抗生素讲座--北京协和医院曹彬.ppt

2020 1 19 1 院内获得性肺炎 抗生素治疗策略 2020 1 19 2 医院获得性肺炎 HAP 的定义 住院后48小时发生的肺炎发热白细胞升高脓性分泌物胸片新出现的浸润影发病率 5 10 1000次住院气管插管病人 比例增加20倍病死率 高达70 1 3 1 2由感染直接造成病死率更高 合并菌血症 绿脓或不动杆菌感染 2020 1 19 3 2020 1 19 4 HAP的感染途径和危险因素 感染途径 口咽部定植菌的微量吸入气管插管气囊上方污染分泌物的积聚 VAP 危险因素 病人本身基础疾病各种急慢性疾病 昏迷 营养不良 长期住院感染控制措施不当不洗手 呼吸治疗仪器消毒不严各种干预措施镇静药物 激素和免疫抑制剂 气管插管 复杂大手术 抗生素滥用 胃管肠内营养 2020 1 19 5 HAP的诊断步骤 第一步 是不是HAP 50例气管插管患者 发热 肺部浸润影 怀疑HAP19例 38 确诊为HAP18例 36 其他部位的感染8例 16 没有感染 其他原因引起的发热 Chest1994 106 221类似HAP的其他临床问题心衰 肺不张 肺血栓栓塞 药物反应 肺泡出血 ARDS诊断方法 详细的病史询问和体格检查胸片 正 侧位 血气和生化检查血培养 胸水的常规检查和培养 2020 1 19 6 CPIS Clinicalpneumoniainfectionscore 评分 CPIS评分012气道分泌物少多多 脓性胸片无浸润弥漫性浸润局灶性浸润体温 oC 36 5and 38 4 38 5and 38 9 39or 36白细胞 mm3 4000and 100001100011000 杆状核 50 PaO2 FiO2 240orARDS 240 无ARDS气道吸出物 1 或没有生长 1 1 并且同革兰染色结果一致细菌培养 AmRevRespirDis 1991 143 1121 GuidelinesforHAP SeminRespirCritCareMed2002 23 457 2020 1 19 7 HAP的诊断步骤 第二步 HAP的病原菌 咯痰 直接涂片 革兰染色 抗酸染色 为经验性抗生素的选择提供线索可以为可能的耐药菌提供药敏结果经气管插管吸痰培养阳性仅代表上 下呼吸道的细菌定植阴性结果具有更大的临床意义结合纤维支气管镜的定量培养 PSB 103CFU mlBAL 104CFU ml 2020 1 19 8 HAP的诊断步骤 第三步 确定HAP的严重程度 重症HAP的定义 收入ICU机械通气 或需要FIO2 35 以维持PaO2 90 CxR迅速进展 呈多叶改变 或肺空洞形成严重全身性感染休克 SBP4hr尿量 20ml h或4hr总量 80ml急性肾功能衰竭需要进行透析 AmJRespirCritCareMed 1996 153 725 2020 1 19 9 决定HAP预后的危险因素 高龄 疾病终末期 快速进展的致死性疾病高度耐药细菌的感染胸片 双侧肺浸润呼吸衰竭不恰当的抗生素治疗 最重要因素 OR5 8 Torres AmRevRespirDis1990 142 523 2020 1 19 10 HAP抗生素治疗面临的困难 细菌定植 气管支气管炎 HAP气道分泌物经常培养出多种耐药细菌确保抗生素能覆盖所有可能的致病菌 需要广谱抗生素在没有感染的病人使用广谱抗生素有害 KollefMHetal Chest1999 115 462 474 2020 1 19 11 早期选择适当抗生素治疗的影响因素 药敏和流行病学资料 病人自身定植细菌的监测MRSA 绿脓 鲍曼不动 VAP的阳性预测值62 52 24 机械通气72hr内分离出MRSA 绿脓 鲍曼不动 有意义当地 医院 ICU病房 的耐药菌监测患者和临床特点 疾病严重程度 基础病 住院时间MRSA 抗生素使用史 激素 COPD 2020 1 19 12 HAP患者的划分 ATSConsensus 1996年 疾病严重程度 轻中度 重度 危险因素 危险因素 表1 表2 表1 表3 表3 任何时间发病 任何时间发病 早期发病1 4天 晚期发病 4天 任何时间发病 否 有 否 有 2020 1 19 13 表1 轻中度医院获得性肺炎 无危险因素 任何时间发病 或早期发病的重度医院获得性肺炎 除外免疫功能抑制患者 2020 1 19 14 表2 轻中度医院获得性肺炎 有危险因素 任何时间发病 除外免疫功能抑制患者 如果明确军团菌感染 可加用利福平 2020 1 19 15 表3 重度医院获得性肺炎 