（有机化学专业论文）环二肽的合成及其不对称诱导效应.pdf

山东师范大学硕士学位论文 中文摘要 本文综述了不对称合成的发展 光学活性的环状二肽的合成及其在氰醇化反 应中的催化作用和不对称诱导效应 本文以l 苯丙氨酸 l 一组氨酸 l 亮氨酸 l 缬氨酸 l 一酪氨酸等为原 料 经氨基保护 羧基保护 缩合 加氢脱保护基 环化等步骤合成了六种手性 环二肽 环 l 苯丙 l 一组 二驮 环 l 苯丙一l 苯丙 二肽 环 l 一苯丙一l 缬 二肽 环 卜亮一l 组 二肽 环 l 缬一l 缬 二肽 环 l 缬一l 酪 二肽 通过熔点测定 旋光度测定 i r 和矾峨表征了这些环二肽及中间体的 结构 合成的环状二肽通过用不同溶剂进行重结晶 得到了聚集状态不同的产品 应用合成的六种环二肽作为相转移催化剂催化氰醇化反应 验证了它们的催 化效果和不对称诱导效应 探索了最佳催化条件 比较7 它们的异同 实验结果 显示 对于氰醇化反应 合成的六种催化剂都有不同程度的催化作用和不对称诱 导效应 相比较而言 c y c l o l p h e l h i s 的不对称诱导效应较好 光学产率e e 达到4 0 6 并依据实验结果和相关原理 讨论了手性环二肷对氟醇化反应的不 对称诱导效应机制 关键词 不对称合成手性环状二肽相转移催化剂氰醇化不对 称诱导效应 分类号 0 6 2 1 3 山东师范大学硕士学位论文 a b s t r a c t c h i r a lc y a n o h y d r i ni so n eo ft h ev e r yi m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e si na g r o c h e m i c a l a n dp l 扭脚1 粒yi n d u s t r y c h i r a lc y c cd i p e p t i d ei sa ne f f e c t i v ec a t a l y s tf o ra s y m m e t r i c c y a n o h y d r i ns y n t h e s i s i ts u n n a r i z e dt h ed e v e l o p m e n ta n d t h er e c e n t l yr e s e a r c hw o r k o nc h i r a lc y c l i cd i p e p t i d ea sc a t a l y s i sf o rc y a n o h y d r i n a t i o np r o c e s s w eh a v es t u d i e dt h ep r o c e s so f p r e p a r a t i o no f o p t i c a l l ya c f f v ec y c l i cd i p e p t i d b yc o n d e n s a t i o no fn t e r m i n a lp r o t c c t v dp h e n y l a l a n i n ea n dc t e r m i n a lp r o t e c t e d h i s t i d i n e p d cc a l y 吐ch y d r o g e n a t i n ga n dc y c l i z i n g t h e i rs i n i d 嘴sw e r ee l u c i d a t e d b ym p i ra n dh n m 眠 t h ep r o d u c t sw e r ef a r t h e rt r e a t e db yf i 撇 t i o n a lc r y s t a l l i z e d f r o md i f f e r e n ts o l v e n t s d i f f e r e n tp t o c e 螂h a v eg l v e l lt h ep r o d u c td i f f e r e n tc r y s t a l f o r m s e x t 瑚s m e n t sw e 赡c a r r i e do u tb yu s i n gd i p c l 嘶d e sa sc a t a l y s tf o ra s y m m c z i c a d d i s o no fh y d r o g e nc y a n i d et oa l d e h y d e s c r v a l sc a t a l y s t sw e r ea p p l i e dt o a s y m m c u i ca d d i t i o nf o rb e i n gc o m p a r e d 舢d e h y d eh a sb e e nc o v e r t e dt oc y a n o h y d r i n b yu s i n gc y c l o l p h e l h i s a sc a t a l y s ti n4 0 6 c n a n t i o m c r i ce x c e s s am o d e f o r t h ea s y m m e t r i ci n d u