。内源性蛋白 Mupp1-GABAB2的相互作用同样对维持受体膜稳定起到重要作用 (Balasubramanian et al. 2007)。脂筏是特殊的微结构域,划分细胞膜区域的过程是脂筏通过作为组织中心召集信号分子调节信号转导而实现的。GABAB受体和它的下游效应物Gi 和Go 蛋白都定位于脂筏 (Becher et al. 2001,2004)。有趣的是与在定位于整个膜相比GABA B受体在脂筏富集区域表现出对激活剂更低的GTPS响应 (Becher et al. 2004),这表明了改变细胞膜环境可以调节GABAB受体功能。5-HT1a受体的活化可将脂筏作为目标物并促使受体介导信号转导 (Renner et al. 2007),然而阿片受体能够促使GABA B受体在脂筏上脱落(Zheng et al. 2008)。GABA B受体在细胞表面动态的横向扩散实验表明GABAB2的运动受限。经过巴氯酚的活化作用,移动的幅度明显增加 (Pooler and McIlhinney,2007)。 此外,通过荧光标记的GPCR单分子分析显示较大的GABAB受体低聚物普遍排列规则(Calebiro et al. 2013)。激活剂刺激增加了GABAB大分子受体寡聚物的流动性(Calebiro et al. 2013)。这些数据表明GABAB受体在脂筏区域和非脂筏区域流动的可能性。即使活化后的细胞表面GABAB受体水平高度稳定,GABAB受体的横向扩散也可能为控制信号增强提供另一机制。图一|GABAB受体结构组成。GABAB受体由GABAB1和GABAB2异二聚体组成。GABAB1的N端VFT负责结合配体而GABAB2的VFT不能结合任何配体。PAMs结合到GABAB2跨膜结构域能够增强激动剂作用图二|GABAB受体互作蛋白,GABAB受体与其他受体耦合原理介绍。GABAB受体互作蛋白与GABAB的C末端结合后可调节受体在膜上的表达(e.g. CHOP,MUPP1),脱敏(e。g. GRK4, NSF),信号转导(e.g. G proteins,ATF4)和各种其他功能 (e.g. 14-3-3, KCTD8,KCTD12,KCTD12b 和KCTD16)。在质膜上,GABAB受体与其他受体如GABA A 受体,mGluR1,NMDA受体,TrkB 受体 和IGF-1受体耦合。受体的异二聚体和四聚体在质膜上都存在。GABAB四聚体是通过GABA B1和GABA B1 相互作用形成二聚体再由两个二聚体而形成。 GABAB受体和其他受体的耦合GABAB和GABAA受体GABAB和GABAA受体都位于前突触和后突触。GABAA 受体是可以产生快速电流信号的Cl- 离子通道,然而B受体是通过蛋白调控基因转录和蛋白质合成从而诱导长时程作用 (Luscher et al. 2011)。已证明在某些细胞中存在两者的耦合。由于在不同神经元中 GABA A受体的亚型多样性,GABAB受体表现出多功能性 。在发育中的下丘脑神经元中,活化的GABAB受体通过减少突触前GABA突触释放和降低突触后Ca2+响应可以抑制Ca2+浓度升高(Obrietan and van den Pol,1998)。在齿状回颗粒细胞中,GABAB受体与GABAA受体在突触后树突和体细胞膜中呈现出高度的分布重叠性。GABA A受体使GABAB受体紧张性抑制作用增强(Tao et al. 2013)。在丘脑腹侧和小脑颗粒细胞中也能观察到,但在CA1区椎体细胞或2/3的层皮质神经元中不存在 (Connelly et al. 2013;Tao et al. 2013)。对此,一种解释是,与在CA1区椎体细胞中表达含GABA A 受体5type亚基相比,GABAB受体优先调节在齿状回颗粒细胞大量分布的含GABA A 受体的type 亚基, (Caraiscos et al. 2004;Glykys et al. 2008)。发现GABA A的亚基2 与GABAB受体相互作用并调节GABA B受体的内化(Balasubramanian et al. 2004)。