传出神经系统.doc

传出神经系统药理复习几个概念：受体：存在于细胞膜上或细胞内的一种大分子物质，能选择性地同相应的递质、激素、自体活性物质或药物特异性结合，并能产生特定的生理效应。激动药：与受体有较强的亲和力，又有较强的内在活性的药物，与受体结合能产生该受体的兴奋效应。拮抗药：与受体的亲和力较强，但无内在活性，与受体结合不产生该受体的兴奋效应，但却占据受体阻断激动药与受体的结合，从而对抗激动药的作用。一、传出神经解剖分类（了解）自主神经：交感神经副交感神经自中枢发出后，经过神经节更换神经元，再到达效应器。分节前和节后纤维。运动神经二、突触的结构（了解）突触：前膜、间隙、后膜运动终板：运动神经与骨骼肌接头处膨体：节后交感神经末梢分成许多细微的神经纤维，纤维上的许多串珠状的膨大体。膨体内含线粒体：多种酶 囊泡：高浓度的NA（囊泡为递质合成、转运和贮存的重要场所）三、传出神经递质（熟悉）1 递质及分类：去甲肾上腺素：去甲肾上腺能神经绝大部分交感神经节后纤维；乙酰胆碱：胆碱能神经：全部交感神经及副交感神经的节前纤维 全部副交感神经节后纤维极少数交感神经节后纤维（汗腺分泌、骨骼肌血管舒张） 运动神经 2递质的体内过程(1) 乙酰胆碱(Ach)合成：在胆碱能神经末梢的胞质中。贮存：与ATP及蛋白多糖结合贮存于囊泡中。释放：当神经冲动到达时乙酰胆碱释放至突触间隙。代谢：作用于受体效应被胆碱酯酶（AchE）水解为： 胆碱重摄取再合成Ach乙酸 胆碱乙酰化酶 胆碱+乙酰辅酶A Ach 释放 受体效应 Ach AChE水解 胆碱 重摄取 乙酸（2） 去甲肾上腺素（NA）合成：主要在去甲肾上腺素能神经末梢的膨体内。酪氨酸在酪氨酸羟化酶的作用下生成多巴，再经多巴脱羧酶作用形成多巴胺（DA），然后进入囊泡内，经多巴胺羟化酶作用转化为NA。合成限速酶：酪氨酸羟化酶（活性低、反应速度慢、底物要求专一，其活性受胞浆中游离的NA及DA的调节，当胞浆内NA及DA浓度高时，反馈抑制该酶。）储存：NA与ATP、嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中，以避免被MAO破坏。释放：当神经冲动到达神经末梢时，囊泡膜与突触前膜融合，形成裂孔，递质释放入突触间隙。代谢：作用于受体效应摄取1：75-95%被突触前膜重摄取囊泡（贮存）（主动转运，胺泵） 线粒体（被MAO所破坏）摄取2：非神经组织（心肌、平滑肌）摄取被MAO、COMT所破坏 +OH -COOH +OH酪氨酸 多巴 多巴胺 NA NA释放 受体效应 NA 重摄取（75-95%）囊泡内 囊泡外（MAO破坏） 被COMT、MAO灭活 （非神经组织及肝、肾）四、传出神经受体（掌握）（复习受体的命名原则：根据与它结合的药物、激素和递质而命名）1分类及分布：按能与它选择性结合的递质和药物命名，主要有：（1） 胆碱受体：M受体（毒蕈碱型受体），根据分布的位置及阻断剂的不同分三类： M1：CNS、神经节、胃壁细胞 M2：心肌、突触前膜 M3：平滑肌、血管、腺体细胞。N受体（烟碱型受体）：N1：神经节、肾上腺髓质 N2：骨骼肌（2） 肾上腺素受体：受体 1：平滑肌 内脏（胃肠道、膀胱括约肌、瞳孔开大肌） 血管（皮肤粘膜、内脏、骨骼肌） 腺体 汗腺、唾液腺 2 ：突触前膜（主要）、CNS 受体 1：心肌、脂肪组织 2：平滑肌 内脏（胃肠道、膀胱逼尿肌、胆囊和胆道） 血管（内脏、骨骼肌、冠状动脉） 支气管 突触前膜（3） 多巴胺受体：内脏血管：肾、肠系膜、心、脑等 胰腺、神经节2、突触前膜受体（了解）功能：通过正、负反馈来调节递质释放，影响效应器官的反应。如：去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜：2、N受体兴奋正反馈 2、M受体兴奋负反馈 突触内自身反馈调节去甲肾上腺素能神经末梢 NA突触前膜2受体负反馈NA释放(多少) NA突触前膜2受体正反馈NA释放(少多)3、受体的生理效应（掌握）胆碱受体 M样：心肌 心收缩力、心率、传导 平滑肌血管：舒张血压 内脏：胃肠道、胆道、膀胱逼尿肌、支气管收缩 括约肌（胃肠道、膀胱）舒张 腺体：分泌 瞳孔括约肌：收缩瞳孔缩小 N样：N1 神经节 交感N节后纤维兴奋 （作用复杂此类药较少） 副交感N节后纤维兴奋 肾上腺髓质 ：分泌（交感神经节前纤维支配） N2 骨骼肌：收缩肾上腺素受体 受体： 血管（皮肤粘膜、内脏）：收缩血压 瞳孔开大肌：收缩扩瞳 受体： 1 心肌收缩力、心率、传导 2 支气管：舒张 骨骼肌血管：舒张血压 bn 冠脉：舒张多巴胺受体：肾、肠系膜、心、脑等血管舒张4、神经递质效应的分子机制递质与受体结合后，激活细胞膜上或细胞浆内的酶，或改变细胞膜的通透性，从而引起靶器官生理功能变化而产生药理效应。