c t i o no f t h ec h i r a lp h a s et r a n s f e rc a t a l y s tw a ss u g g e s t e do nt h e b a s i so f t h er e s u l t so f t h ee x p e r i m e n ta n dt h er e l a t et h e o r y k e yw o r d s a s y m m e l 五cs y n t h e s i s p h a s eu 彻s f e rc a t a l y s t c a t e g o r yn u m b e r 0 6 2 1 3 n c h i r a lc y c h cd i p 印t i d e c y a n o h y d r i n a t i o n a s y m m e t r i ci n d u c t i o ne f f e c t 独创声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果 据我所知 除了文中特别加以标注和致谢的地方外 论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果 也不包含为获得 注 如 没有其他需要特别声明的 本栏可空 或其他教育机构的学位或证书使用过的材 料 与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明 并表示谢意 学位论文作者躲移而滇 导师签字 学位论文版权使用授权书 荔 i 3 砒 l 本学位论文作者完全了解堂撞有关保留 使用学位论文的规定 有权保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘 允许论文被查阅和借阅 本人授权堂撞可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索 可 以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存 汇编学位论文 保密的学位论文在 解密后适用本授权书 学位论文作者签名 拓而坝 导师签字 参陋 签字日期 2 0 0 7 年幸月啦 山东师范大学硕士学位论文 第一部分文献综述 1 1 前言 我们周围的世界是手性的 构成生命体系的生物大分子的大多数重要构件仅 以一种对映形态存在 如自然界存在的糖为肛构型 氨基酸为l 构型 蛋白质 和d n a 的螺旋结构又都是右旋的 l 在生化反应中 不同构型将会产生不同的生 理活性和药理作用 右旋糖 葡萄糖 具有右手螺旋的结构 酶只能消化右旋糖 一些天然的甜味素采取不能消化的左手螺旋分子 因此不产生热量闭 具有生物 活性的手性化合物 如药物 与它的受体部位是以手性的方式相互作用的 因此 药物的两个对映体以不同的方式参与作用并导致不同的效果 生物体的酶和细胞 表面受体是手性的 外消旋药物的两个对映体在体内以不同的途径被吸收 活化 或降解 这两种对映体可能都有药理活性 或者可能一种是活性的 另一种是无 活性的甚至是有毒的 或者二者可能有不同程度或不同种类的活性嘲 r 一天 冬酰胺有甜味 而天然的 s 一天冬酰胺则是苦的 如图1 s 一普萘洛尔化 疗中用作b 一受体阻断药 比其 r 一异构体的活性高9 8 倍 4 如图1 广泛 应用于农业的手性除草剂 杀虫剂和植物生长调节剂同样表现出强烈的生物识别 作用 h 2 n h s 一天冬酰胺 苦味 r 一天冬酰胺 甜味 n 人 h s 一普萘洛尔 r 一普萘洛尔 图l 由于这些原因 获得对映纯的化合物对于化学的 生物学的或药学的应用目 的是必要的 2 0 0 1 年诺贝尔化学奖授予w i l l i a m s k n o w l e s 等化学家 以表彰 他们在手性催化反应方面所取得的成绩 人h 山东师范大学硕士学位论文 由此可见 手性化合物的合成具有十分重要的意义 目前 手性化合物已成 为重要的合成化学分支 获得手性化合物通常有以下几种方法 天然手性物质 的利用 外消旋体的拆分 使用手性辅助剂 使用手性催化剂 外消旋体的拆分是传统的方法 单从制备的角度看 这是一种浪费的方法 天然手性化合物的利用受到资源的限制 不能得到广泛的利用 应用手性助剂是 合成光学纯物质的另一个有效方法 它是在分子内引入一个手性的辅助部分 通 常可用色谱分离 最后去掉这个手性辅助部分 从 手性经济 的角度考虑 可 以通过手性中心的不对称创建 在可能早的阶段排除并非想要的光学异构体 不 对称催化反应是具有挑战性的 利用倦化剂的不对称中心来诱导产生产物手往 相转移催化反应具有反应条件温和 化学产率高 操作简单安全等优点 因 而受到普遍的重视 得到广泛的应用 目前 这一领域已在有机化学起着重要的 作用并得到充分的理解 越来越引起有机化学家的兴趣 1 2 手性物质的拆分 外消旋体的拆分是很古老的方法 也是目前比较成熟的方法 对于羰基化合 物与氢氰酸真接加成得到的氰醇 再通过化学或生物的方法将两个对映体分开以 获得光学活性产物 化学或生物拆分用手性化学试剂把外消旋混合物中的两个对 映体转变成非对映异构体 再利用两种非对映异构体的物理性质差别 将其分开 或用生物酶或含有的活性酶的微生物菌体作生物催化剂 将其中一个对映体进行 