有危险因素 早期发病 或晚期发病的重度医院获得性肺炎 除外免疫功能抑制患者 氨曲南仅对肠道革兰阴性菌有作用 如果怀疑革兰阳性菌或流感嗜血杆菌感染 不应与氨基糖甙类合用 2020 1 19 16 早期 中期 晚期 135101520 链球菌 流感杆菌 MSSAMRSA 肠杆菌 肺克 大肠 绿脓杆菌 不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 入院天数 消化链球菌 GuidelinesforHAP SeminRespirCritCareMed2002 23 457 2020 1 19 17 住院时间 7天 7天 加酶抑制剂的抗生素1GC 2GC 加酶抑制剂的抗生素or3GC 氨基糖苷orFQ 碳青酶烯 氨基糖苷orFQ或加酶抑制剂的抗生素 AB 0 AB AB 0 AB HAP经验性抗生素的选择 GuidelinesforHAP SeminRespirCritCareMed2002 23 457 2020 1 19 18 早期选择适当抗生素治疗的影响因素 支气管分泌物直接镜检 快捷 2hr内出结果BALF离心 革兰染色观察吞噬细菌的细胞比例 2 敏感性94 特异性92 镜检结果与细菌培养结果比较抗生素特点和药代动力学 氨基糖苷 优点 杀菌剂 浓度依赖 抗生素后效应 与 内酰胺协同缺点 血浆浓度低 肺组织穿透差 低pH环境下失活 2020 1 19 19 早期选择适当抗生素治疗的影响因素 抗生素特点和药代动力学 氨基糖苷气管内给药 85例VAP 全身用药 内酰胺 氨基糖苷妥布霉素40mgtid 气管滴注NStid 气管滴注GNB的清除率 68 vs31 3代 4代头孢菌素对绿脓有活性 头孢他啶 头孢哌酮 对G 活性稍差对绿脓无活性 但是对MSSA活性强 头孢曲松 头孢噻肟 2020 1 19 20 早期选择适当抗生素治疗的影响因素 抗生素特点和药代动力学 碳青酶烯 亚胺培南 对大多数G 除MRSA和肠球菌 G 厌氧菌 缺点 癫痫 肾功能不全 美罗培南 G 菌活性弱于亚胺培南 但GNB强 对某些亚胺培南耐药的绿脓有效头孢哌酮 舒巴坦 457例肿瘤粒细胞缺乏伴发热 EurJClinInfectDis1996 15 625 Imi500mgq6h van1gq12h头孢哌酮 舒巴坦2gq8h van1gq12h临床有效率73 74 恶心 呕吐11 0 5 伪膜性肠炎5 0 2020 1 19 21 早期选择适当抗生素治疗的影响因素 抗生素特点和药代动力学 氟喹喏酮 环丙沙星是对GNB 包括绿脓 活性最强的药物组织浓度高 支气管粘膜 中性粒细胞 肺泡巨噬细胞 即使中度敏感 仍可以用于HAP治疗新氟喹喏酮 莫西沙星 加替沙星 对G 厌氧菌活性增高 2020 1 19 22 8种抗生素对12319株革兰阴性菌总覆盖率 1994 2002 S 2020 1 19 23 2003年北京医院 协和 北大医院细菌室资料 2020 1 19 24 2003年北京医院 协和 北大医院细菌室资料 2020 1 19 25 2003年北京医院 协和 北大医院细菌室资料 2020 1 19 26 2003年北京医院 协和 北大医院细菌室资料 2020 1 19 27 2003年北京医院 协和 北大医院细菌室资料 2020 1 19 28 2003年北京医院 协和 北大医院细菌室资料 2020 1 19 29 2003年北京医院 协和 北大医院细菌室资料 2020 1 19 30 绿脓杆菌在院内感染G 菌中占第一位1994 2002全国革兰阴性菌监测 NPRS 陈民钧 王辉 中华医学杂志 2003 83 375 2020 1 19 31 全体标本呼吸道常见病原菌 菌名 菌数绿脓杆菌212126大肠杆菌181868肺炎克雷伯菌141449鲍曼不动杆菌111066阴沟肠杆菌9972嗜麦芽胞菌3315枸橼酸杆菌属3299假单胞菌属2228不动杆菌属2183乙酸钙不动2180变形杆菌群3345 菌名 菌数绿脓杆菌251486肺炎克雷伯菌16962鲍曼不动杆菌11677阴沟肠杆菌10576大肠杆菌5431嗜麦芽胞菌4233 陈民钧 王辉 中华医学杂志 2003 83 375 2020 1 19 32 绿脓杆菌敏感性欧洲 1999 SENTRY GalesACetal ClinInfectDis 2001 32 S146 S155 Susceptible 2020 1 19 33 1994 2002间2524株绿脓杆菌的总耐药趋势 S 中国NPRSdata 