又称为受体-效应偶联。（1） 受体离子通道的偶联（2） 受体酶偶联 受体AC偶联 受体PLC偶联五、传出神经系统药物作用方式及分类（熟悉）1作用方式（1）直接作用于受体：直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合而起激动药或阻断药的作用。（2）影响递质代谢：通过影响递质的合成、释放、生物转化、再摄取和贮存。合成：影响NA及Ach 合成的药物多无临床应用价值。但卡比多巴能抑制DA和NA的合成，与L多巴合用治疗震颤麻痹。释放：麻黄碱除直接激动受体外，能促进NA释放，发挥拟肾上腺素的作用，属于间接拟肾上腺素药。生物转化：抗胆碱脂酶药：新斯的明抑制AchE活性Ach水解突触间隙Ach拟胆碱作用。属于间接拟胆碱药。再摄取和贮存：利血平能抑制多巴胺向囊泡内转运，使NA合成减少，并能抑制囊泡对NA的再摄取，损害囊泡贮存递质的功能，因此属抗去甲肾上腺素能神经末梢药。2药物分类：分为两大类：拟似药和拮抗药拟似药 拟胆碱药 M受体激动药 N受体激动药 抗胆碱酯酶药拟肾上腺素药 受体激动药：1、2 受体激动药：1、2 、受体激动药 、DA受体激动药 拮抗药 抗胆碱药 M受体阻断药 N受体阻断药 M、N受体阻断药 抗肾上腺素药 受体阻断药：1 1、2 受体阻断药：1 1、2 抗去甲肾上腺素能神经末梢药课前提问：1传出神经系统受体分几类（胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体）？2胆碱受体与何种递质结合？3胆碱受体的分型及兴奋时的主要作用。拟胆碱药分类（掌握）一、 直接作用于受体M受体激动药：毛果芸香碱N受体激动药：烟碱 N1： 神经节 交感神经 副交感神经 N2：骨骼肌CNS M、N受体激动药：乙酰胆碱：作用广泛，可引起M样作用、N样作用及CNS作用。烟碱为烟叶的主要成分，作用广泛复杂，对人有急、慢性毒性作用，无临床应用价值，只用作实验工具药，用于吸烟的毒理研究。Ach常作为药理学研究的实验工具药，无临床使用价值。二、抗胆碱酯酶（AchE）药 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类M受体激动药 毛果芸香碱（匹罗卡品）（熟悉）作用 直接与M受体结合，使M受体兴奋产生M样作用。特点：选择性高：腺体、眼 1缩瞳虹膜内有两种平滑肌： 瞳孔括约肌：胆碱能神经支配，M受体兴奋括约肌收缩，瞳孔缩小； 瞳孔开大肌：去甲肾上腺素能神经支配，受体兴奋开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。毛果芸香碱：兴奋瞳孔括约肌瞳孔缩小2降低眼内压房水的生成： 睫状体上皮细胞分泌 虹膜后房面血管渗出房水循环：眼后房瞳孔前房前房角间隙滤帘（小梁网）巩膜静脉窦血循环房水可使眼球内具有一定的压力，称眼内压。当房水回流障碍时眼内压增高，导致青光眼。瞳孔缩小虹膜向中心拉紧（瞳孔括约肌收缩）虹膜根部变薄前房角间隙扩大房水回流通畅眼内压3调节痉挛调节：使晶状体聚焦，使近物或远物都能聚焦在视网膜上。眼睛的调节主要取决于晶状体的曲度变化及睫状肌的功能。通常情况下：由于悬韧带向外的牵拉，使晶状体维持于比较扁平的状态。悬韧带受睫状肌控制（睫状肌环状肌纤维分布有M受体，受胆碱能神经支配）。胆碱能神经兴奋时：睫状肌上的M受体兴奋睫状肌向瞳孔中心方向收缩悬韧带松弛晶状体变凸屈光度远距离的物体成象于视网膜前（只能视近物，看远物模糊），称为调节痉挛。4、腺体分泌：汗腺、唾液腺应用主要应用于眼科，作用迅速，10分钟出现作用，30分钟达高峰，作用温和而短暂。1青光眼 临床症状：眼内压增高为主要特征，表现为雾视、虹视、眼胀痛、头痛及视力减退等，严重时可致失明。