土三七资料.doc

土三七致肝小静脉闭塞病2例一、病例资料例1，男，52岁，农民，因“腹胀、乏力四月余”于2000年8月8日入院。入院前四月不慎跌伤后一直服用中药土三七治疗（每天3g，煎服）。入院查体：面色灰暗，巩膜无黄染，浅表淋巴结未及，全腹软，肝肋下3cm，质中，无压痛，移动性浊音（+），双下肢无浮肿。初步诊断：腹水原因待查，结核性腹膜炎，肿瘤性腹水待排。入院后肝功能：白蛋白（A）32.3g/L、球蛋白（G）32.9g/L、丙氨酸氨基转移酶（ALT）98U/L、天冬氨酸氨基转移酶（AST）139U/L、总胆红素（TBil）27mol/L、直接胆红素（DBil）14mol/L、胆碱酯酶（CHE）3057U/L、碱性磷酸酶（ALP）211U/L、-谷氨酰转肽酶（GGT）157U/L。腹水常规：黄色，微浑，李凡他试验（+），WBC 5107/L，RBC 5.9107/L；腹水生化：蛋白58g/L，乳酸脱氢酶（LDH）80 U/L，腺苷脱氨酶 5.4U/L；腹水培养：7d无细菌生长；腹水找脱落细胞：未找到癌细胞。血肿瘤标志物：癌相关抗原（CA）125367.25U/L。结核菌素试验（PPD）：1:10000（-），抗结核抗体：阴性。血吸虫酶标+循环抗原（-）。各型病毒性肝炎标志物：阴性。尿葡萄糖醛酸/肌酐101.8。胸片示双侧胸膜改变。B超示腹水，肝肿大（右肝斜径18.2cm，门静脉宽1.1cm），肝脏呈豹纹状改变，类似于布加综合征，但下腔静脉、门静脉、肝静脉血流通畅，门静脉血流缓慢。心脏超声示二尖瓣、三尖瓣轻度返流，左室舒张功能减退。CT示腹水，胰腺未见明显异常。胃镜：慢性浅表性胃炎伴胃体糜烂。结肠镜：结肠黏膜无特殊。为明确病因，于入院1月后行肝穿刺活检，病理示肝内小静脉壁增厚，肝窦扩张，充满血细胞，肝组织肿胀变性，部分肝组织溶解坏死，伴少量急慢性炎细胞浸润。符合肝小静脉闭塞病（hepatic veno-occlusive disease，HVOD）诊断。给予护肝、利尿、降门静脉压等内科治疗，患者病情未缓解，肝功能恶化：A 21.2g/L、G 42.5g/L、ALT 43U/L、AST 96U/L、TBil 62mol/L、DBil 33mol/L、CHE 1914U/L、ALP 254U/L、GGT 179U/L。患者行原位肝移植，术中发现病肝明显肿大，呈紫灰色，质硬，边缘钝，淡黄色腹水约7000ml。手术顺利，术后1周ALT、TBil等指标恢复正常，术后45d出院。例2，女，39岁，农民，因“腹胀十余天”于2002年9月11日入院。入院前曾因外伤服用中药土三七3个月（每天2g，煎服）。入院查体：巩膜无黄染，浅表淋巴结未及，全腹软，肝脾触诊不满意，移动性浊音（+），双下肢浮肿（+）。初步诊断：腹水原因待查，结核性腹膜炎，肿瘤，肝硬化，结缔组织病待排。入院后完善各项检查：肝功能：A 31.8g/L、G 20.3g/L、ALT 131U/L、AST 268U/L、TBil 25mol/L、DBil 10mol/L、CHE 8861U/L、ALP 199U/L、GGT 181U/L。腹水常规：黄色，清晰，李凡他试验（+），WBC 9107/L，RBC 6107/L；腹水生化：蛋白7.9g/L，LDH 7.9U/L，乙醇脱氢酶12.1U/L；腹水找脱落细胞：未找到癌细胞。肿瘤标志物：CA 125382.8U/L，余无明显异常。PPD：1:10000（-），抗结核抗体：阴性。血吸虫酶标+循环抗原（-）。肝炎病毒标志物：HBsAg（+），抗HBc（+），抗-HBe（+），其余阴性。抗核抗体全套：阴性。腹部B超示肝脾肿大（左肝大小8.3cm14.2cm，门静脉宽1.4cm，脾厚4.2cm），腹水，门静脉系血流缓慢。心脏超声：无异常。腹部CT示肝大，腹水。胃镜：慢性浅表性胃炎伴胆汁反流。结肠镜：结肠黏膜无殊。为明确病因，于入院1月后行肝穿刺活体组织检查，病理示肝内小静脉壁增厚，纤维化，肝窦扩张，肝索挤压，萎缩，并可见局限性肝细胞溶解坏死，坏死组织与正常组织界限明显，未见明显肝炎表现，未见淀粉样变性，符合HVOD诊断。予护肝，利胆，利尿，支持治疗，患者病情未明显缓解。