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植入剂的研究进展与应用 马仁俊植入剂的研究进展与应用马仁俊（中国药科大学 药学院制药工程，江苏 南京 211100）摘要：随着医药技术的发展，人们对植入剂进行了较为广泛的研究，它是一种具有广阔发展前景的剂型。体内植入型药物释放系统为一类经手术植入体内或皮下，或经穿刺导入皮下的控制释药制剂，适用于靶向给药或长期给药。本文介绍了植入剂在眼部给药、抗肿瘤治疗、胰岛素给药、心血管疾病治疗等方面的研究应用与未来展望。关键词：植入剂；应用；进展 早在19世纪，就有人将药物制成小丸植入皮下达到长期、连续给药的目的。20世纪30年代，Deanesly和Parkes首先提出了可植入给药制剂的概念。植入剂的类型根据药物释放的机制和药物在体内的过程，可分为植入缓释剂和植入控释剂两类。植入剂具有定位给药、减少用药次数、给药剂量小、长效恒释作用及可采用立体定位技术等优点，它适用于半衰期短、代谢快尤其是不能口服的药物，此剂型药物的治疗指数也相应提高。1. 植入式给药制剂的优点植入控释给药系统系一类经手术植入皮下或经穿刺针导入皮下的控制释药制剂。植入控释给药系统(植入式给药制剂)除能做到定位给药、减少用药次数、剂量小以外，还有以下优点(1)消除因间歇给药和药量不均匀而产生的峰、谷现象，可在特定的作用部位以恒定的速率持续释药并维持治疗浓度，具有较小的剂量即可达到疗效的作用。(2)药物作用于靶位，可避免对体内其它组织的副作用。(3)避免一些药物的迅速代谢，延长其体内半衰期。(4)难以用其它途径给药的药物可通过植入途径给药。(5)可避免某些剂型给药后引起的不适感、损伤及痛苦等，若发现有严重的过敏反应或副作用可迅速取出。药物应用范围也由当初的避孕治疗扩展到抗肿瘤、胰岛素给药、血吸虫病、眼部疾病、抗结核、骨髓炎、疫苗等多种治疗领域。2. 植入式给药制剂的制备方法植入式给药制剂的常用制备方法有：(1) 直接灌装法。(2) 溶剂浇铸法。(3) 压模成形法。(4) 熔融成形法。3. 植入式给药制剂的应用3.1 眼部给药眼睛是人体最敏感的器官之一，故制剂学上对眼用制剂的要求并不亚于注射剂，目前临床应用的剂型以滴眼液为主。环孢素广泛应用于器官移植和自身免疫疾病患者，目前用于治疗眼部疾病常以滴眼剂为主，但因环孢素相对分子质量大，呈疏水性，在眼内通透性差，且受泪液稀释冲洗等因素影响，难以达到眼内有效治疗浓度。CsA眼用植入剂除可避免全身用药不良反应外，还具有剂量准确，缓释长效，能有效提高CsA生物利用度等特点。可用来治疗需长期用药的多种眼科慢性疾病。CsA为有效的免疫抑制剂，已应用于抑制角膜移植性排斥反应，抑制新生血管生成，治疗葡萄膜炎、增殖性玻璃体视网膜病变及巨细胞病毒性视网膜炎等眼科疾病，但植入剂仅限于动物实验研究，还没有临床方面的报道。3.2 抗肿瘤药物 植入式化疗药物控释剂体积较小，植入后不会引起肿瘤内明显的压力改变，可在较长时间内以一定的速率持续地释放药物，明显提高了化疗的效果，并显著减少了毒副作用。植入剂还拓展了用于脑瘤化疗的药物范围，如卡铂、环磷酰胺等经体外试验证明对胶质瘤有效的药物，因不能透过血脑屏障而应用受到限制，可通过将其包埋入高分子基质中直接植入颅内进行化疗。目前，国内已经研制出化疗药物顺铂、氟尿嘧啶、MTX、丝裂霉素的植入缓释剂型，在动物研究和部分临床研究均收到较好效果。