选择性转化 达到外消旋体拆分分离的目的 外消旋化合物拆分是目前手性化合 物制备的经典方法和主要途径 化学拆分是利用某种化学试剂与外消旋体反应 将两个对映异构体转化为非 对映异构体再利用它们的理化性质的差异将它们分开 制备拟除虫菊酯的中间 体 s 一a 氰基一3 一问苯氧基苯甲醇的化学方法于1 9 7 1 年开始工业化 它 是根据两种对映体转化而成的非对映体的溶解度差异进行化学拆分 分为四个步 骤 1 将外消旋氰醇形成半丁酸酯 h e m i s u c c i t m t e 2 用手性碱 一麻黄碱 处理 3 根据溶解度分离盐 4 酸化还原碱 然后进行酯的水解1 9 7 6 年 又 补充了新过程 r 一对映体通过甲磺酰氯及三乙基胺处理得到 r 一甲磺酰酯 其中的不对称的碳原子通过s n 2 亲核取代反直 例如用 i r 一t r a n s 一菊酸钾盐 2 山东师范大学硕士学位论文 处理可转变构型得到 s 一对映体 因而最大效率地拆分了外消旋氰醇 化学拆 分由于步骤复杂 拆分过程冗长 所需试剂昂贵 在氰醇的拆分中应用不多 生物拆分中应用酶具有高度的选择性 用于氰醇的拆分 先将氰醇转化为酯 然后在酶的催化下发生外消旋化 外消旋酯的两个对映异构体消旋和转酯反应的 速度不同 从动力学上拆分两个手性化合物 常使用的酶有脂肪酶和醇腈酶 同 一种酶因来源不同 催化活性也不一样 来源于p s e u d o m o n a ss p m 的醇腈酶对 s 一氰醇特别是对芳香族的氰醇更为有效 来源于p s e u d o m o n a s f l u r e s c e n t s a 嘲 p s b p c 三种酶倾向断裂 s 一氰醇酯的酯键 而来源于c a n d i d a c y l i n d r a c e a d a y e 的酶则得到 r 一氰醇 来源于a l n i o n d 的 r 一醇腈酶 能催化外消旋氰醇酯哪 上面的拆分方法得到的纯对映体产率小于5 0 另一半 无法利用 造成浪费 m i s t a d a 呻1 提出在酶催化的转酯反应中 将未水解的 r 一氰醇酯进行外消旋 并把它和三乙胺在7 0 下共热两小时得9 8 9 的外消旋 酯 重新进行酶催化反应 将外消旋混和物转变成单一对映体的另一个方法是使 另一对映体的构型中心发生构型转变 就是在酶催化动力学拆分后原位将未反应 的醇或酯经过s n 2 构型转变得到单一构型的酯 这种方法的效率可达1 0 0 n 1 目前人们对于酶催化的过程尚难完全把握 对于催化的结果还不能准确预料 因 此 酶催化的不对称拆分研究仍处于实验室阶段 由于 s 一q 一氰基 3 苯氧基苯甲醇它不稳定 易消旋 在实际应用中是用 菊酸与混旋的a 一氰基一3 一苯氧基苯甲醇直接合成到消旋体的拟除虫菊酯农药再 进行拆分得到高光学活性的拟除虫菊酯农药 例如 我国己工业化生产的 s s 一 氰戊菊酯 溴氰菊酯等 但化学拆分方法有其局限性 拆分剂和溶剂的选择是经验性的 拆分过程 较长 产率通常不高 拆分得到的对映体 旋光纯度通常不够高 多数情况 需经多次重结晶 对于一些不能形成良好结晶的手性化合物不适用 生物拆 分法 用微生物 或酶 生物催化剂拆分外消旋体 可以弥补化学拆分法的某些不 足 展现了广阔的应用前景 生物拆分法的优点 生物催化剂催化的反应通常具有高度的立体专一性 因此 得到的产物旋光纯度很高 适于作各种生物活性和药理试验 副反应少 产率高 产品分离提纯简单 生物催化剂催化的反应大多在温和的条件下迸 3 山东师范大学硕士学位论文 行 温度通在o 5 0o c p h 值接近中性 因此没有设备腐蚀问题 生产安全性也 高 生物催化剂无毒 易降解 对环境友好 适于工业化大规模生产 1 3 不对称合成的发展概况 不对称合成是指用一个手性诱导试剂 手性催化剂 使无手性或潜手性的作 用物 底物 转变成光学活性的产物 也可由一个手性单元与一个普通的试剂获 得有择向的反应产物 或者反应物和试剂均为手性物之间的择向反应 虽然也生 成不等量的对映体产物 但若选择一个较好的手性诱导试剂 可以得到一个大为 过量的对映异构体产物 甚至是光学纯的物质 所以不对称合成与消旋体拆分的 方法不同 它可以排除或基本排除不需要的对映异构体的产生 若在整个合成阶 段早期就采用不对称合成 则所用的无手性或潜手性的原料几乎都能转变成单一 的所需要的对映体 由此可见 不对称合成既是一种最为经济的合成手段 又是 一种环境友好的清洁生产方法 不对称合成的概念远在1 0 0 多年前就已经提出 不对称合成的第一个实例 是由被称为 糖化学之父 的费歇尔 f i s c h e ree 完成的 他认为植物中的 叶绿素是不对称合成的催化剂 它能使h o 和c o 变成光学活性的糖 并在1 9 0 4 年被m a r c k w a l d 定义为 从对称构造的化合物产生光学活性物质的反应 使用光 学活性材料作为中间体 但不包括使用任何拆析过程作为手段州 但是直到二 十世纪4 0 年代才产生了第一个不对称m e e r w e i n p o n n d o r f v e r l e y 反应和 g r i g n a r d 反应 不对称合成 a s y m m e t r i cs y n t h e s i s 也称手性合成 是当今有机合成化学 中最引人注目的研究领域 有机合成反应在分子中引进一个新的手性中心时 