药物化学大题.doc

1、何谓前药原理？前药原理能改善药物的哪些性质？举例说明答：前药(pro drug)原理系指用化学方法将有活性的原药转变成无活性衍生物,在体内经酶促或非酶促反应释放出原药而发挥疗效。改善药物吸收，增加稳定性，增加水脂溶性，提高药物的作用选择性，延长药物作用时间，清除不良味觉，配伍增效等。4.喹诺酮类药物的构效关系：(1)、N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。N-1位若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。(2)、8位上的取代基可以为H、Cl、NO2、NH2、F，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、甲氧基和乙氧基时，其对活性贡献的顺序为甲基H甲氧基乙基乙氧基。在1位和8位间成环状化合物时，产生光学异构体，以（S）异构体作用最强。(3)、2位上引入取代基后活性减弱或消失.(4)、3位羧基和4位酮基为此类药物与DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分，将酮基被硫酮基或亚胺基取代及3位羧基被其它含有酸性基团替代时，活性均消失。(5)、在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少。(6)、6位对活性的贡献顺序为FClCNNH2H,6位氟的引入可使其与DAN回旋酶的结合力增加217倍，对细菌细胞壁的穿透性增加170倍。(7)、在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大，其次为二甲胺基、甲基及卤素。4天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。（1）天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，对革兰氏阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。（2）在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。（3）在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。（4）在青霉素的侧链上引入亲水性的基团（如氨基，羧基），扩大了抗菌谱，不仅对革兰氏阳性菌有效，对多数革兰氏阴性菌也有效。1、试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例。（1）耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等；（2）耐酶青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；（3）广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团（如氨基，羧基或磺酸基等），如阿莫西林、羧苄西林等磺胺类抗菌药物的作用机理是什么？其研究为药物化学的发展起到何种贡献？（1）根据Wood-Fields学说，磺胺类药物的作用机制是与细菌生长所必需的PABA产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的利用，使之无法合成二氢叶酸，影响了叶酸的正常代谢，从而起到杀灭细菌的作用。（2）磺胺类药物开创了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是其在药物化学理论研究方面的巨大贡献。巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团，还是小基团？为什么？1当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏纯化后，再引入小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，而成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的酸性较强，在生理pH时，几乎全部解离，均无疗效。如5位上引入两个基团，生成的5，5位双取代物，则酸性大大降低，在生理pH时，未解离的药物分子比例较大，这些分子能透过血脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。4.根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待因不反应，以及可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因？从结构可以看出：吗啡分子中存在酚羟基，而可待因分子中的酚羟基已转化为醚键。因为酚可与中性三氯化铁反应显蓝紫色，而醚在同样条件下却不反应。但醚在浓硫酸存在下，加热，醚键可断裂重新生成酚羟基，生成的酚羟基可与三氯化铁反应显蓝紫色。5如何用化学方法区别吗啡和可待因？利用两者还原性的差别可区别。区别方法是将样品分别溶于稀硫酸，加入碘化钾溶液，由于吗啡的还原性，析出游离碘呈棕色，再加氨水，则颜色转深，几乎呈黑色。可待因无此反应。6合成M胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？相同点：合成M胆碱受体激动剂与大部分合成M胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基部分和酯基部分；这两部分相隔2个碳的长度为最好。不同点：在这个乙基桥上，激动剂可有甲基取代，拮抗剂通常无取代；酯基的酰基部分，激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基，而拮抗剂则为较大的碳环、芳环或杂环；氨基部分，激动剂为季铵离子，拮抗剂可为季铵离子或叔胺；大部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯基的酰基a碳上带有羟基，激动剂没有；一部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯键可被-O-代替或去掉，激动剂不行。