2020 1 19 34 普通病房与ICU绿脓杆菌敏感性 PUMCH 1999 2003data S 2020 1 19 35 不同抗生素使用与绿脓杆菌耐药发生的关系 绿脓杆菌是最重要的革兰阴性致病菌任何抗生素使用均会导致绿脓杆菌的耐药 但不同抗生素对于产生耐药的危险性不同采用CoxproportionalHazardratios对这一问题进行研究头孢他啶0 8 哌拉西林5 2 Piperacillin tazobactam 环丙沙星9 2 亚胺培南44 CarmelliAAC 43 6 1379 1382 2020 1 19 36 北京协和医院MDRP院内感染危险因素分析 病例 对照研究时间 1999年1月 2002年12月多药耐药绿脓杆菌 亚胺培南 头孢他啶 环丙沙星 哌拉西林 18mmforceftazidimeandcefepime 21mmforciprofloxacin 16mmforimipenemandmeropenem 18mmforpiperacillin B Cao JournalofHospitalInfection 2004 57 112 118 2020 1 19 37 研究结果 MDRP组 n 44 对照组 n 68 全敏感绿脓杆菌感染 B Cao JournalofHospitalInfection 2004 57 112 118 2020 1 19 38 表1 MDRP院内感染危险因素单因素分析 No ofpatientsPvaluesVarieblesMDRPControl年龄 mean SD 60 1950 190 011 男性26 59 40 58 8 0 978ICU21 47 7 11 16 2 0 001 COPD 支扩17 38 6 9 13 2 0 002 恶性肿瘤8 18 2 22 32 3 0 089心 脑血管病12 27 3 15 22 0 529APACHEII mean SD 16 7 511 8 6 60 001 机械通气23 52 3 7 10 3 0 001 多种致病菌35 79 5 35 51 5 0 003 15天前使用抗生素哌拉西林5 11 4 11 16 2 0 477头孢曲松 头孢噻肟10 22 7 24 35 3 0 158头孢他啶10 22 7 10 14 7 0 279头孢吡肟3 6 8 2 3 0 616氟喹喏酮15 34 10 14 7 0 016 亚胺培南 美罗培南29 65 9 4 5 9 0 001 B Cao JournalofHospitalInfection 2004 57 112 118 2020 1 19 39 表2 MDRP院内感染危险因素Logistic回归分析 VarieblesPvalueOR95 CI年龄 60ys0 37410 010 98 1 05ICU0 560 6570 16 2 7COPD 支扩0 1822 960 602 14 56APACHEII 160 9771 0010 916 1 095机械通气0 010 8 191 65 40 7多种致病菌0 3062 0350 522 2 936氟喹喏酮0 1882 7490 61 12 4亚胺培南 美罗培南 0 001 44 89 16 219 B Cao JournalofHospitalInfection 2004 57 112 118 2020 1 19 40 ClassrestrictionofcephalosporinusetocontroltotalcephalosporinresistanceinnosocomialKlebsiella 目的 限制头孢菌素的使用是否会降低头孢他啶耐药的克雷伯菌发生率 500张床 2年前瞻研究 内外科成年住院病人对照 95年不限制头孢菌素干预 96年进行 严格限制头孢菌素的使用 除了儿科感染手术单剂头孢菌素预防急性细菌性脑膜炎自发性细菌性腹膜炎淋球菌感染 Rahaletal JAMA 1998 280 1233 1237 2020 1 19 41 Rahaletal JAMA 1998 280 1233 1237 所有头孢菌素 gms 亚胺培南 gms ClassrestrictionofcephalosporinusetocontroltotalcephalosporinresistanceinnosocomialKlebsiella 2020 1 19 42 Rahal etal JAMA 1998 280 1233 NumberofpatientswithESBL 