2002年10月17日复查肝功能：A 32.8g/L、G 22.8g/L、ALT 105U/L、AST 164U/L、TBil 101mol/L、DBil 64mol/L、CHE 2770U/L、ALP 180U/L、GGT 146U/L。由于经济原因，2002年10月22日患者自动出院。二、讨论HVOD是一种以肝脏小静脉闭塞为特征的疾病，此病的发病机制还未完全阐明，重症HVOD有很高的病死率。本组2例患者都有服用土三七史。土三七有散瘀止痛、补气摄血的功效。故常用于治疗跌打损伤、创伤出血、吐血、产后血气痛。研究发现其有肝毒性，土三七致HVOD的原因可能和其含有pyrrolizidine（属吡咯烷生物碱）有关。Hill等报道的牙买加150例HVOD患者中，大部分有食用狗舌草（senecio）史，后来发现主要是狗舌草中所含的pyrrolizidine造成本病，之后又有多例pyrrolizidine致病的报道。DeLeve等用含pyrrolizidine的饲料喂养小鼠，造成了HVOD的动物模型。Zuckerman等用比色法和质谱分析法分析含pyrrolizidine的传统药物，并用提取的物质培养细胞，观察细胞形态学改变。实验显示肝毒性与剂量成正比，高浓度时细胞坏死，低浓度时细胞凋亡、细胞骨架发生异常。近年来，随着放疗化疗的广泛运用，该病的发病率也呈上升趋势，已成为继脓血症和移植物抗宿主反应后的骨髓造血干细胞移植患者的第三大死因。该病的三大临床表现为黄疸、肝肿大和（或）右上腹疼,体重增加伴或不伴有腹水。与其他肝脏疾病相比，无特异性，要明确诊断必须行肝活体组织检查。Shulman等总结了HVOD患者的肝组织标本的病理学特点后，认为早期的病变发生在肝窦，包括肝小静脉内皮层的肿胀，微血栓引起的内皮层细胞的损伤，纤维沉积，肝窦扩张，肝细胞发生缺血和损伤，随之而来的是肝细胞的坏死。中期的特点包括肝窦胶原的沉积、小静脉壁的硬化，静脉内层胶原的进一步沉积。晚期是肝细胞的进一步坏死和静脉的闭塞。肝脏病理学的特点是：体积增大，毛细血管拉伸，实质被坏死组织和纤维取代。 目前，对HVOD仍缺乏有效的治疗方法。传统药物肝素和组织纤溶酶原激活物治疗重型HVOD，100d病死率仍高达90%。有报道发现用去纤苷酸治疗HVOD，100d存活率为35%。小样本研究发现，若患者能行肝移植，临床生存率为30%。国内外都有肝移植成功治疗HVOD病例报道。 中华肝脏病杂志，2005年，第13卷，第5期，394 土三七引起肝小静脉闭塞症31例临床分析【摘要】 目的 研究肝小静脉闭塞症（HVOD）的临床表现、影像表现、病理特征及诊断标准探讨。方法 搜集我院1996年1月至2007年10月住院的31例因服用“土三七”所致HVOD的病例资料，包括临床表现、血清学报告、肝脏 B超、肝脏CT扫描及病理穿刺结果。结果 31例患者其临床表现以消化道症状为主，并有不同程度肝肿大及肝功能损害。肝CT平扫均显示肝脏肿大，腹水，肝实质密度减低，增强动脉期肝内紊乱网状血管，肝总动脉略增粗，肝脏有地图状增强；门静脉期病变以右肝为主，呈斑片状，地图状密度改变，肝静脉、下腔静脉肝内段变细，肝小静脉变细或闭塞。病理表现：肝细胞肿胀脂肪变性，伴点状坏死，肝窦明显扩张、淤血，汇管区肝小静脉内皮肿胀，管壁增厚，管腔不完全闭塞。结论 有明确服用土三七史及相应临床表现的的患者同时符合肝CT特征表现的，可临床诊断HVOD。肝小静脉闭塞病（Hepatic veno-occlusive disease，HVOD）是指由某种原因所致肝小叶中央静脉和小叶下静脉损伤导致管腔狭窄或闭塞而产生肝内窦后性门静脉高压症，临床上表现为肝脏肿大、肝区疼痛、腹水等为主要临床表现的疾病。国外报道较多，主要见于骨髓移植患者。中国非常罕见，主要由服用中草药土三七引起。近年来随着人们对HVOD认识的深入和诊断水平提高，报道逐年增多。本文将我院1996年1月至2007年10月住院的31例HVOD病例分析如下。1 对象和方法1.1 一般资料 1996年1月至2007年10月住院的31例患者中，男性14例，女性17例，年龄3773岁，年龄中位数57岁。