往 往得到外消旋体 如果存在某些非对称因素 使产物的两种可能构型的生成量不 相等 这样的合成通常称为不对称合成 不对称合成具有很大的难度 从学术上 来说具有很强的挑战性 自1 9 世纪f i s c h e r 进行了氢氰酸和糖的反应 得到了不同比例的氰羟化物异 构体 开创了不对称反应的研究领域以来 至今已有1 0 0 年的历史 不对称反应 发展历史经历了4 个阶段 1 手性源 c h i r a lp 0 0 1 的不对称反应 手性源 底物经不对称反应进入了 新的手性产物中 4 山东师蓖大学硕士学位论文 2 手性助剂 c h i r a la u x i l i a r y 的不对称反应 藉助于手性助剂与反应底 物作用而成为手性中间体1 再经不对称反应得到新的反应中间体2 中问体释放 出手性助剂得到新的手性产物 手性助剂可回收 3 手性试剂 c h i r a lr e a g e n t 的不对称反应 在非手性底物反应过程中加 人手性试剂 得到反应产物为新的手性化台物 而手性试剂能部分被回收 4 催化手性反应 c a t a l y t i cc h i r a lr e a c t i o n 在非手性底物进行不对称 反应时加入少量的手性催化剂 使它与反应底物或试剂形成高反应活性的中间 体 催化剂作为手性模板控制反应物的对映面 经不对称反应得到新的手性产物 丽手性催化剂在反应中循环使用 达到手性增值或手性放大效应的效果 不对称反应 1 3 是化学当量的反应 而 4 则是催化量的反应 对于产 生大量手性化合物来讲是最经济和实用的技术 从化学当量的不对称反应到催化 量的不对称催化反应 这无疑是一个重大的飞跃 近3 0 年来 在有机化学领域中最重要的突破之一是不对称催化的发明和应 用 根据催化剂的来源 可分为生物催化法和化学催化法 生物催化法主要是微生物酶 如氧化还原酶 合成酶 裂解酶 水解酶 羟 化酶 环氧化酶等 直接将前体化合物不对称合成或转化多种相应的手性醇 酮 醛 酸 酯 胺衍生物 以及各种含磷 硫 氮及金属的手性化合物 微生物酶 直接合成或转化 很多情况下 可将非手性或手性前体1 0 0 转化成手性目标产 物 例如早期的甾体化合物微生物氧化可的松 氢化可的松生产l l a 醇和1 1 一b 一 醇 近年6 a p 7 一a c a l 一天冬氨酸 l 丙氨酸 l 一苹果酸 l 一酒石酸 n 对羟 苯甘氨酸等的工业化都是很典型的例子 生物酶催化的立体专一性是其他催化剂 无法比拟的 在合成中引入生物催化技术已愈来愈受到重视并取得了许多成就 也展示了手性化合物制备的良好前景 化学催化法即利用各种化学手性诱导试剂作为催化剂 对氰醇化过程进行诱 导催化 这些手性试剂可以是具有光学活性的生物碱或环状二肽 海因类化合 物 也有采用手性席夫碱 s c h i f fb a s e 与金属催化剂 如钛酸异丙酯 形成 的络合物 旋光性聚合物 结晶b 环糊精 旋光性光电磁场等作为手性诱导因 素进行不对称氰醇化 1 4 手性催化剂在不对称合成中应用 山东师范大学硕士学位论文 下面分类综述近年来研究较多的几类不对称催化反应 1 4 1 不对称氢化反应 不对称催化氢化包括对烯烃 c c 双键 亚胺 c n 双键 及酮 c o 双键 的催化氢化 氢化在不对称反应中是一个很有价值的反应 许多手性中心上含氢 原子的天然产物 原则上都能从不饱和的前体通过不对称氢化而得到 最早的不对称氢化催化剂于1 9 6 6 年制得 为可溶性催化剂 用于氢化没有 空间阻碍的烯烃 诺尔斯 于1 9 6 8 年第一个将含手性膦配体的铑配合物作为手 性催化剂用于不对称氢化反应 并于1 9 7 2 年获得有效的手性体 使不对称合成对 映体过量百分率 e e 值 达9 0 铑催化的不对称氢化反应是手性金属有机催化 剂在不对称合成领域最早 也是最好的例子 当手性膦配体l o 甲氧苯基甲基苯基膦 同r h 配位成络台物 f h l 1 5 环辛二烯 l z b f 后 氢化e e 值达到9 5 该法作为氨基酸合成的基础 合成了治疗帕金森氏病的l d o p a 药 h 一c 9 0 c e h k a t s u k i m l 报道了用手性钛酸酯 一d i 盯 及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行 氧化 成功地实现了不对称环氧化 美国a r c 0 化学公司很快应用此成果 合成出p 一受体阻滞剂 s 一心得安 合成路线如下 1 7 h 洲 坐冷仝h h 9 0 e e 堆二 h o r i p n h p r s p b 得安 s h a r p l e s s 不对称环氧化引入两个手性中心 而且开环后可有多种变化 已 引起人们对这一反应进一步研究的兴趣 周维善等发现的c a h s i 0 2 及分子筛 可缩短反应时间 并减少催化剂用量 s h a r p l e s s 环氧化法还适用于仲烯丙醇体 系和8 一氨基醇体系的动力学拆分 不对称氧化的另一重要反应是不对称双羟基化 j a c o b s o n i s 等用不同摩尔 分数的手性配体金鸡钠 d h q 2 p h a l 和四氧化锇的催化体系进行了烯烃的不对 称催化双羟基化反应 该反应用于药物合成的成功例子是对抗癌药物紫杉醇边链 的不对称合成 合成路线如下 埘 7 山东师范大学硕士学位论文 