对头孢菌素耐药的肺炎克雷伯菌比例下降 2020 1 19 43 但是 却以对泰能耐药的绿脓杆菌的增加为代价 Rahal etal JAMA 1998 280 1233 Numberofpatientswithimipenem resistantPaeruginosa 限制头孢菌素的使用 直接导致亚胺培南的使用量增加了140 2020 1 19 44 Rahal的反思 Rahal etal CID 2003 36 1271 2020 1 19 45 绿脓杆菌感染 慎重使用亚胺培南 理由 亚胺培南最容易产生耐药 哌拉 三唑 泰能在HAP和腹膜炎的比较 治疗失败率 哌拉 三唑泰能pHAP17 29 0 09急性腹膜炎5 7 绿脓杆菌HAP10 50 0 004绿脓杆菌耐药1 2112 24另两项绿脓杆菌肺炎的临床研究中 泰能的疗效分别比头孢他啶和环丙沙星差 Norrby JantimicrobChemother1993 927 Fink AntimicrobAgentsChemother1994 547 JaccardCetal AAC1998 2966 2020 1 19 46 绿脓杆菌感染 慎重使用亚胺培南 呼吸机相关性肺炎 VAP 中亚胺培南的使用原则 Trouillet AmJRespirCritCareMed 1998 157 531 近两周使用过广谱抗生素 有多药耐药绿脓杆菌感染的危险机械通气时间 7天其它情况下 抗绿脓杆菌的头孢菌素 单用或联合一种氨基糖苷类 2020 1 19 47 绿脓杆菌感染 联合治疗的争议 1972 1981年 410例绿脓杆菌菌血症 70 为中性粒细胞缺乏 治疗方案治愈率 氨基糖苷类 128 29 内酰胺类 90 71联合用药 156 72不恰当治疗 36 14 Bodeyetal ArchIntMed1985 2020 1 19 48 绿脓杆菌感染 联合治疗的争议 1992 1996年 芬兰 134例绿脓杆菌菌血症治疗方案病例数死亡率 氨基糖苷类3855 内酰胺类2129联合用药4127环丙沙星119 KuikkaAetal MicrobioInfectDis1985 701 8 2020 1 19 49 200例绿脓杆菌菌血症 在合并院内获得性肺炎 HAP 的患者中单药治疗组 病死率88 7 8 联合治疗组 病死率35 7 20 HilfM etal AmJMed 1989 87 540 2020 1 19 50 欧洲 多中心 随机临床试验 129例肿瘤 粒细胞缺乏患者 革兰阴性菌败血症Azlocillin amikacinCeftazidime amikacin3天Ceftazidime amikacin9天 疗效最好在绿脓杆菌败血症中 治疗成功率Ceftazidime amikacin3天 38 5 13 Ceftazidime amikacin9天 89 8 9 EORTCInternationalAntimirobialtherapy NEnglJMed 1987 317 1692 2020 1 19 51 内酰胺类与 内酰胺类 氨基糖苷荟萃分析 研究对象 非粒细胞缺乏sepsis革兰阴性菌NstudiesNpatients MTvs AgCTRelativerisk 95 CI Allcausefatality4355270 9 0 77 1 06 Treatmentfailure6366160 87 0 78 0 97 Bacterialsuperinfection2730850 79 0 59 1 06 Bacterialcolonization1416350 86 0 63 1 17 Adverseevents3949450 91 0 80 1 04 Nephtotoxicity4552130 36 0 28 0 47 PaulMetal 43rdICAACL 621 2003 2020 1 19 52 绿脓杆菌感染 治疗原则 首先区别定植和感染绿脓杆菌感染单药 联合治疗的争论还没有结束 缺乏严格的大规模 随机 对照临床实验下列情况下考虑联合治疗绿脓杆菌肺炎合并菌血症感染性心内膜炎在细菌耐药高发地区 先联合用药 等药敏结果明确后再考虑是否停用一种药物 权衡利弊 使用多粘菌素 2020 1 19 53 多药耐药绿脓杆菌感染的治疗选择 多药耐药的绿脓杆菌和不动杆菌 polymyxinB和polymyxinE colistin 可能是最后而又无奈的选择 KwaSingaporeGeneralHospital 43rdICAACk 