3.3 胰岛素给药胰岛素是胰腺口细胞分泌的一种蛋白质类激素，具有降血糖的作用，自1923年开始应用于治疗糖尿病以来，已有70多年的历史，一直主要以注射途径给药，给长期用药的病人带来诸多不便和痛苦，且普通胰岛素注射液存在起效慢的缺点，长效胰岛素则由于释药不稳定易产生低血糖症状。用皮下植入给药，药物容易到达体循环，因而生物利用度高；另外，应用控释给药，给药剂量低，控释速率均匀且常比吸收速率慢，故血药浓度比较平稳且维持时间长。3.4血吸虫病血吸虫病是一种由血吸虫感染所引起的严重危害人类健康和社会经济发展的人、畜共患寄生虫病。吡喹酮为广谱驱虫药，是目前抗血吸虫的首选药物，也是迄今为止对感染人体的5种血吸虫均有效的药物。吡喹酮系杂环吡嗪异喹啉衍生物，该化合物首过效应强，代谢产物基本无活性，口服剂蛩大，生物利用度低，对血吸虫童虫作用不明显，严重限制了其推广应用。PZQ植入剂可以避免首过效应，降低给药剂龋。延长治疗时间减少给药频率。将PZQ原药与控释材料硫化硅橡胶、交联剂和催化剂等按一定比例经双辊混炼机混匀挤压机挤出制得的长2 cm、外径2 mm的PZQ缓释包埋剂。每根含PZQ原药30 mg，小鼠植入药棒后4周感染尾蚴感染后7周解剖观察预防保护率为402，肝虫卵减少率643。每克粪便虫卵数减少率70.5%。PZQ植入剂在体内町维持较长时的存效血药浓度。对疫区的动物血吸虫感染可以起到有效的防治作用。 3.5 抗成瘾治疗成瘾性需使用抗成瘾药物进行较长期的治疗，缓释植入给药的应用既可减少给药次数，又可消除患者对是否继续用药的困惑。多年来，美沙酮和纳曲酮被用于治疗阿片成瘾。Yamaguchi等研究了纳曲酮埋植剂的生物相容性，在该剂型中，纳曲酮可以恒速释放，长达4周。4. 植入式给药制剂的发展展望植入控释给药系统的优点和重要意义已被公认，它不仅能提供给患者优良的治疗效果，还能使患者的生活质量得以提高，是一类具有广阔发展前景的给药系统。尽管植入控释给药系统的研究已达一定水平，但在制备工艺、体外释放实验等方面仍需加以完善，对“突释”现象发生的机理也需进一步探讨。近年来随着材料科学的不断发展，设备、制备工艺等的不断更新，植入式给药制剂从简单的被动扩散控制释放，过渡到利用各种外部因素如几何形状、降解性、电磁、超声、电场、pH等活化的控制释放；甚至从单一依赖于上述外部因素发展至结合人体生物因素，如酶反应、葡萄糖结合等自动反馈调节控制释放，此外还发展了体外便携型、体内植入型机械一电子输注制剂以及导入制剂，所用超声波频率及功率均为医用理疗范围，所用载体为生物可降解，因此使用更方便，安全性更好，相信在未来随着科技与技术的不断进步植入剂能为人类带来更多的福音！参考文献：1 艾又生，徐楚鸿，陈华庭，冯波 . 环孢素眼用新制剂植入剂. 中国医院药学杂志. 2004年第24卷第5期2 邹永华，丁劲松，马宁. 提高吡喹酮疗效的新制剂技术研究进展 . 中南药学. 2011年1月第9卷第1期3 林莹，朱德权，谭丰苹，昝佳，蒋国强，丁富新. 体内植入型药物释放系统研究进展. 精细化工. 2005年1月第22卷第1期4 吴晓英，冯洁. 胰岛素新剂型的研究进展. 广东药学. 2005年第15卷第2期5 刘华钢，陆石英. 植入缓控释制剂系统研究概况. 现代医药卫生. 2005年第21卷第2期6 王馨，黄华. 植入剂的研究与应用. 药学专论. 2006年第15卷第6 期7 胡瑜兰，张钧寿. 植入剂应用的研究进展. 国外医药.