i h 3 p 私广一瓤o h 叱 9 嘶c 厶 紫衫摹边链 1 4 3 不对称烷基化和环化反应 捌 1 9 9 7 年 c o r e y 发表了一篇开创性文章胁1 关于p t c 的合成 该催化剂在二 苯亚胺甘氨酸叔丁酯的不对称烷基化反应中 光学产率均在9 2 以上 有的甚至 达9 9 5 几乎为定向的 这在手性相转移催化反应历史上已是很好的结果 了 后来合成的在相同的催化反应中也有不俗的表现 r 1 喇l y r k v i 哆l a o rb r 利用手性烯胺 腙 亚胺和酰胺进行烷化 其产物的e e 值均比较高 是 制备光学活性化合物较好的方法 1 9 6 8 年h o r e a u 报道了环已酮和 一 一异冰片 胺 一 一i s o b o r n y l a m i n e 形成烯胺 e n a m i n e 的甲基化方法 所得产物对映 体过量达7 2 从此 各种手性胺和肼得到了广泛应用 例如 从烯胺的烷化合 成 4 一甲基 4 一苯基 2 环已烯酮时 烯胺由 l 一脯氨酸和2 一苯基丙醛制得 再用甲基乙烯酮烷化 然后水解和环化即得目的产物 1 4 4 不对称d i e i s a i d e r 反应 对 d i e l s a l d e r 反应是有机合成中最有用的方法之一 因为d i e l s i d e r 反 应不仅能同时区域性地形成两个新的键 并在键合的地方产生四个新的手性中 心 而且大多数产物的相对立体化学结构可以预测 对d i e l s a 1 d e r 反应绝对 构型控制的研究尽管早在1 9 6 1 年就开始了 但直到近年来才取得实质性的进 展 最早的不对称d i e l s a l d e r 反应使用手性亲二烯 之后发现了手性烷氧 基二氯化铝等l e w i s 酸可在温和条件下催化此类反应 如苯甲醛和丁二烯衍生物 反应 对产物的选择性在手性 一e u h f c 3 作用下e e 值高达9 5 8 山东师范大学硕士学位论文 人h 蔫 奄h 占 c a t 2 啪ome9 c 0 2 h 踅 此外 在分子筛存在的情况下 反应选择性亦会有所提高 对于l e w i s 酸 的作用 一般认为是由于降低了亲双烯试剂的l u m 0 能级所致 1 4 5 不对称亲核加成嘲 醛 酮羰基的不对称加成也是研究熟点之一 不对称亲核加成反应应用有机 钛试剂a 对手性化合物b 发生加成 其中钛与羰基上的氧以及位的氧烷基上的氧 形成螯合物环 使羰基的加成基本定向进行 其产物c 的对应选择性大于9 0 肌鸭 一牝i 0 o h r l a p h b p h r 1 c h 3 n c 4 h 9 c i 1 2 c h c h z c h 2 c c h 3 c h 2 贮c h 3 n c 4 h 9 例如 在二胺醇锂盐存在下 将烷基锂对应选择地加到醛中生成光学活性仲 醇 当反应在二甲基醚和二甲氧基甲烷混合溶剂中 并在低温 1 2 3 下进 行时 可得到高光学产率 用二烷基镁得到的醇具有 r 构型 而用烷基锂得 到的则是 r 或 s 构型 这取决于烷基锂的体积 如不用烷基锂而用其它有 机锂试剂 如甲基苯基硫化物锂盐 2 一甲基硫化噻唑啉锂盐 乙腈锂盐 n 亚硝 基二甲基胺锂盐和三烷基硅炔 就可能得到光学活性的环氧乙烷 环硫烷 胺基 醇和炔醇 过渡金属铁和钒催化剂也是近年来研究较多的手性催化剂 综上所述 常用的不对称催化剂大多为铑 铱 锂 镁等金属配合物和手性l e w i s 酸 影响不对称反应e e 值的因素很多 如催化剂的种类 结构 反应条件等 其中最主要的是手性配体的结构 手性催化剂的氢键 立体效应 电子效应及手 性匹配效应对产物结构都有很大影响阻嘲 随着研究工作的不断深入 人们必将 山东师范大学硕士学位论文 进一步有目的地设计出各种更理想的配体 用于各种不对称催化反应中 这对有 机化学的发展将起重大促进作用 尽管不对称合成已有百年历史 但取得较大成 就的只是近三十多年 这个研究领域还正在兴起 当前仍有许多理论和应用闯题 急待化学工作者去研究解决 随着大量不对称合成方法应用于工业生产 必将极 大地促进制药工业和农药工业的发展 可以预见 不对称合成方法的不断发展和 应用 在为人类带来巨大经济效益和环境效益的同时 必将引起药物合成工业和 农业的一场 绿色革命 1 5 不对称催化氰醇化反应 手性氰醇是非常重要的手性中间体 可以转化为许多手性的双官能团化合 物 如a 羟基酸 a 羟基醛或酮 a 羟基胺和a 氨基酸等 手性氰醇亦是许多高 活性拟除虫菊酯类农药的醇部组成单元 手性氰醇一般由h c n 或k c n 对醛或酮进 行不对称亲核加成来制取 o r 人h h c n 要丝 r 利用手性催化剂诱导氰基对醛和酮的不对称加成反应 以获得光学活性 氰醇的方法引人瞩目 发展很快 这些手性催化剂按其类型可分为酶鲫 手性低 聚物与肽嘲 手性金属试剂啪1 等 1 5 1 手性金属类催化剂 手性金属催化剂一般是由过渡金属与手性配体所形成的的催化剂 常用的具 有不对称催化效果的金属催化剂有钛 锡 铼等 自1 9 8 3 年开始 人们开始使 用金属催化剂 将含手性的l e w i s 酸用于醛和氰基三甲基硅之间反应的催化 1 5 1 1 手性金属钛试剂 1 9 8 6 年 r e e t z 啪1 报道利用 s 一联萘酚与四氯化钛形成的配合物来诱导三甲 基硅氰与3 