分型 闭角型（急性或慢性充血性青光眼）：前房角狭窄眼内压； 开角型 （慢性单纯性青光眼）：小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化阻碍房水循环眼内压，无前房角狭窄。对闭角型青光眼疗效好，可迅速降低眼压；对开角型青光眼也有一定疗效。可能是通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管及收缩睫状肌后，小梁网结构发生改变而使眼内压下降。2虹膜睫状体炎：可致瞳孔闭锁，与扩瞳药（如阿托品）交替应用，防止虹膜与晶状体粘连。注意事项：滴眼时应压迫内眦，以避免药液经鼻泪管流入鼻腔后吸收而产生副作用。抗胆碱酯酶药作用机理 化学结构与AchE相似，能与AchE结合，并与AchE的亲和力比Ach大，从而与Ach竞争与AchE结合，结合得较牢固，形成的复合物水解速度慢，甚至难以水解，使酶失去活性，胆碱能神经元突触间隙中的Ach大量堆积，Ach浓度，表现出M样、N样作用及中枢作用。按水解的难易程度分为易逆性和难逆性两类易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明药动学1口服吸收少而不规则，可皮下或肌内注射给药；2滴眼时不易透过角膜，对眼的作用弱；3不易入脑，无明显的中枢作用。作用与应用特点：强：骨骼肌较强：胃肠道、膀胱平滑肌兴奋骨骼肌：抑制胆碱酯酶Ach分解Ach 直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体 促进运动神经末梢释放Ach2、收缩平滑肌：胃肠道：增加肠蠕动 膀胱（逼尿肌收缩、括约肌舒张）：张力增加应用：（1） 重症肌无力：是一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，为自身免疫性疾病，患者血清中有抗胆碱受体的抗体，与N2受体结合后，使终板部位的N2胆碱受体数量减少（70-90%）。其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状。可表现在全身各个肌群，如眼肌（上眼睑下垂、闭目无力、斜视、复视），颈肩肌，四肢等，严重者可出现呼吸困难。因需经常给药，一般采用口服给药。（2）肌松药过量时的解救：如麻醉前给肌松药筒箭毒碱过量，可用新斯的明解救。 术后腹胀、尿潴留：用于因手术中刺激胃肠道引起的腹胀和尿潴留，促进排气和排尿。室上性阵发性心动过速：其拟胆碱作用兴奋迷走神经，以减慢心率。在用压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经的措施无效时，可用新斯的明。抑制AchEAch：用于抗胆碱药如阿托品类的中毒解救。不良反应消化道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。胆碱能危象：重症肌无力病人，长期反复用药，终板附近过多Ach堆积，使肌肉连续收缩，导致持久去极化而阻断神经肌肉传导。表现为肌无力症状加重，严重时出现呼吸肌麻痹导致呼吸困难。临床用药要分清是肌无力还是“胆碱能危象”。M症状可用阿托品解救。3禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘患者。毒扁豆碱（依色林） 作用特点(了解)眼：与毛果芸香碱相似（但机理不同），用于青光眼的治疗，但作用时间较长、较强。中枢：易通过血脑屏障，促进中枢胆碱能神经的突触传递，有明显的中枢兴奋作用，用于中药麻醉药东莨菪碱的麻醉后催醒，以对抗中麻药的中枢胆碱受体的阻断作用。解救阿托品的中毒难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒及解救中毒原理（掌握） 有机磷与AchE复合物 酶活剂 磷酰化AchE（失去水解ch的活性） 老化 单烷氧基磷酰化AchE 有机磷中毒后，如抢救不及时，中毒酶在几小时甚至几分钟内“老化”而失去重新活化的能力,必须等待新生的AchE出现，才有水解Ach的能力，此过程约需天，活性才能恢复正常。因此，抢救应争分夺秒，而且要持续进行。