总之，合成M胆碱受体激动剂的结构专属性要大大高于拮抗剂。7简述钙通道阻滞剂的概念及其分类钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。根据WTO对钙通道阻滞剂的划分，钙通道阻滞剂可分为两大类：一、选择性钙通道阻滞剂二、非选择性钙通道阻滞剂为什么将含苯胺类的非那西汀淘汰而保留了对乙酰氨基酚？为苯胺类药物代谢规律所决定，非那西汀的代谢物具有毒性，不易被排除而产生毒性，对乙酰氨基酚的代谢物较非那西汀易于排出体外。10为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？布洛芬S(+)为活性体，但R(-)在体内可代谢转化为S(+)构型，所以布洛芬使用外消旋体。11.抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药物说明。答：利用生物电子等排原理设计，用具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团，取代生物机体的本源代谢物。如腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，巯嘌呤就是将次黄嘌呤的羟基改变为巯基得到的衍生物，干扰DNA的正常代谢。12.为什么氟尿嘧啶是一个有效的抗肿瘤药物？答：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，利用生物电子等排原理，以氟原子取代氢原子合成氟尿嘧啶，因为氟原子的半径和氢原子半径行进，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物，从而抑制DNA的合成，最后肿瘤死亡。13.试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。答：顺铂水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，进一步水解成为无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，低聚物在0.9%的氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂，因此临床上不会导致中毒危险。为什么青霉素G不能口服？其钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？由于青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活，因此不能口服。通常将其做成钠盐或钾盐注射使用。但其钠盐或钾盐水溶液的碱性较强，-内酰胺环会开环，生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂，使用前新鲜配制。为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用？四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。41. 头孢菌素与青霉素相比优点：头孢菌素与青霉素是属于同一大类的抗生素药物，都是-内酰胺类，头孢菌素对人体来说还是比较安全的，和青霉素比，青霉素过敏反应发生率比较高，尤其是青霉素会引起过敏性休克而致命。头孢菌素分子结构与青霉素有相似之处，也会产生过敏反应，但是发生过敏反应的比率要比青霉素低，产生过敏性休克的发生率则更低了。细菌如果产生一些破坏某些抗菌药物的酶，可对某些抗菌药物产生耐药，比如细菌对青霉素耐药了，头孢菌素则对细菌产生的这种酶大多数比较稳定，就能替代青霉素杀死细菌。头孢菌素口服的品种相对来说也比较多。这是因为有不少品种口服进胃，人体的胃酸难以破坏它，药效比较稳定。2、吩噻嗪类药物的构象关系。（1）吩噻嗪环2位引入吸电子基团，使作用增强。（2）2位引入吸电子基团，例如氯丙嗪2位有氯原子取代，使分子有不对称性，10位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神药的重要结构特征。（3）吩酚噻嗪母核上10位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子时，抗精神病作用强，间隔2个碳原子，例如异丙嗪缺乏抗精神病活性。（4）侧链末端的碱性基团，可为脂肪叔氨基，也可为哌啶基或哌嗪基。以哌嗪侧链作用最强。5试解释吩噻嗪环上取代基的位置和种类与它们的抗精神病活性及强度的关系。 答：2位取代能增强活性，1、3、4位取代则活性降低。2位取代基的抗精神病活性的顺序是。吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔三个碳原子是基本结构特征，侧链末端的碱性基团常为叔胺，如二甲氨基，或环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强。6、磺胺类药物抗菌机制？答：磺胺类药物作为抗代谢物替代对氨基苯甲酸参与细菌的四氢叶酸的合成，磺胺类药物在结构和电性与针氮其苯甲酸相似如果改变其相似则抗菌活性降低，反之保持其相似性则保持抗菌活性。 磺胺作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，7.抗肿瘤作用机理：1、药物在体内能形成缺电子活泼中间体（碳正离子）或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（DNA，RNA，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡。 2、属细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的细胞产生抑制。如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等。副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。 