一甲基丁醛的不对称氰醇化反应 产物2 一羟基 4 一甲基戊氰的光学收 率为8 2 e e n a r a s a k a 8 报道利用酒石酸衍生物与二氯二异丙氧基钛形成的配 合物来诱导三甲基硅氰与苯甲醛的不对称氰醇化反应 产物a 一羟基苯乙氰的光 学收率达9 6 e e o g u n i t j 报道利用s h a r p l e s s 不对称环氧化的催化剂 即光 学活性酒石酸二异丙酯与四异丙氧基钛形成的配合物来诱导三甲基硅氟与芳香 i o 山东师范大学颈士竿使论文 醛的不对称氰醇化反应 产物的光学收率最高达9 1 e eo g u n i 1 报道了手性 席夫碱配体与四异丙氧基钛形成的配合物诱导的不对称氰醇化反应 获得了较好 的结果 d ev r i e s 阻1 报道利用 s 3 3 一二甲基一l 2 4 丁三醇为手性配体与 四异丙氧基钛形成的配合物来诱导三甲基硅氰与芳香醛的不对称氰醇化反应 产 物的光学收率最高达6 6 e e 蒋耀忠 报道利用一种新的手性席夫碱配体来诱 导三甲基硅氰与苯甲醛的不对称氰醇化反应 当配体与反应底物的摩尔比例达 l 1 时 产物的光学收率为8 0 9 6 e eb e l o k o n e 3 报道利用j a c k o b s e n 发展的 s a l e n 类不对称环氧化反应配体诱导三甲基硅氰与芳香醛的不对称氰醇化反应 产物的光学收率最高达7 5 e e 删 冯小明等啪1 首次使用具有c 2 对称轴的 o s 2 s 一i 2 苯基乙二胺双s c h i f f 碱配体 r i o i p r 4 配合物催化醛的 不对称硅腈化反应 在催化剂用量5 时 收率为7 0 e e 值为8 1 1 用钛 催化剂时 配体结构对反应的对映选择性影响很大 对映选择性随着邻位取代基 空间位阻的增大而下降 邻位取代基对其影响最明显 而配体羟基对位取代基的 空间位阻对反应的对映选择性影响不如邻位取代基明显 催化剂用量对反应的对 映选择性也有很大影响 催化剂浓度对反应对映选择性和催化活性有明显的影 响 浓度过高过低都使反应的对映选择性下降 v 1 5 1 2 手性金属镁试剂 c o r e y 报道 双唑啉配体与金属镁试剂形成的配合物 9 诱导的不对称氰醇 化反应 产物的光学收率最高达9 5 e e 1 5 1 3 手性金属锡试剂 m u k a i y a m a 报道m 1 利用金钱子碱衍生物与金属锡化合物形成的配合物来诱 导三甲基硅氰与环己基甲醛的不对称氰醇化反应 产物的光学收率达9 6 e e i 5 1 4 手性金属钇试剂 a b i k o 报道嘲利用手性二茂铁衍生物与三异丙基钇形成的配合物来诱导三 甲基硅氰与苯甲醛的不对称氰醇化反应 产物的光学收率为8 7 e e 1 5 1 5 手性金属铼试剂 d a l t o n 等报道 利用手性铼试剂与醛或酮形成复合物再与氰化物反应获得 光学活性氰醇 收率达7 8 9 5 e e 为5 3 8 9 山东师范大学硕士学位论文 1 5 2 海因 二肽类作催化剂 近2 0 年来 在光学活性氰醇的不对称合成研究领域 对于合成光学活性苯甲 醛氰酵研究较多 因为人们试图寻求这种高效s 异构体的可行的工业化合成方法 s t o u t o n i e 等 用环状二肽在甲苯溶剂中催化合成苯甲醛氰醇 得到s 异构体收 率为8 0 3 a c k s o n 报道 用环状二肽催化 s 一氰醇的合成 催化剂制备共有 4 5 步 反应在冰水浴中进行 得到s 异构体7 0 ee 而m o r i 等人 则提出 将环状二肽酯与醇钛相混合 对苯甲醛进行立体选择氢氰化 得到的是有光学活 性的 r 一苯乙醇腈 其立体选择性达到9 4 6 d o n g 和f r i e n d 报道h 订 用环状 二肽催化3 一苯氧基苯甲醛的氢氰化反应时 循环加入氟醇产物 有利于提高转 化率 例如 若掺人1 3 氰醇时 lh 后转化率为8 7 65h 后转化率达9 6 及9 56 e e 的s 异构体 不加氰醇时 转化率最多只有9 l 这是由于少量 氰醇的加入加速了催化荆的溶胀 增加了催化效率 在s 构型氟醇的合成中 为 了获得较高的活性和高对映选择性 i n o u e 与其合作者尝试了一系列具有光学活 性的含 s 组氨酸的环状二肽用于苯甲醛在溶剂苯中的不对称氢氰化加成 b e e k e r 等人用苯乙烯共聚树脂 x a b 一4 固载环状二肤催化合成 s 一氰酵得到s 异构体的转化率为9 6 及9 8 5 e e 蝴 d a n d a 等人 用d 一组氮酸与异氰 酸苄酯反应生成的海因作催化剂合成 s 一a 一氰基一3 一苯氧基苯甲醇 得到s 异 构体的光学产率为3 1 转化率为9 9 2 他们还用含有环状二肽的3 一苄基一 6 4 一咪唑甲基 一2 5 哌嗪二酮作为手性诱导试剂催化合成a 一氰基一3 一苯氧 基苯甲醇 s 构型收率选9 6 光学产率为9 7 e e 洲 d a n d a 发现 催化剂的 形态对此反应的立体选择性尤为重要而溶剂对其活性影响不大 必须将反应混 合物制成透明的凝腔 不应有晶形的催化剂存在 这种反应混合物具有很大的触 变性 其对应选择性随反映混合物粘度降低而有所提高 他们于1 9 9 1 年又 报道用 r 一组氢酸与异氯酸苄酯生成的海因作手性催化荆定向催化3 一苯氧基 苯甲醛和h c n 的加成反应 结果为 s 