中毒途径及症状1、经皮肤粘膜、呼吸道和消化道（口服）2、症状：轻（样）： 心率慢（心脏抑制）血压下降（血管平滑肌舒张）、腹痛（胃肠道平滑肌收缩）、呼吸困难（支气管收缩）流涎、口吐白沫、出汗（腺体分泌）；瞳孔缩小（瞳孔括约肌收缩）中（样、样）：受体兴奋：心动过速、血压先（去甲肾上腺素能神经占优势）后 受体兴奋：肌束震颤，自小肌肉（眼睑、颜面、舌肌）逐渐发展 至全身，抽搐，严重者可因肌无力，呼吸麻痹而死亡。重（样、样、CNS症状）：烦躁不安、谵妄、昏迷、呼衰、循环衰竭。死亡原因为呼衰和血压下降。从胆碱酯酶活性判断：轻：以上 中： 重：以下急性中毒的解救原则1一般措施（1） 减少吸收：以肥皂水清洗皮肤；碳酸氢钠或高锰酸钾洗胃，硫酸镁导泻。但：敌百虫中毒不能用碳酸氢钠，以免转成毒性更强的敌敌畏； 对硫磷中毒不能用高锰酸钾，以防止氧化成毒力更强的对氧磷。（2）对症处理：吸氧、人工呼吸、补液、抗惊厥等，依血压高低情况给升压药或降压药。2特殊用药（1）对抗M样症状：M受体阻断剂阿托品（以后讲）。（2）酶复活剂胆碱酯酶复活药碘解磷定（PAMI、派姆碘化物）：因碘的刺激性大，只能静脉注射氯磷定（PAM-CL）：可静注、肌注，为本类药的首选药。尤其适用于农村基层使用和初步急救。双复磷：静注都属于肟类化合物。作用 裂解1PAM与磷酰化AchE结合 复合物 AchE（游离） 磷酰化PAM（无毒）尿排出2PAM + 游离的有机磷酸酯类 复合物（无毒）尿排出3注意！PAM的T1/2为1.52小时，需反复和足量给药，易造成给药过量。剂量过大时，可直接与AchE结合而抑制其活性，加重中毒程度。临床用药需特别注意！切勿过量！应用中、重度有机磷中毒。因不能对抗体内已积聚的Ach, 故必须与阿托品合用。原则 分秒必争（抢在“老化”之前） 阿托品类首选（因都有M样症状） 酶活剂要反复给药（T1/2短） 酶活剂切勿过量（过量直接与AchE结合，抑制其活性）课前提问：1毛果芸香碱和毒扁豆碱对眼的作用是否相似？它们的作用机理是否相同？2 抢救有机磷中毒时常用的酶复活剂？为什么必须分秒必争？为什么要反复用药？为什么不能用量过多？3有机磷轻度中毒时可用阿托品对抗M症状，而在中、重度中毒时需用酶活剂，能否仅用酶活剂？（否。在轻、中、重中毒时都有M症状，而酶活剂不能对抗已堆积的Ach，因此仅用酶活剂不能对抗中毒引起的M样症状,必须用M受体阻断剂，以阻断Ach堆积的作用。）抗胆碱药定义：能与Ach或拟胆碱药竞争胆碱受体，即对胆碱受体有较高的亲和力，但无内在活性，从而阻断拟胆碱药对胆碱受体的激动作用。分类：M受体阻断药（节后抗胆碱药）：阿托品 N受体阻断药 N1：神经节阻断药 N2：骨骼肌松弛药 M受体阻断药阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等这一类生物碱化学结构相似，其中东莨菪碱结构中有氧桥，氧桥具有中枢镇静作用，因此东莨菪碱的中枢镇静作用较强。阿托品药动学1、口服吸收迅速，1小时即达峰效，作用维持34小时，滴眼后作用可维持数天至一周。可肌注或静注。2、分布广，可入脑、入胎盘、入乳汁。3、80%经肾排出。作用与应用非特异性阻断药 小剂量阻断M受体大剂量阻断N1受体 阻断、H、5-HT受体 扩张血管及兴奋CNS1 解痉：小剂量（0.30.5mg）松弛内脏平滑肌，与平滑肌的状态有关，对过度活动或痉挛的内脏平滑肌松弛作用较显著。胃肠道和膀胱平滑肌：作用强胆道、输尿管和支气管：作用较弱用于：内脏绞痛，如胃肠绞痛、膀胱刺激症（由于膀胱逼尿肌过度收缩所致）遗尿症（松弛膀胱逼尿肌）对胆绞痛和肾绞痛疗效较差，常与吗啡类镇痛药合用。242 抑制腺体分泌：小剂量（0.30.5mg）最敏感： 唾液腺、汗腺较敏感： 支气管腺用于：全身麻醉前给药。以减少呼吸道分泌，防止分泌物阻塞呼吸道引起窒息及吸入性肺炎；严重的盗汗和流涎症。3眼：（1）扩瞳：阻断瞳孔括约肌上的M受体，松弛瞳孔括约肌，使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔开大肌的功能占优势，瞳孔扩大。（2）升高眼内压：瞳孔扩大虹膜退向四周边缘虹膜根部增厚前房间隙变窄房水回 流入巩膜静脉窦受阻房水积聚眼内压。