氮芥类药物 脂肪氮芥：氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理PH（7.4）时，易和位的氯原子作用生成高度活泼的亚乙基亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的，亲核中心发生烷基化反应。脂肪族氮芥：烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2）， 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。脂肪氮芥属强 烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗肿瘤谱较广； 但选择性比较差，毒性也较大。芳香族氮芥：氮原子与苯环共轭，减弱了碱性，碳正离子 中间体，单分子的亲核取代反应。 氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和，DNA上鸟嘌呤或胞嘧啶碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制，DNA的合成，阻止细胞分裂。 【1】-内酰胺类抗生素的化学结构特点： 1分子内有一个四元的-内酰胺环，除了单环-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合。 2除单环-内酰胺外，与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 3所有-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基-碳都有一个酰胺基侧链。 4-内酰胺环为一个平面结构，但两稠环不共平面 -内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活性和青霉素结合蛋白 【2】青霉素构效关系 （1） 6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等亲水性基团，可以扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革兰阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。 （2）在侧链引入立体位阻较大基团或在6位引入甲氧基等可保护-内酰胺环不被-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。 （3）羧基是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。 （4）青霉烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性至关重要。只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性；但噻唑环上的2个甲基不是保持活性的必要基团。 优点：强效的抗生素 缺点： 不稳定 不耐酸 不口服 不耐酶 耐药性 抗菌谱窄 易过敏 【3】半合成头孢菌素构效： （1）7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对-内酰胺酶的稳定性。 （2）7位氢原子以甲氧基取代可增加-内酰胺环的稳定性。 （3）环中S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。 （4）3位取代基既可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学性质。 5受体阻断剂的构效关系 1）基本空间结构（的相似性） 受体拮抗剂的基本结构要求与激动剂相似 2）芳环部分 （见P227）芳香环及环上取代基的结构要求不甚严格。取代基的位置与1受体阻断作用的选择性相关。如苯环4-位取代基含烷氧基醚结构时，如美托洛尔、倍他洛尔和比索洛尔，对1受体有较高的特异性，为选择性1受体阻断剂。在苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免产生抑制心脏的副作用。 3） 侧链部分 侧链-位一般无取代基，如果被烷基或芳基取代后，阻断作用便减弱，且取代基越大，减弱程度越大。但-位引入甲基，可增加对2受体的选择性。 4）N取代基 侧链氨基上取代基对受体阻断活性的影响大体上与激动剂相平行。 氮原子没有任何取代的伯胺化合物活性较小，异丙基和叔丁基取代的活性最高。活性次序为叔丁基 异丙基 仲丁基,异丁基,仲戊基。 烷基碳原子小于3，或烷基碳链更长，或N,N-双取代的叔胺，均使活性下降。 用芳基或金刚烷类基团取代的仲胺活性全部丧失。氮原子季铵化后只有很低 【6】磺胺类药物构效 （1）芳伯氨基与磺酰氨基在苯环上必须互成对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。 （2）苯环用其他环代替，或在苯环上引入其他基团，都将使抑菌作用降低或消失。 （3）磺酰氨基N-单取代化合物可使抑菌作用增强，而杂环取代时，抑菌作用均明显，双 取代化合物一般均丧失活性双取代化合物一般均丧失活性。 （4）如果4位氨基上的取代基在体内可分解为游离氨基，则仍有活性。 作用机制：磺胺类药物能与细菌生长所必须的对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗，干扰细菌正常生长，产生抑菌作用 【7】喹诺酮类构效关系 1A缓缓是狂进作用必须基本药物集团；2 、B环可以改变；3、1位N上的取代基对抗菌活像贡献很大；4、2位引入取代基其活性减弱或消失；5、5位取代基以氨基取代活性最高；6、6位引入氟原子抗菌作用增强；7位可取带增强抗菌活性；8位取代以F为好。 作用机制：喹诺酮以DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，与上述酶结合形成稳定复合物，抑制细菌的生长和分裂 【8】H1受体拮抗剂构效 不同药物的Ar1和Ar2两个芳环空间位置，决定了药物与受体疏水区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受体形成氢键的方向，从而影响氢键键合能力，表现出拮抗活性的差异。 