另一方面,GABAB受体活化通过增强脑源性生长因子分泌和PLC/DAG/PKC活化来促进GABAA受体细胞表面表达(BDNF) (Kuczewski et al. 2011)。GABAB受体和GABA A耦合表明了在疾病治疗中药物联合应用的可能性。在动物模式中,混合它们的激活剂:毒蝇蕈醇和巴氯酚可以防止海马区CA1神经元脑缺血损伤(Zhang et al. 2007)。噻加宾和维加巴因能够提高GABA在大脑中的含量并影响GABAB和GABA A受体活力,对治疗酒精成瘾有效(Tyacke et al. 2010)。GABAB受体和代谢型谷氨酸受体代谢型谷氨酸受体与GABAB受体一样,属于G蛋白偶联受体C类家族成员。 当它被谷氨酸活化时可偶联Gq蛋白,增加IP3合成和Ca2+流(Mao et al. 2005)。这两种受体在浦肯野细胞的树突棘表现出高度共定位(Kamikubo et al. 2007;Rives et al. 2009)和在脑裂解液共沉淀性质 (Tabata et al. 2004),但观察到GABAB受体和mGluR1a受体不会寡聚化(Rives et al. 2009),这表明存在GABAB-mGluR1受体复合物但两者无直接物理接触。GABAB受体能增强谷氨酸引起的电流长时程抑制效应和增强小脑平行纤维-浦肯野细胞突触的抑制强度(Kamikubo et al. 2007)。 GABA B 受体扩大mGluR1信号涉及到PLC,Gi/o和G亚基(Rives et al. 2009)。巴氯酚调节mGluR1-电流主要取决于浓度:低浓度巴氯酚表现出增强效应而高浓度巴氯酚表现出抑制效应(Hirono et al. 2001)。这种耦合也与mGluR1a受体表达量有关:当mGluR1a受体表达量越少GABAB受体增强作用越大(Rives et al. 2009)。表明了这两种受体对神经元激活与抑制平衡的精确调控。偶联受体蛋白的耦合是独立的相互作用,在其他受体间如mGluR1和mGluR2,GABAB和5-HT2c受体也观察到这种作用方式(Rives et al. 2009)。这些受体蛋白的共区域化和其他支架蛋白如G蛋白的组装确保了耦合的特异性 (Bockaert et al. 2004)。 GABAB和NMDA受体-氨基丁酸(B)受体细胞表面表达不依赖于激动剂刺激,但受谷氨酸调控。谷氨酸的作用主要是通过NMDA受体来降低GABAB受体细胞表面表达量,GABAB受体可激活K+ 通道(Guetg et al. 2010; Maier et al. 2010;Terunuma et al. 2010)。经NMDA受体活化的CaMKII可直接与GABA B1的C末端作用并使其867位丝氨酸磷酸化,引起GABAB受体内吞 (Guetg et al. 2010)。CaMKII可能是调节受体信号通路和谷氨酸信号通路相偶联中的关键性信号分子,因为已证明了CaMKI与NMDA受体间的直接相互作用并可调节NMDA受体所控制的可塑性(Bayer et al. 2001; El Gaamouch et al. 2012)。当NMDA受体激活后,GABA B2的783位丝氨酸通过AMP依赖蛋白激酶迅速大量磷酸化(Terunuma et al. 2010)。此外,突触前和突触后GABAB受体都能调节NMDA引起的兴奋性电流强度(Morrisett et al. 1991; Sun et al. 2006)。在基因敲出小鼠模型中,巴氯酚能够提高机能衰退相关的社会功能和空间记忆障碍(Gandal et al. 2012),表明了GABAB和NMDA受体间的耦合有两种方式。GABAB和酪氨酸激酶受体G蛋白偶联受体到RTK的激活是一个重要的信号通路,这一信号通路能促进生长活动。 (Delcourt et al. 2007)。GABAB受体能够引起BDNF的分泌,接着激活BDNF-相关激酶TrkB受体信号通路,促进配体依赖性激活的GABA能突触的产生 (Fiorentino et al. 2009)。GABAB 受体能够激活类胰岛素生长因子1(IGF-1) 诱导 Akt磷酸化,防止小脑颗粒细胞凋亡。