（3）调节麻痹：阻断睫状肌上M受体睫状肌松弛退向边缘悬韧带拉紧晶状体处于扁平状屈光度降低近物成像于视网膜后（看近物模糊不清，只适于看远物）（对眼作用图）用于眼科：（1）验光配眼镜：可使睫状肌的调节功能充分麻痹，晶状体固定，以正确检验出晶状体的屈光度；（2）检查眼底：但其扩瞳作用可维持12周，调节麻痹作用也可维持23天，视力恢复较慢，现多用作用时间较短的后马托品代替；（3）虹膜睫状体炎：松弛虹膜括约肌和睫状肌，使之充分休息，有利于炎症的消退，与缩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。4、心脏：较大剂量（12mg）阻断窦房结起搏点的M受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用，心率。用于治疗：缓慢型心律失常，如迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓、窦房阻滞及房室阻滞；5血管：（较大剂量）多数血管缺乏胆碱能神经支配，一般治疗量的阿托品对血管无明显影响。以皮肤血管的扩张最显著。机理与阻断M受体无关，可能是：阻断受体；抑制腺体分泌体温代偿性扩张血管以增加散热；直接扩血管作用。用于：抗休克，主要用于末梢循环衰竭状态，如流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的感染性休克。6中枢神经系统：较大剂量(12mg)兴奋延脑呼吸中枢，对抗有机磷酸酯类中毒引起的呼吸抑制。用于：有机磷中毒（首选）。能解除M样症状。但不能对抗N样症状，不能消除已积聚的Ach，不能阻止和解除有机磷同AchE的结合，故中、重度中毒时，还应合用AchE复活剂。不良反应及注意事项阿托品的作用广泛，当利用某一作用时，其它作用便成为副作用。1 副作用：口干、视物模糊、便秘、排尿困难、心悸、皮肤潮红等。2中毒：表现为副作用加重，如显著口干，皮肤干燥，面颊潮红，瞳孔扩大，高热，呼吸加快等，并出现CNS兴奋症状，如烦燥不安、视觉异常（幻视、虹视）、谵妄，甚至出现惊厥，严重时可由兴奋转入抑制，产生昏迷和呼吸麻痹。阿托品的最低致死量在成人约为80130mg，儿童为10mg。中毒解救：对症处理：降温，洗胃，闭目并轻压眼球以剌激迷走神经； 注射新斯的明、毒扁豆碱(可入脑，对抗中枢症状)或毛果芸香碱等。注意：解救有机磷中毒时用阿托品过量，可致阿托品中毒，不能用新斯的明、毒扁豆碱等抗AchE药（为可逆性的AchE抑制药，有机磷为难逆性的AchE抑制剂）。临床上因误用这两种药物而引起死亡的时有发生，应牢牢记住。“阿托品化”：指阿托品充分发挥疗效的剂量，再增加剂量则出现中毒症状。表现为四肢温暖，面颊潮红，皮肤干燥，瞳孔中度扩大，口干，心率加快等，此时应适当减少剂量，延长用药间隔或停药，以免中毒。3.青光眼或有眼内压升高者禁用，因可加重排尿困难，前列腺肥大者禁用。山茛菪碱1965年我国学者从山茛菪（唐古特茛菪）中分离出来的一种生物碱，又叫654，其人工合成品为654-2。现多用人工合成品。作用与应用 1解痉：比阿托品弱，但选择性相对较高，不良反应轻，已广泛代替阿托品用于胃肠道绞痛； 2扩血管：解除小血管痉挛，改善微循环；用于感染性休克； 3抑制腺体分泌及扩瞳：与阿托品相似，但较弱。用于青少年近视（如双星明滴眼液）。青光眼禁用。东茛菪碱是洋金花中的主要生物碱。主要用于麻醉前给药。 作用1 外周：与阿托品相似，扩瞳、抑制腺体分泌的作用比阿托品强，解痉及对心血管的作用较弱。2 中枢：小剂量镇静，大剂量催眠，可引起意识消失，呈浅麻醉状态。主要特点是麻醉时不抑制呼吸中枢，呼吸中枢保持兴奋状态。应用1. 中药麻醉：用于麻醉前给药（抑制腺体分泌、CNS抑制），并用来代替洋金花作为中药麻醉药。2. 帕金森病（病因：CNS的DA减少，Ach增多所致）：可缓解其流涎、震颤和肌肉强直，与拮抗CNS的Ach有关。 3. 抗晕动止吐：与苯海拉明合用。可能是抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层，或抑制胃肠道运动有关。以预防给药效好。人工合成代用品1. 解痉：普鲁本辛（溴化丙胺太林）：对胃肠道M受体的选择性较高，对胃肠道的解痉作用较强，能减少胃液分泌，有神经节阻断作用，中毒量可致神经肌肉传递阻断，引起呼吸麻痹。不易透过血脑屏障，很少有中枢作用。