701 26例PolymyxinB25万 75万uivBid 平均15 8天细菌清除率53 8 临床有效率96 2 毒性小 治疗前后血肌苷无显著性差别NewYorkColumbia PresbyterianMedicalCenter 43rdICAACk 702 20例PolymyxinB 平均19 6天毒性小 肾毒性5 2020 1 19 54 限制某些抗生素的使用是否会降低绿脓杆菌的耐药率 回顾性研究对照 95年 96年 不限制干预 1998 2000年 头孢他啶用量减少44 亚胺培南减少用量18 氨曲南用量增加57 环丙沙星 妥布霉素变化不大 Regaletal Pharmocotherapy 2003 23 618 24 2020 1 19 55 限制某些抗生素的使用是否会降低绿脓杆菌的耐药率 Regaletal Pharmocotherapy 2003 23 618 24 2020 1 19 56 内酰胺 内酰胺酶抑制剂替换头孢菌素对细菌耐药的影响 抗生素策略 限制头孢菌素 亚胺培南 克林霉素的使用增加 内酰胺 内酰胺酶抑制剂的量结果 MRSA感染率下降 21 9 17 2 1000discharges p 0 03 头孢他啶耐药的肺炎克雷伯菌下降 8 6 5 7 1000discharges p 0 02 Landmanetal ClinInfectDis 1999 28 1062 6 2020 1 19 57 循环使用抗菌素策略一项为期4年的前瞻性临床研究 AmJRespirCritCareMed2000 162 3pt2 837 法国Bordeaux大学教学医院MICU 共纳入3 455例呼吸机相关肺炎 VAP 为期4年 策略 抗菌素循环使用 限制以前常用的环丙沙星和头孢他啶经验用药 其他抗生素 轮换 阿莫西林 克拉维酸 头孢噻肟 头孢曲松 头孢吡肟每种1个月 可同时选用一种氨基糖苷类抗生素 万古霉素的使用参照ATS指南 结论 在VAP致病菌中绿脓杆菌 洋葱霍尔伯德菌 嗜麦芽窄食单胞菌 鲍曼不动杆菌分离率降低 耐药率减少 敏感性增加 对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的分离率增加 40 升到60 2020 1 19 58 不动杆菌院内感染 不动杆菌院内感染的危险因素 机械通气 静脉导管Late onsetHAP 5 7天后不动杆菌天然对多种抗生素耐药 内酰胺酶 98 产头孢菌素酶氨基糖苷修饰酶 28 金属酶 OXA IMP VIMPBPs结构改变 2020 1 19 59 1994 2001间1304株鲍曼不动杆菌的总耐药趋势 2020 1 19 60 舒巴坦在不动杆菌感染中的价值 本身是一种 内酰胺酶的抑制剂 克拉维酸三唑巴坦同时还是一种合成的 内酰胺抗生素化学结构上 与氨基青霉素 Aminopenicillins 相似体外对不动杆菌 脆弱拟杆菌有高活性而头孢菌素往往无效作用机理 与PBPs结合 2020 1 19 61 氨苄西林 舒巴坦对不动杆菌的体外活性 StudyCountryAmpiillin sulbactamComparatorsMurrayetal 1994NorthAmerica81 4 Imipenem100 USApiperacillin tazobactam66 8 ceftazidime64 7 ciprofloxacin63 4 Garcia Arata 1996Europe97 Carbapenems99 Spainpiperacillin tazobactam60 ceftazidime25 Shietal 1996Asia66 5 Imipenem98 7 Taiwanpiperacillin tazobactam55 6 ciprofloxacin96 8 ceftazidime55 8 2020 1 19 62 氨苄西林 舒巴坦治疗不动杆菌的临床研究 呼吸机相关肺炎 WoodGC etal CID 2003 34 142577例VAP氨苄西林 舒巴坦治疗组 14例 成功率93 亚胺培南 西司他丁组 63例 成功率83 p 0 05 另外 病死率 机械通气时间 ICU时间 总住院时间两组无差别败血症 JellisonTK etal Pharmocotharapy2001 21 142氨苄西林亚胺培南 西司他丁p值病例数3018菌血症持续时间4d2dp 0 05白细胞正常时间8 5d11d体温正常时间5 5d8 5dp 0 05治疗成功率84 56 ICU时间1