氰醇收率6 1 对映体过量3 7 e e 一 般来说 具有类似e y c l o s 一p h e n v l a l a n v l 一 s 一h i s t i d y l 构型的环状二肽以 及具有 s h i s t d y l 构型的组氨酸是制备 r 构型氰醇的有效催化剂 而 r r 或 r 构型则倾向于得到s 构型氰醇 这是由于它们在反应中空间诱导效应的不同 1 2 山东师范大学硕士学位论文 所致 因此 在s 构型氰醇 如d 一氰基一3 一苯氧基苯甲醇 的合成中可以通过改 变催化剂的结构而得到理想的产物旧1 这类催化剂在各类醛的氢氰化反应中已经得到应用 但立体选择性仍不很理 想 而且合成催化剂所用的环状二肽或海因需由非天然氨基酸 r 型氨基酸 来髑 取 成本较高 制备方法较为复杂 目前还不适于光学氰醇的大量生产 i 5 3 其它催化剂 对光学活性氰醇的不对称合成 有些研究者提出其它有效的催化合成方法 有专利报到旧1 用奎尼定或辛可宁丙烯腈共聚物催化3 一苯氧基苯甲醛的氢氰化反 应 得到3 3 9 e e 的s 异构体 转化率为9 6 8 y 蛐n s h i t a m 1 用钨灯在磁 体两极问构造一个旋光性电磁场 用于合成光学活性苯甲醛氰醇 产物的旋光性 可通过改变钨灯光线方向而改变 但旋光产率不够理想 早在1 9 6 2 年 t s u b o y a m a 娜1 就曾报道采用舍有氮基的光学活性线性聚合物 s 一异丁基一氮丙 啶聚合物为催化剂进行苯甲醛氰醇的合成 旋光产率 o p t i c a ly i e l d 达到2 0 m o r r i s o n 等首先尝试采用光学活性碱 包括生物碱 和一些光学活性多胺进行催 化嘲 j u l i a 嘟1 等以天然生物碱合成手性季胺盐为相转移催化剂进行氰醇的不对 称合成 童跃进等还提出了2 0 种简便的光学合成活性胺类及季胺盐类碱催化剂的 方法嗍 由于催化不对称合成是最有效的方法 它很容易实现不对称增值 一个高效 率的催化剂分子可以产生成百上千乃至上百万个光学活性产物分子 达到甚至超 过酶催化的水平 因此 开发高效率 高选择性 高出产率的手性催化剂已经成 为发展手性技术的核心问题 手性配体与催化剂的设计与合成是不对称催化剂研 究中永恒的主题 尽管已经有成千上百的优秀手性配体合成出来 但是没有任何 一种配体或催化剂是通用的 所以合成化学家还在不断地探索设计和合成性能更 优异地新配体和催化剂 手性配体和催化剂地设计应遵循地原则是 催化效率和 选择性高 适用范围广 结构简单 原料易得 合成方便和容易得到两种对应异 构体 近年来 以不含金属的有机小分子作为不对称反应取得了很大得进展 称 为不对称催化研究的一个热点 1 6 光学活性环二肽类催化剂的合成 环肽可分为两类 一类为纯环肽 氨基酸之间均以酰胺键相连 另一类为杂 山东师范大学硕士学位论文 环肽 结构中除酰胺键外还有酯键 醚键 硫酯键和二硫键等 环肽在自然界中 分布很广泛 植物 动物 低等海洋生物 微生物 细菌和病菌等都含有微量的 环肽 这些环肽的含量虽然低 但其中不少具有明显的生理活性 因此受到国内 外许多化学家生物学家和药学家的重视 他们从自然界中提取到各种各样有生理 活性的环肽 环肽的结构特点以及它在化学及药学上的优势引起了化学家们的兴趣 然而 与线型肽比 环肽的合成要困难得多 环化反应属分子内反应 反应需在高度稀 释的溶液中进行 但仍难以避免一檗体及多聚体的生成 为克服分子问副反应 寻找可获得高产率 低消旋的环肤合成方法已引起人们重视 环状二肽即两个相同或不同氨基酸经首尾相连形成环状肽键而得的2 5 一 哌嗪二酮的衍生物 有很多二肽被用来作为不对称氰醇化的催化剂使用 自从 1 9 7 9 年i n o u e 等人首先将环状二肽应用于不对称氰醇化的催化以来 很多人对 此作了相当多的研究 i n o u e 与其研究者发现 含组氨酸的环状二肽的对称催化 活性较高 而线型态因链相当长 结构难以控制 同时线性结构不具备较强的剐 性 在溶剂中结构很容易变化 不适于作为催化荆使用 环肽的合成方法有多种侧 主要有溶液合成法和固相合成法两种 溶液法合 成环肽是在高度稀释的溶液中进行 游离的线型肽首尾相连成环 固相合成法则 是在树脂上成环 然后从树脂上剥离下来得到环肽 1 6 1 溶液法合成环肽 溶液法是经典的合成方法 线型肽成环属于分子内反应 为避免发生分子间 反应生成线性或环状的二聚和多聚体 一般在高度稀释的溶液 1 0 i l o m o l l 中进行 溶液法合成环肤可直接反应 即将脱保护后的线型肷前体直接在缩合试 剂的缩合下成环 也可先将一端 一般为c 端 活化 然后成环 c 端活化成环 常用的方法有活泼酯法 叠氮法和混合酸酐法等 1 6 1 1 活泼酯法 活泼酯法是最初合成环肽的常用方法 将羧基制成活泼酯脱去n 端保护基然 后成环 活泼酯法有硝基苯酯法 0 n p n 羟基琥珀酰亚胺法 o s u 和五氟苯 酯法 p f p 等 宋广亮油1 利用活泼酯法合成了环 d 苯丙一d 组 和环 l 苯丙一l 组 二肽 收率达到6 5 活泼酯中间体具有一定的稳定性 可以分离 纯化和 1 山东师范大学硕士学位论文 存放 也有一定反应活性 但活泼酯的立体效应大 反应活性不高 使环化速度 减慢 这样羧基活化的多肽链在溶液体系中长期存在增加了消旋的可能 b 人科 h h z s p h