用于胃十二指肠溃疡，胃肠痉挛等。贝那替秦（胃复康）：解痉，尚有安定作用。用于兼有焦虑症状的溃疡病。2. 扩瞳：后马托品、优卡托品：用于虹睫炎；复方托品酰胺：用于验光配镜。N受体阻断药N1受体阻断药对交感神经及副交感神经节都有阻断作用。血管(主要受交感神经支配)：扩张(小A及V)回心血量、心输出量BP胃肠道、眼、腺体、膀胱(主要受副交感神经支配)：便秘、视力模糊、口干、尿潴留因其作用广泛，副作用多，易产生耐受性，降压作用过强、过快，易致体位性低血压，故不用于治疗一般的轻、中度高血压，仅用于高血压危象、高血压脑病或其他降压药无效的急进型高血压。N2受体阻断药(骨骼肌松弛药)1、去极化型肌松药：作用与Ach相似，但与骨骼肌运动终板上的N2受体结合后，产生较持久的去极化作用(因不能像Ach一样被迅速代谢)，从而使N2受体对Ach的反应减弱或消失，使膜逐渐失去兴奋性，骨骼肌松弛。常用药物为琥珀胆碱(司可林)。用于气管内插管、食道镜、气管镜及胃镜检查，复合麻醉（以减少全麻药的用量）。此类药物过量不能用新斯的明解救(抗AchE药可增强此类药的肌松作用)。2、非去极化型肌松药：阻断运动终板膜上的N2受体，从而阻断Ach的作用，骨骼肌松弛。常用药物：筒箭毒碱。用于全麻的辅助用药。抗AchE药可对抗其肌松作用，过量时可用新斯的明解救。现已少用。替代品：潘冠罗宁、泮库溴铵类（泮库溴铵、维库溴铵等）。病例：1 儿童，5岁，家长在棉花地打药时，其在地边玩，突然腹痛，大汗淋漓，口吐泡沫，经检查瞳孔缩小，腹部紧。问：什么中毒？分型（轻度）及抢救（首选阿托品，1mg/次，5分钟一次，30分钟后症状缓解）。2 男，38岁，在田地里打药时突然倒地，口吐泡沫，胡言乱语，并可见肌肉震颤。检查：血压160mmHg（N1受体兴奋所致），T38度，肺部有小水泡音。问：治疗时是否可以只用阿托品？治疗：阿托品10mg,5分钟一次；氯磷定1g,2小时一次；肌注阿斯匹林（降温）。两天后症状缓解后继续给药，病人突然死亡。如何判断是中毒太重还是阿托品过量？检查病人四肢是否是湿冷，瞳孔是否扩大，如没有达到阿托品化，则有可能是有机磷引起的心脏病变，尤其是乐果中毒。拟肾上腺素药复习肾上腺素受体的分布和生理效应分类：1 主要兴奋受体：去甲肾上腺素、间羟胺（阿拉明）2 主要兴奋受体：异丙肾上腺素3 主要兴奋、受体：肾上腺素、麻黄碱4 主要兴奋、DA受体：多巴胺按化学结构分类：基本化学结构是-苯乙胺，根据苯环上有无邻位羟基，分为：儿茶酚胺类：苯环上有两个邻位羟基(儿茶酚)：肾上腺素、NA、异丙肾上腺素和DA。非儿茶酚胺类：无邻位羟基者：间羟胺、麻黄碱。作用强度减弱，但由于不被COMT破坏，作用时间延长。去甲肾上腺素（NA）药动学1口服使胃肠道粘膜收缩，被肠内碱性肠液破坏；皮下注射吸收很少（因血管强烈收缩），并易发生局部血管坏死；常静脉滴注给药。2在体内可被去甲肾上腺素神经末梢和非神经组织所摄取(摄取1和摄取2)，并被COMT及MAO所代谢失活。未被摄取的NA在肝脏被酶迅速代谢。作用主要兴奋受体，较弱兴奋1受体，对2受体几乎无作用。1 血管：全身血管收缩 皮肤粘膜（最明显） 肾、肠系膜、骨骼肌 外周阻力 冠状血管扩张（心脏兴奋心肌代谢产物腺苷（扩血管物质）2 兴奋心脏：1受体兴奋 心收缩力 心率 心输出量 传导 心肌耗氧量但在整体情况下：血压反射性兴奋迷走神经心率 血管收缩外周阻力心脏射血阻力心输出量/（）过大剂量 自律性心律失常3 升血压： 小剂量滴注 心脏兴奋收缩压，舒张压(-)， 脉压较大剂量 血管强烈收缩外周阻力舒张压明显 脉压 4其他：平滑肌、代谢的作用较弱；可增加孕妇子宫收缩频率。应用1 休克及药物中毒引起的低血压：休克类型 外周血管扩张、外周阻力 血容量充足 如早期神经源性休克。使血压维持在12kPa (90mmHg)，以保证心、脑、肾等重要器官的血供。但长期应用，因血管痉挛可加重微循环障碍，而休克的关键是微循环血液灌注不足和有效血容量下降，故治疗的关键是改善微循环和补充血容量，因此，去甲肾上腺素的应用仅仅只是暂时急救措施！当血压达12kPa时，应逐渐减量停药。2 上消化道出血：食道静脉扩张破裂引起的出血及胃出血。13mg，适当稀释后口服，利用其局部收缩食管及胃粘膜血管的作用达到止血效果。