【9】H2受体拮抗剂 H2受体都有两个药效部位：具有碱性的芳环结构和平面极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环共同作用点，平面基团可能与受体发生氢键键合相互作用。 【10】胆碱受体激动剂构效： 1氮原子可以是质子化得叔氮原子，季铵盐最佳；2氮原子上取代基烃基大小不能超过甲基；3,、氮原子与酯基的氧原子之间间隔2个碳原子的合适距离；4、a位被甲基取代，阻止胆碱酯酶的作用延长作用时间。且N样作用大于M作用；5、b位有甲基取代，M作用大于N作用。6、酰基可以变成氨甲酰基，保留拟胆碱活性。 【11】局部麻醉药构效 亲脂部分为取代的苯环或芳杂环，以苯环作用较强。（初级药士药物化学辅导精华）中间连接链与局部麻醉药作用持效时间及强度有关。其麻醉作用时间顺序为-CH2-NH-S-O-，麻醉作用强度顺序为-S-CH2-NH-。亲水部分一般为叔胺，烷基以34个碳原子时作用最强。局部麻醉药结构中的亲水部分和亲脂部分必须有适当的平衡，即有合适的脂水分配系数，才有利于发挥其麻醉活性。一般来说，具有较高的脂溶性和较低的pKa的局麻药通常具有较快的麻醉作用和较低的毒性。 作用机制：局部麻醉药阻断感觉神经冲动的发生和传导，通过直接作用在神经细胞膜上的钠通道，使其关闭组织Na内流。 【13】精神病药作用机制 药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。由于多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺受体，也必然损伤运动功能，导致了一些锥外副反应。【14】吩噻嗪构效关系： 吩噻嗪环上取代 ，2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低；2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序 CF3 Cl COCH3 H OH ；2位含硫取代基主要用于止吐 烷基侧链的改变：母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延 长或缩短都将导致作用减弱或消失；侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺 基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型：母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代；母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类 【15】抗抑郁药作用机制 丙咪嗪吸收、代谢： 口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物地昔帕明，丙咪嗪起效较慢； 地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。 盐酸丙咪嗪作用本品适用于治疗 内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿 氟西汀作用与机制 抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，改善病人的低落情绪。选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI），提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 ；用于抗抑郁，选择性强 【16】巴比妥类药物临床主要用途： 1）镇静：催眠量的1/5-1/3，解除焦虑、烦躁不安等症状。 2）催眠：首选中、短效，效果不佳时用长效。 3）抗惊厥：适当剂量可有抗惊厥作用。 4）麻醉前给药以镇静。 5）解热镇痛药的配合成分，可增强镇痛作用。 缺点： 1）用量稍大，次日精神不振、思睡、头晕、无力。 2）少数病人过敏，产生皮疹。 3）长期使用有成瘾性和耐受性。 4）过量使用或快速静注可致急性中毒，甚至抑制呼吸而致 死亡。 作用机制：GABA为一重要的抑制性神经递质，当其与受体结合时，使受体的氯离子通道打开，氯离子内流，形成神经细胞超极化而产生中枢抑制作用。巴比妥类药物可与GABA受体结合，促进氯离子内流，产生镇静催眠作用。 【17】巴比妥类药物的构效关系 影响作用强弱和起效快慢的因素：与其理化性质有关解离常数 PKa 脂水分配系数 lgP （2）作用时间维持的长短：体内代谢过程 巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性 5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-药物的体内代谢速度 （2）C5烃基碳原子总数在48之间活性好，过多无效甚至致惊厥。 （3） C5引入含孤立双键的基团，因烯键在体内易氧化而作用时间较短。（4）用S代替2位碳上的氧，由于脂溶性的增加进入中枢神经系统较快且代谢也快，为速效短效药物。 （5）C5引入卤素活性升高；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等极性基团，活性消失。 （6）在一个N上引入甲基因脂溶性升高而致分子酸性下降，如海索巴比妥PKa值8.4,在体内90%未解离，起效迅速作用短暂。但二个N上均引入烃基则可致惊厥。 18. 苯巴比妥类药物的构效关系 1. 若R（R1）=H则无活性，5位需要两个亲脂性取代基，且总碳原子数量4-8最好 2. 酰胺氮上R2为甲基时，增加脂溶性，降低酸性。若两个N上均引入甲基则会产生惊厥作用 3. 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，起效快，持续作用时间短19.苯二氮卓类药物的构效关系 A环： 7位上引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl 苯环被其他芳杂环如噻吩，吡啶等取代时。仍有较好活性 B环（七元亚胺内酰胺） 是活性必须结构 1位N上长链烃基延长作用 3位引入羟基使毒性下降 4,5位双键饱和镇静作用强 1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性 C环苯环专属性较高，代以其他基