e 并 o 疆 p h 村 絮醪 啪一 百毛 s i l i s o m c z i 干h s 卜h 珏o m 丽高瓦 右c y c l o 侮p b 州研 1 6 1 2 叠氮法 叠氮法是将羧端制成酰基叠氮活泼中间体 在稀释的碱性溶液中成环 叠氮 法引起的消旋较小 比活泼酯法效率高 酰基叠氮中间体不稳定 叠氮酸有毒 制备步骤繁琐 1 6 1 3 混合酸酐法 混合酸酐法是将羧端制成混合酸酐 然后在稀释的碱性溶液中成环 由于活 泼中间极不稳定 所以在制备酸酐时要严格保持低温 使用的仪器 溶剂必需绝 对干燥 b 人 h z s p h o 卫挲竺掣一h o 人n 2 嫉 胁 一 s i i i s o m c z s p k s n i s o m e 丽蒜对c y l o s p h c s h i s 1 6 1 4 直接法 在氨基组分和羧基组分中加入一种脱水试剂可以使其直接缩合成多肽 常用 的二环已基碳二亚胺 d d c 应用于环肽合成效果不太好 副反应较多 特别是 消旋情况比较严重 使用直接法 线型肽不必制成中间体 只在两端游离的线型 肽稀溶液中加入有效的缩合试剂缩合直接成环 1 5 c 山东师范大学硕士学位论文 耿从即督瓦习 1 6 1 5 硫酯法 最近t a m 等将a i m o t o 提出的硫酯法用于环欣的合成 硫酯法合成环肤与 一般溶液法不同 主要表现为两点 是线型多肽的侧链除氨基 巯基外其它官 能团不必保护 是克服了反应必须在低浓度下进行的缺点 先用厨相法合成c 端为硫酯的线型肽 将其从树脂上裂解下来 然后在溶液中环化 溶液中加入有 一定络合能力的金属离子 a g c r h 9 1 由于金属离子对s n 0 的亲和顺 序为s n o 使n 端与c 端靠近 最后s 与金属离子络合从c 端脱下 n 端 与c 端成环 通过调节缓冲溶液的p h 值可以使产率在比较高的反应液浓度下 2 o 岫o l l 达到5 0 9 6 6 0 9 6 且没有聚合物生成 1 6 1 6 辅助成环法 g e u t e r m a n s 瓣 等认为 小环肽不易合成是因为肽链太短 而头尾相连的机会 比合成长链线型肽时少得多 因此生成的产物中聚合物成分多 产率低 他们利 用对光不稳定的辅助剂帮助成环 此辅助剂一为活泼羟基或巯基 另一端则是能 与氨基反应的活性基团 辅助荆先与线型肽的氨基反应 然后活泼羟基 巯基 与c 端缩合成环 由于 肽链 相对增长 环化产率提高 成环后的产物在3 6 0 h m 光照下 辅助剂从环肽中脱下 而原线型肽自动成环 这一合成策略有利于解决 短的线型肽环化的困难 1 6 2 固相法合成环肽 1 6 山东师范大学硕士学位论文 固相合成法是m e r r i f i e l d 于1 9 6 2 年创立的 先将所要合成的肽链的羧 末端氨基酸的羧基以共价键的结构同一个不溶性的高分子树脂相连 然后以此结 合在固相载体上的氨基酸作为氨基组分经过脱去氨基保护基并同过量的活化羧 基组分反应接长肽链 这样的步骤可以重复地多次进行下去 即缩合一洗涤一去 保护一中和和洗涤一下一轮缩合 最后达到所需要合成地肽链长度 圃相法合成 环肽是在树脂上环化 然后脱落下来 因而避免了分子间地二聚和多聚 反应不 需在高度稀释地溶液中进行 常用的树脂旧1 为船姒 o x i m e 和p a m 等树脂 树 脂上的活性基团是肽链形成的关键 活性基团一般为活泼氨基 羟基 巯基 氯 甲基等 保护基的正确选择是其成功的关键所在 常用的保护基为b o c f m o c 暂时保护基 b z l t o s 侧链保护基 t b u b z l 永久保护基 固相法 适合于中环肽的合成 a k a j i 等利用h e c k 反应 分别用固相和溶液法合成环肽 发现固相法反应速度比溶液法快 v a l e r o 等用三种不同方法合成一个环1 5 肽 溶液法不固相法低 因为每次接肽都要经过n 保护 缩合 中和 洗涤 过滤 所以不适合制备2 0 以上的肽 产品纯度上也不如液相法 m 阴舢 固相合成阶段大致如下 1 7 岣 一p 山东师范大学硕士学位论文 x p e 嘣c l ea n dp d y m e r 同相合成流程示意 1 7 本文工作的目的和内容 氰醇以及由它转变而成的a 一羟基酸8 羟基酯 a 羟基酮和伊一羟基胺等一 系列光学活性异构体都是重要的农药和医药中间体 其催化不对称合成已引起了 广泛的关注 其中手性环二肽在不对称氰醇化反应中的催化活性近年来得到各方 面的重视 本文首先对环二肽的合成方法做了较为系统的研究 同时考察了环 肽在在 不对称氰醇化过程中的催化活性和不对称选择性 具体内容 l 手性环二肽合成 2 手性环二肽在不对称氰醇化中的催化效果 山东师范大学硕士学位论文 2 1 概述 第二部分环二肽的合成 环二肽 c y d od i p e p t i d e 又叫2 5 哌嗪二酮的衍生物 2 5 d i k e t o p i p e r z i n e d e r i v a t i v e s 简称d k p 是最小的环肽 最初在肽的合成中尤 其在固相肽合成中被视为副产物 生成的环二肽从固相载体上断裂 使肽合成无 法继续 这不仅使反应速率下降 而且在载体上生成新的反应位点 从而引起其 他的副反应 另一方面 环二肽骨架使稳定的六元环 有两个氢键给体和两个氢 键受体 氢键是药物与受体相互作用的主