不良反应1 局部缺血坏死：静脉滴注时间过长，浓度过高或药液漏出血管外，使局部血管痉挛而致。轻者皮肤苍白，重者皮肤暗红发紫。应更换注射部位，热敷，用普鲁卡因或受体阻断药酚妥拉明局部浸润注射，以对抗其缩血管作用，扩张血管。2 急性肾功能衰竭：由肾血管挛缩引起，故用药期间尿量少于25ml/h应减量或停药。3 突然停药后血压下降：因收缩的血管在突然停药后迅速扩张,使有效循环血量减少所致，应逐渐减量再停药。4 禁用：高血压、动脉硬化、器质性心脏病间羟胺（阿拉明）为人工合成品作用特点1、主要兴奋受体，作用较弱而持久；2、对肾血流量影响较小（因收缩肾血管的作用轻微），不易引起急性肾功能衰竭。 对心率影响小，一般不易引起心律失常。3、去甲肾上腺素的良好替代品，用于低血压及各种休克的早期；4、可静脉滴注，也可肌注；异丙肾上腺素（IP）为人工合成品，盐酸盐之商品名为喘息定。药动学吸收：喷雾、注射、舌下均易吸收，但口服易在肠粘膜与硫酸结合而失效。代谢：肝脏及其他组织的COMT所代谢，较少被MAO所破坏，较少被摄取。故作用持久。作用 兴奋受体（1、2）1 心血管（1） 兴奋心脏： 心肌收缩力、 心率、 传导 心输出量特点：兴奋窦房结 加速房室传导 作用较肾上腺素强，但较少发生心室颤动。而肾上腺素对正位和异位起博点的作用都强。（2） 扩张血管：骨骼肌血管 肾和肠系膜血管轻度扩张 冠状动脉（3） 脉压差：心输出量收缩压 血管扩张外周阻力舒张压脉压差2 支气管：支气管平滑肌松弛 过敏介质释放但对支气管粘膜的血管无收缩作用，因此消除粘膜水肿作用不明显。3 促进代谢：糖元和脂肪分解，血糖升高。应用1. 房室传导阻滞 I： 迷走N兴奋致心率过慢解除迷走N抑制：阿托品 II： 心房节律部分不能传入心室异丙肾舌下含化 III：完全性传导阻滞，心房频率不能下传异丙肾静滴2. 心脏骤停：适用于 心室自身节律缓慢 高度房室传导阻滞 并发的心脏骤停 窦房结功能衰竭 或溺水、窒息等所致心脏骤停常与去甲肾上腺素或间羟胺合用作心室注射。房室传导阻滞致心脏骤停首选 ！3休克：适用于：外周阻力高 心输出量低 血容量补足 感染性和心原性休克。4支气管哮喘：急性支气管哮喘或慢性支气管炎哮喘的急性发作。起效快，喷雾或舌下给药能迅速控制发作，维持时间短，作用持续1小时左右。长期反复应用可产生耐受性。不良反应1、 心悸：剂量过大，因其增加心率并增加心肌耗氧量，易引起心绞痛和心律失常，尤其是对缺氧的病人。 2、禁用于冠心病、心肌炎、甲亢和糖尿病等。肾上腺素（Adr）药动学1口服无效（在碱性肠液及肠粘膜、肝内破坏）；2肌内注射吸收迅速，维持时间短，约1030分钟，不常用；3皮下注射吸收缓慢（因局部血管收缩），作用较持久，可维持1小时左右。1 代谢：与NA相似。作用兴奋、（1、2）受体，产生较强的、样作用。1兴奋心脏：为一快速、强效的心脏兴奋剂 心收缩力 心率 心输出量 传导 心肌代谢，心肌耗氧量剂量过大或静注速度太快，易引起心律失常，如早博、心动过速，甚至出现室颤。2血管：收缩（受体占优势）：皮肤、粘膜及内脏血管 舒张（2受体占优势）：骨骼肌血管、冠状血管 3血压：小剂量（皮下注射0.510mg，或静脉滴注10g/分）： 收缩压 （心脏兴奋，心输出量） 舒张压（）或 （2受体敏感性高，骨骼肌血管舒张皮肤粘膜血管收缩）较大剂量或快速静滴时： 收缩压 舒张压 （受体敏感性高，皮肤、粘膜血管收缩 骨骼肌血管扩张）肾上腺素的后扩张现象：肾上腺素在引起升压之后，出现轻度的降压作用。由于低浓度肾上腺素对血管平滑肌2受体敏感性高，使血管扩张所致。肾上腺素的翻转作用：先用受体阻断剂如酚妥拉明、氯丙嗪等阻断受体，再给肾上腺素，血压短暂升高（1的心脏兴奋所致的升压作用），由于肾上腺素兴奋受体的缩血管作用被阻断，则2受体舒张血管的作用充分显露出来，由升压作用变为降压作用。（注射受体阻断药前后，肾上腺素对血压的影响图）例：氯丙嗪为抗精神失常药，可阻断受体，引起体位性低血压。是否可用肾上腺素来升压？（因肾上腺素的翻转作用，不能用。可用NA或间羟胺）4扩张支气管：兴奋2受体 支气管粘膜血管收缩，毛细血管通透性 抑制肥大细胞释放组胺等过敏介质5促进代谢：兴奋、2受体：糖元和脂肪分解血糖（作用较NA强） 血中游离脂肪酸应用1、 心脏骤停：各种原因所致（溺水、麻醉和手术过程中的意外、药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等）心脏骤停。