31例患者入院2周4月前均有外伤或者骨折后服用土三七史（服药总剂量约300800g，用法为新鲜土三七煎服，服药时间38天，平均服药时间7天）。310天后逐渐出现上腹部隐痛、腹胀、肝功能损害、腹水等症状。1.2 诊断方法 主要原因是服用土三七（含吡啶双烷生物碱pyrrolizidine）（见附图1）的病人，诊断标准1：（1）其他原因无法解释的血清胆红素增高（胆红素34.2umol/L）；（2）以下条件中符合2项：疼痛性肝脏肿大，腹水，不明原因的体重增加2%以上；（3）肝穿刺活检病理：肝小静脉阻塞， 肝小静脉管腔偏心性狭窄或硬化，第3带细胞坏死，肝窦纤维化。附图12 结果2.1 临床表现 见附表1、附表2。2.2 肝胆B超表现 31例病例均出现肝肿大，腹腔积液，门静脉直径1.1-1.3cm，脾脏厚径3.5-4.8cm，下腔静脉、门静脉、肝静脉血流通畅，肝动脉血流缓慢。2.3 肝胆CT影像表现 重点观察肝实质密度变化，肝静脉、下腔静脉显示情况，有无侧支循环，及血流动力学改变，31例肝CT平扫均显示肝脏肿大，腹水，肝实质密度减低，其中21例呈“地图状”斑状不均匀密度降低，5例呈肝实质弥漫性减低，CT值42-49Hu；脾脏密度正常，27例有脾脏增大。增强动脉期：肝内紊乱网状血管，肝总动脉略增粗，肝脏有地图状增强，有5例同平扫相比无显著强化（见附图2）。门静脉期：31例病例均显示病变以右肝为主，呈斑片状，地图状密度改变，肝静脉、下腔静脉肝内段变细，肝小静脉变细或闭塞（见附图3）。2.4 病理表现 31例患者中有17例进行肝穿刺活检，活检组织镜下表现：肝细胞肿胀脂肪变性，伴点状坏死，肝窦明显扩张、淤血，汇管区肝小静脉内皮肿胀，管壁增厚，管腔不完全闭塞，未见明显纤维化，符合肝小静脉闭塞病表现。（见附图4）3 治疗31例患者均给予低分子肝素、还原性谷胱甘肽、人血白蛋白、利尿剂等支持对症治疗，其中4例临床治愈，17例好转，未愈10例。4 讨论20世纪50年代，Bras等首先于牙买加、巴巴多斯发现地方性的HVOD，此地区广泛食用含有Pyrrolizidine生物碱的灌木茶（bush tea）2 。近20年发现HVOD与抗肿瘤化疗有关，多见于骨髓移植后接受化疗或免疫抑制剂处理的患者，发病率逐年增加并引起重视。研究发现，本病的病因主要有2类：细胞毒药物或免疫抑制剂，如环磷酰胺（CTX）、卡莫司丁（BCNU）等3；含有吡啶双烷生物碱（pyridine alkaloid）植物，如千里光（Senecio），土三七（Sedum aizoon L），猪屎豆(Crotalaria)等4。Deleve等5用含吡啶双烷生物碱（pyridine alkaloid）的饲料喂养小鼠，建成HVOD的动物模型。Zuckerman6等用比色法和质谱分析法分析含含吡啶双烷生物碱（pyrrolizidine）的传统药物，并用提取的物质培养细胞，发现肝毒性与剂量成正比。高新生等7研究表明土三七根部发现超过5种吡啶双烷生物碱，喂养老鼠可建立HVOD小鼠模型。本案例患者均有土三七服用史，服用剂量从300800g不等，其临床表现以消化道症状为主，大多以上腹部隐痛为首发症状，继而出现腹水、腹胀，并伴有乏力、恶心、呕吐等症状，同时有不同程度肝肿大及肝功能损害，提示症状与服用剂量有关外，个体特异性可能也是其影响因素。诊断HVOD需要结合病史、临床表现、病理特征及影像学表现。HVDO的病理组织学诊断包括：肝小静脉阻塞；肝小静脉官腔偏心性狭窄或硬化；第3带肝细胞坏死；肝窦纤维化。本案例31例患者中进行肝穿刺活检的17例病例均有上述病理表现。有关HVOD的影像学诊断报道较少，张国华等8报道HVOD的CT表现：平扫：肝肿大，腹水，弥漫性或不规则肝密度减低，严重者呈地图状；增强动脉期：肝动脉呈血管增粗扭曲，肝脏可有不同程度的不均匀强化；门静脉期：呈斑片状、地图状高低密度改变，肝静脉显示不清。本组31例肝CT表现，平扫均显示肝脏肿大，腹水，肝实质密度减低，其中21例呈“地图状”斑状不均匀密度降低；动脉增强期：肝脏有地图状增强；门静脉期：31例病例均显示病变以右肝为主，呈斑片状，地图状密度改变，肝静脉期肝静脉、下腔静脉肝内段变细，肝小静脉变细或闭塞。本组的肝CT表现与张国华等报道的表现相似。故我们认为对有明确