这不依赖配体IGF-1 (Tu et al. 2010)。第一种机制使RTK在扩散的GPCR周围活化, 而第二种机制是由细胞内事件所介导的,即限制信号蛋白复合物动态调节受体的活化。人们发现Gi/o蛋白与GABAB受体相关。活化后,GABAB受体释放Gi/o 和G 亚基,接着招募FAK1, IGF-1 受体,Akt 聚集于GABAB受体上。FAK1在协调这个动态过程中起到重要作用。 GABAB受体相关复合物的动态变化是信号转导和激活依赖性神经元存活的关键 (Lin et al. 2012)。其他RTKs如表皮生长因子、神经元营养因子、血小板等都是从生长因子受体而来,研究认为成纤维细胞生长因子属于其他GPCRs类型 (Peavy et al. 2001;Shah and Catt,2004)。GABAB受体是否是其他 RTKs仍有待证明。GABAB受体互作蛋白胞内GABAB受体互作蛋白与受体功能有关如细胞表面表达(e.g. CHOP, MUPP1) (Sauter et al. 2005;Balasubramanian et al. 2007), 脱敏(e.g. GRK4,NSF) (Perroy et al. 2003;Pontier et al. 2006)和信号转导等功能(e.g. G proteins,ATF4, FAK1) (Vernon et al. 2001;Lin et al. 2012)。最近,已发现几种新蛋白质可调节GABAB受体异二聚功能。14-3-3可与GABAB1的卷曲螺旋结构域相互作用并与之部分结合,能干扰 GABAB1/GABAB2异二聚体的结合(Couve et al. 2001)。干扰14-3-3/GABA B1相互作用为提高药物镇痛效果提供了一种方法(Laffray et al. 2012)。钾通道四聚包含域(KCTD)蛋白家族成员KCTD8,KCTD12, KCTD12b,和KCTD16作为四聚体的辅基与GABA B2的C末端密切相关(Bartoi et al. 2010;Schwenk et al. 2010)。这种共装配方式改变了KCTD亚型特异性决定于GABA B1 和GABA B2受体的性质。KCTD16和KCTD8使Cav通道活力持续收抑制,而KCTD12 和KCTD12b受体只是暂时性的降低 Cav通道活力(Schwenk et al. 2010;Seddik et al. 2012)。除了调节激活剂的效力和动力学之外,还可通过KCTD12减少组成性受体内化而增加受体信号(Ivankova et al. 2013)。出生后,在大脑发育过程中KCTD转录表达水平会发生改变。KCTD12和 KCTD16在许多神经元中广泛表达而KCTD8和KCTD12b为限制表达模式(Metz et al. 2011)。KCTD分布的时空性模式可能是GABAB受体效应具有不同功能的基础。结论总的来说,我们归纳了GABAB受体是如何通过以下途径产生多功能效应的:(1) 四聚体和大分子寡聚物的组成增加受体的复杂性;(2) 亚基和异构体的多样性导致功能多样性。受体变构体的不同部位有不同功能;(3) 细胞表面表达,GABAB受体的脂筏定位都与调节受体信号效率相关;(4) 新功能的产生是通过与其他蛋白、辅基或其他膜受体相关(如图二所示)。正如对GABAB研究一样,从单一的GPCR中发现复合物也将会为药物发展提供新途径。致谢这项工作得到了中国国家科学自然基 (NSFC)授权号码31130028和 31225011, 科技部 授权号码 2012CB518000,教育部大学创新引智计划授权号码 B08029, 梅里埃研究资助计划(刘建峰),CNRS,INSERM,ANR (ANR-12-BSV2-0015-01, GABAplEx) ,FRM(Equipe FRM DEQ20130326522) (Jean-Philippe Pin and Philippe Rondard)的支持。参考文献 Balasubramanian, S., Fam, S. 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