对电击所致的心脏骤停，因常伴有心室颤动，需用肾上腺素配合心脏除颤器或应用利多卡因。2、过敏性休克：为首选药物！ 过敏性休克时： 去甲肾上腺素 异丙肾上腺素 肾上腺素血压下降 + + +支气管水肿 + - +过敏介质释放 - + + （2受体兴奋作用）支气管痉挛 - + +（异丙肾对支气管粘膜的血管无收缩作用，故不能消除粘膜水肿）。可肌内注射或皮下注射，危急时可稀释后缓慢静注或静滴。3、支气管哮喘急性发作：皮下或肌内注射，可迅速缓解发作，但维持时间短，仅30分1小时。4、与局麻药配伍及局部止血：加入局麻药内，可使注射部位的小血管收缩，延缓局麻药的吸收，从而延长局麻药的作用时间，并能减轻手术部位的水肿。但注意手、趾部位的手术不能用，因这两部位的皮下组织少，易致局部坏死。当鼻粘膜和齿龈出血时，可用浸有0.1%盐酸肾上腺素的棉球或纱布填塞局部止血。不良反应心悸、头痛、血压升高、心律失常，甚至心室颤动。禁用：高血压或严重的动脉硬化，甲亢，严重的器质性心脏病（如二、三尖瓣狭窄及闭锁不全）及糖尿病人！ 多巴胺(DA)作用兴奋DA、(1)、受体。1兴奋心脏：激动1受体，促进神经末梢释放NA。2血管和血压：受体兴奋：皮肤粘膜血管收缩、心输出量增加收缩压 2受体的作用很弱：舒张压（一）或轻度 脉压3肾脏：兴奋DA受体扩张肾血管肾血流量肾小球滤过率。直接作用于肾小管DA受体，有排钠利尿作用。应用1 抗休克：较理想的抗休克药，剂量应用适当，可使收缩压，舒张压轻度。适用于伴有心收缩力，尿量的休克。2 与利尿药合用于治疗急性肾衰。-多巴酚丁胺作用特点1、兴奋1受体，对2、受体作用较弱。2、兴奋心脏，一般剂量 心率影响不大 大剂量 心率3、用于：心肌梗塞并发心力衰竭。麻黄碱 为中药麻黄中提取出来的生物碱。现多用其人工合成品。而麻黄发汗解表、宣肺平喘和利尿的作用则是麻黄挥发油的作用。作用 与肾上腺素相似：兴奋、受体，促进神经末梢释放去甲肾上腺素。1兴奋心脏、升高血压：缓慢而持久。2松弛支气管平滑肌：较肾上腺素弱，起效缓慢而持久。3兴奋CNS：出现精神兴奋、烦躁不安、失眠等。应用1慢性支气管哮喘：可预防和缓解；2某此低血压：如腰麻引起的低血压；3 鼻粘膜充血引起鼻塞。4缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。不良反应1中枢兴奋：可给予镇静药。2快速耐受性：短期内反复给药，作用可逐渐减弱，连续用药34次即可出现。停药数小时后可以恢复。每日用药不超过三次时不明显。例：长期用药的病人，最大的用量可达到2030片。去氧肾上腺素(苯肾上腺素、新福林）作用特点1、主要兴奋1受体；2、升压：较弱而持久，用于防治脊椎麻醉和全身麻醉引起的低血压。现较少用于抗休克（因能明显减少肾血流量）。3、扩瞳：兴奋瞳孔扩大肌中的受体，作用较阿托品短而弱（对睫状肌的M受体无作用，不引起调节麻痹，不升高眼内压）。用作快速短暂的扩瞳药(眼底检查)。由于兴奋受体血管收缩房水生成眼内压，可用于开角型青光眼的治疗。课前提问1拟肾上腺素药多为急救药，在以下情况下的首选药：（1）过敏性休克致心脏骤停：（肾上腺素）（2）房室传导阻滞致心脏骤停：（异丙肾）（3）药物过量中毒致心脏骤停：（肾上腺素）注意：NA只用于药物中毒引起的低血压，因其对受体作用小。2复习突触前膜受体功能：通过正、负反馈来调节递质释放，影响效应器官的反应。去甲肾上腺素能神经末梢 NA突触前膜2受体负反馈NA释放(多少) NA突触前膜2受体正反馈NA释放(少多)抗肾上腺素药分类一、 受体阻断剂 非选择性受体阻断剂短效类(竞争性-阻断剂)： 酚妥拉明 （1、2) 长效类(非竞争性-阻断剂)： 酚苄明 选择性受体阻断剂 1-阻断剂：哌唑嗪（高血压章节讲） 2-阻断剂：育亨宾（仅用作科研） 二、受体阻断剂 非选择性-阻断剂：普萘洛尔 选择性-阻断剂：阿替洛尔、美托洛尔（倍他洛克）、醋丁洛尔受体阻断剂新的分类：I A 无内在活性，1、2都阻断：普萘洛尔 B 有内在活性，1、2都阻断：吲哚洛尔（少用）II A 无内在活性，1阻断：阿替洛尔B 有内在活性，1阻断：醋丁洛尔III 、阻断：拉贝洛尔酚妥拉明属短